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DOENÇAS DA TIREOIDE; DIABETES E OBESIDADE FISIOLOGIA DA TIREOIDE Principal função é produzir quantidades de HORMÔNIO TIREODIANO (HT) para atender as necessidades. ➢ A síntese envolve em etapas:
- Transporte ativo de iodeto (I-) para interior da célula tireoidiana;
- Oxidação do I- e ligação a resíduos tirosil da tireoglobulina (Tg), formando a monoiodotirosina (MIT) e a d-iodotirosina (DIT);
- Acoplamento de duas moléculas de DIT
T4; MIT + DIT - > T
- Proteólise da Tg, libera hormônios livres na circulação. A oxidação e a reação de acoplamento são catalisadas pela peroxidase tireoidiana (TPO) Tireoide produz todo T4 e 20% do T circulante. 80% do T3 circulante vem da deiodinação periférica do T4, pela deiodinases tipo (D1) e tipo 2 (D2). Existe a deiodinase tipo 3 (D3) metaboliza T4 em T3 ou T3. T4 e T3 se ligam, de maneira reversível, as proteínas plasmáticas:
- globulina ligadora de tiroxina (TGB)
- tem maior afinidade por T3 e por T e menor capacidade de ligação, o inverso do que acontece com a albumina.
- t ranstirretina (TTR)
- a lbumina 70% do T4 e 80% do T3 são ligados a TBG e o resto a TTR e albumina. Tireoide é controlada pelo eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano
- TSH (produzido pelas tireotróficas da hipófise anterior) ligam-se aos receptores específicos nas células tireoidianas e estimula as etapas de síntese de T3 e T4 e sua liberação pela glândula.
- Síntes e de TSH é inibida pelo HT (feedback negativo) e estimulada pelo TRH, produzida pelo hipotálamo.
- T4 é convertido em T3, nos tireotrofos hipofisário sob a 5’- deiodinase tipo 2.
- T3 se liga ao seu receptor nuclear e inibe a transcrição de TSH. Pequenas alterações dos níveis de HT, mesmo na função hipotalâmico- hipofisária intacta, provocaram grandes alterações no TSH. TSH é o melhor indicador de alterações discretas da produção hormonal da tireoide. Para diagnostico se usa: TSH + T livre. T3 só é útil quando tiver suspeita de T3-toxicose (hipertireoidismo com T normal) ou tireotoxicose induzida pela ingestão de T3.
Hormônios tireoidianos: Células foliculares: T3 e T Células C ou parafoliculares: calcitonina Efeitos da calcitonina: atua diminuindo a quantidade de íons de cálcio no sangue e aumenta a concentração nos ossos. Distúrbios tireoidianos Pode apresentar hipo ou hiper função tireoidiana (dosa TSH e T4L) T3 é indicada quando suspeita de T3 – toxicose (hipertireoidismo com T normal) ou tireotoxicose induzida pela ingestão de T3.
- Condições associadas a diminuição da conversão T4 - > T3: Vida fetal, restrição calórica, doença hepática, doenças sistêmicas graves, medicamentos (propilitiouracil, propanalol, corticoides, ácido iopanoico de sódio e amiodarona), deficiência de selênio. Fatores de risco:
60 anos, feminino, bócio, doença nodular da tireoide, história familiar, história de radioterapia (cabeça e pescoço), doenças autoimunes tireoidiana e extra tireoidiana, fármacos (amiodarona, lítio, talidomida, interferol-alfa), baixa ingesta de iodo, síndrome de Down, Turner. Primário - problema na tireoide Central : divide-se: Secundário: hipófise Terciário : hipotálamo ➔ Hipotireoidismo: Problema na tireoide, deficiência nos HTs. - Primário: Diretamente na tireoide. Há falta do feedback dos HTs sobre os tireotrofos, tendo uma elevação do TSH, associada a redução dos níveis de T4 livre, T3 pode estar baixo ou normal. - Hipotireoidismo subclínico: Níveis altos de TSH, sem alteração dos HTs. O uso de L-tiroxina (6-8 semanas) pode elevar o TSH.
Musculoesquelético: Fadiga muscular, mialgias, cãibras. Há redução da remodelação óssea e de resistência a ação do PTH. Hipo é fator de rico para intolerância as estatinas pelas queixas musculares. Renal:
- Diminuição do fluxo sanguíneo renal e taxa de filtração glomerular em função de redução do débito cardíaco e do volume sanguíneo. Consequentemente elevação dos níveis séricos de creatinina, ácido úrico e magnésio.
- Proteinúria geralmente secundaria à insuficiência cardíaca ou aumento da transdução capilar de proteínas. Reprodutivo: Mulheres: HIPO acompanha irregularidade menstruais (oligomenorreia, amenorreia primária ou secundária e menorragia), anovulação e infertillidade Homens: redução de líbido, disfunção erétil e oligospermia. Algumas vezes hipogonadismo induzido por hiperprolactinemia. Hematopoético: Anemia leve a moderada, pode ser macrocítica ou normocítica e responde a reposição de L-tiroxina. A hipocrômica e microcítica pode ser pela deficiência de ferro secundária a menorragia. Macrocitica pode ser baixa absorção de vitamina B12. Tratamento: Reposição em jejum L-T4. Dose única Meia-vida: 7 dias
- Adultos jovens: 1,6 a 1,8 mcg/kg
- Idosos e coronariopatas ou hipotireoidismo grave de longa duração: 12,5 a 25 mcg/dia
- Reajustes 12,5 a 25 mcg a cada 15 - 30 dias
- Se TSH continuar alto, aumenta a dose, ate normalizar Monitora em 6 meses e depois anualmente
- Tratamento a longo com lítio resulta em bócio em 50% dos pacientes, hipotireoidismo subclínico em 20% e hipotireoidismo franco em 20%
- Hipotireoidismo induzido pela amiodarona é o mais frequente em regiões com elevada ingesta de iodo.
- O uso dos inibidores da tirosinoquinase (p. ex., sunitinibe, sorafenibe, imatinibe, motesanibe etc.), empregados no tratamento de diversos tipos de tumores, resulta em graus variados de hipotireoidismo em uma alta proporç ã o de pacientes (14 a 85%). Em um estudo prospectivo, entre 59 pacientes tratados com sunitinibe, elevaç ã o transitó ria ou permanente do TSH ocorreu em 61%, enquanto 27% precisaram de reposiç ã o de L- tiroxina.
- O uso dos inibidores da tirosinoquinase (p. ex., sunitinibe, sorafenibe,
imatinibe, motesanibe etc.), empregados no tratamento de diversos tipos de tumores, resulta em graus variados de hipotireoidismo em uma alta propor ç ã o de pacientes (14 a 85%).Em um estudo prospectivo, entre 59 pacientes tratados com sunitinibe, elevaç ã o transitó ria ou permanente do TSH ocorreu em 61%, enquanto 27% precisaram de reposiç ã o de L- tiroxina. Tireoidites subagudas: Ocorre a destruição da tireoide, libera hormônios pré-formados pela glândula, o que pode levar a supressão do TSH e elevação das concentrações de T3 e T4. Síndrome do eutireoideo doente ou síndrome da doença não tireoidiana: Doenças sistêmicas graves (desnutrição, sepse, AIDS, cetoacidose diabética, IC, uremia, infarto agudo do miocárdio, traumas – queimaduras- neoplasias) levam alteração da função tireoidiana. Observa-se a redução das concentrações de T3 sérico pela redução da conversão periférica de T em T3 – pela inibição da 5’ - monodeiodinação – aumentando o T reverso. TSH normal (diminuído nos casos graves) T4 niveis variam. TTO: reposição de T3 – Liotironina
Captação do iodo radioativo nas 24 horas (RAIU/24h) Se encontra elevada praticamente em todos os casos de DG, possibilita a diferenciação de tireotoxicose secundária a tireoidite subaguda linfocítica e tireoidite pós-parto (RAIU/24h esta muito baixa ou ausente). USG Sensibilidade semelhante à RAIU/24h para DG. Porem tem ausência de exposição a radiação ionizante, maior precisão na detecção de eventuais nódulos tireoidianos e custo mais baixo. US com Doppler colorido pode diferenciar (glândula hipoecogênica difusamente aumentada) da tireotoxicose induzida pela destruição folicular (volume glandular e fluxo sanguíneos diminuídos). Cintilografia tireoidiana: Com iodo radioativo. Deve ser feito em pacientes que tiveram nódulos identificados na USG. Avalia se o nódulo é quente (prova. Benigno) ou frio (pro. Maligno) Tratamento : Anti-TPO pode esta positivo, Trab é um anticorpo especifico. Não precisa esperar exames para iniciar o tratamento 1º) Antitireodianos (Metimazol, propiltiouracil): São medicamentos que inibem a síntese dos HTs. Mais utilizado o tapazol (metimazol) para inibir a síntese de novos hormônios. Propituracil: Alguns pacientes fazem insuficiência hepática.Utilizados em gestantes no 1º trimestre e depois muda. Também utilizado em pacientes com crise tireotóxica. Também impede a conversão periférica de T4 em T3. 2º) Iodo radioativo: PCTS que não respondem aos antitireoidianos ou não tenham contraindicação. Usado apenas em CA e em hiper 3º) Cirurgia (tireoidectomia) É indicado: 1 - bócio muito volumoso (15g) 2 - existência de sintomas compressivos ou nódulos com suspeita de malignidade após PAAF 3 - Opção do paciente
- Tireoidectomia total (TT): cura de aproximadamente 100%
- Tireoidectomia subtotal: probabilidade de recorrência da hiper em 5 anos. Pacientes tabagistas tem maiores chances de não corresponder ao TTO principalmente se tiver oftalmopatia.
Doenças autoimunes: Tem a presença de anticorpos antitireoidianos (Tab). Gerados pelo sistema imunológico contra antígeno tireoidiano. Doença de Graves: Mudança no receptor de TSH, inibe o TSH e aceita o Trab, estimulando em excesso – T3 e T4. Laboratorialmente: TSH T4L T
- Trab elevado + bócio difuso Bócio difuso + hipertireoidismo é DG até que se prove o contrário Hashimoto: Anti- TPO e vai evoluindo para hipo, pode não aparecer de imediato. TSH e T4L normal – significa que a hipófise está produzindo TSH para continuar funcionando até chegar a exaustão e: T4 diminui - > hiposubclinico - > T3 e T4 normais.
Diagnóstico: TSH e T4L avaliar logo de inicio - obrigatório Maioria dos pacientes com Ca de tireoide se apresenta eutireoidea – função normal
- Achado hipertireoidismo em pacientes com bócio nodular é indicativo contra o diagnostico de neoplasia maligna.
- Pacientes com CA se apresentam eutireoideo.
- Anti-TPO altos confirmam TH mas não descartam a associação de neoplasia tireoidiana. Elevação da calcitonina sérica (sCT) é o achado mais característico de CA medular da tireoide (CMT)
PAAF: Melhor método para diferenciar benigna de maligna. Levar em conta o aspecto da USG e nódulos <1 cm não devem ser puncionados, exceto se houver uma USG de alto risco.
I: NÃO TEM CONSENSO
II: REPETIR APÓS 1 ANO
III: SEMPRE REPETIR APÓS 3 MESES
IV:GERAMENTE CIRURGIA
V E VI: CIRURGIA
Tipos:
- Carcinoma papilifero: carcinoma diferenciado – bom prognostico - Carcinoma folicular: carcinoma diferenciado - bom prognostico, MAIS COMUM. - Carcinoma anaplasico: indiferenciado – má prognostico - Carcinoma medular da tireoide - parafolicular: Células C – hormônio calcitonina, se o CA for de origem célula C é do tipo. Não é tão grave quando anaplásico, mas é pior que o papilifero e folicular
Insulina elevada + hipoglicemia em jejum ou não - > indício de TU Em pessoas normais, no jejum terá hipoglicemia com insulina baixa. Dosar polipeptideo C. Hipoglicemia: hormônios contra insulínicos sobem para produzir glicose na circulação, adrenalina sobe.
- Sintomas: tremor, palpitação Insulina: diminui glicemia Glucagon: oposto da insulina, aumenta a glicemia. PCT DM1: aplica insulina em jejum, vai ter hipoglicemia - > hormônios contra insulínicos (glucagon, cortisol e adrenalina) aumentam para melhorar a glicose, se ela já estiver alta o pâncreas não libera. Insulina + receptor - > endocitose Down regulation: insulina tem poder de regular para baixo (diminuindo a sensibilidade ou afinidade ou número do receptor) – acontece porque ela degrada o seu próprio receptor e diminui a sensibilidade. Substratos de receptor de insulina (IRs) - > fosforilização DM Doença crônica e autoimune. Destruição parcial ou total das células beta das ilhotsa pancreáticas, dando a incapacidade da produção de insulina. Pode durar meses ou anos para o aparecimento. Hiperglicemia resultante da secreção deficiente de insulina pelas células B, resistência periférica a insulina, ou ambas. No DM tipo 1, a deficiência na produção da insulina possui dois mecanismos já estabelecidos: - Autoimune(1A): Possui autoantic orpos (Anti-Ilhota, anti-GAD, anti-IA-2) identificados como marcadores da doença autoimune, que muitas vezes aparecem nos exames antes mesmo das manifestações clínicas.
- Idiopática (1B): Não possui marcadores de doença autoimune, não sendo identificada a sua causa. Ambos levam a destruição gradual das células β pancreáticas. Infecções virais e exposição a antígenos vem sendo associadas, por mimetismo molecular, que em indivíduos com predisposição genética, pode desencadear o processo autoimune. Devido a sua fisiopatologia, os pacientes que recebem o diagnóstico em sua maioria são crianças e adolescentes, sendo uma quantidade muito inferior de adultos (Latent Autoimmune Diabetes of Adults) que desenvolve o DM tipo 1. Fatores genéticos e ambientais: contribuem para destruição. Anticorpos: Anti-ilhotas – para crianças ( ICA), Anti-insulina (IAA), antidescarboxilase do ácido glutâmico ( anti-GAD650 ), tirosinofosfatase IA- 2 e IA-2b e Anti-Znt8A (anticorpo contra transportador de zinco 8) DM 1 tipo 1 - B: apresenta todos os sintomas mas não tem nenhum anticorpo positivo Sinais e sintomas: Poliúria: excesso de urina
2, l/dia Polidipsia: sede excessiva Astenia: perda ou diminuição da força fisica Polifagia: fome excessiva, perda de peso
- Enurese noturna e candidíase vaginal podem aparecer em crianças pequenas. Uma manifestação que já pode diagnosticar DM tipo 1, é a CEATOACIDOSE DIABÉTICA, devido à ausência de insulina. O diagnóstico de diabetes requer critérios clínicos e laboratoriais , sendo demonstrado na tabela retirada da Diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD), com o que é proposto pela Organização Mundial de Saúde (OMS) e adotado aqui no Brasil.
DM 2
➢ 90 - 95% dos casos, habitualmente surge após os 40 anos. Adultos mais jovens ou crianças em alguns países. ➢ 70 - 90% dos pacientes apresentam síndrome metabólica. ➢ Alguns pacientes com DM tipo 2 podem apresentar sintomas típicos de diabetes, mas a maioria passa meses a anos assintomáticos , só apresentando sintomas quando já possuem lesão em órgão-alvo. ➢ No DM tipo 2, há resistência à insulina nas células, que gera um aumento da demanda de síntese da insulina na tentativa de compensar o déficit em sua ação. Inicialmente, por conta disso, há um hiperinsulinismo , sendo representada clinicamente pela acantose. ➢ A manutenção deste quadro, causa uma exaustão das células β pancreáticas , explicando parcialmente o déficit na secreção da insulina nestes pacientes, quando a doença já está avançada. ➢ O hipoinsulinismo relativo , devido a produção insuficiente para a alta demanda sistêmica, não consegue manter os níveis glicêmicos normais e, portanto, há uma hiperglicemia persistente. ➢ Outras causas de hipoinsulinismo são descritas, sendo elas a hipossensibilidade das células β pancreáticas à glicose , devido há baixa expressão do GLUT2 e deficiência de incretinas , sendo a causa de ambas ainda desconhecida. ➢ Síndrome hiperosmolar hiperglicêmica: Não Cetótica é uma condição comum em pessoas com níveis muito elevados de glicemia, causados por uma grave falta de insulina. Pessoas com diabetes tipo 2 que apresentam hiperglicemia (glicemia alta) correm o risco de desenvolvê-la caso seu nível de glicose fique sem tratamento. ➢ Cetoacidose diabética (mais comum na DM1), raramente acontece espontaneamente, geralmente é em associação com o estresse de alguma doença como uma infecção grave. PATOGÊNESE
- Resistência periférica à ação a
insulina nos adipócitos e, principalmente no músculo esquelético
- Secreção deficiente de insulina pelo
pâncreas
- Aumento da produção hepática de
glicose, resultante a resistência insulínica no fígado.
- adipócitos (lipólise acelerada)
- TGI (deficiência/resistência
incretínica (decorrente da diminuição da secreção de GLP-1, mas não de GIP-1; a infusão de GLP- 1 promove, nos diabéticos tipo 2, aumento da secreção de
- RI adipócitos e músculos
Incretinicas: GIP e GLP-1: pertencem a família do glucagon. Secretados pelas células do TGI
Embora ambas incretínicas sejam liberadas após ingestão de CHO, LIP, são estimuladas na secreção de GIP. Elas estimulam a secreção de insulina, proliferação de células B e sensibilidade a insulina. GLP-1: A principal, produzido pelo intestino delgado tem seu modo de ação: delgado tem seu modo de ação: Efeito incretínico: Substâncias produzidas pelo intestino após refeição. No delgado produz GLP- 1 e ele exerce efeito no pâncreas: aumenta a insulina e diminui glucagon – efeito positivo Deficiência no processo de insulina:
- Inicialmente o DM2 tem resistência nos tecidos periféricos, sobrecarregando a produção de insulina para tentar amenizar esta resistência até esgotar o pâncreas e ele não conseguir produzir e ter uma queda na produção - > hiperglicemia
- Receptores de insulina ficam reduzidos pela obesidade, alimentação inadequada, sedentarismo Octeto ominoso ou nefoso: DIAGNOSTICO Glicemia pos-prandial: não serve para diagnostico, só para acompanhamento O PCT pode ter glicemia de jejum normal (insulina basal) e TOTG diabético (pós-prandial). TOTG pega a fase inicial do DM2 e todo pré-diabético precisa fazer, ele corresponde bem. Tdos os pré-diabéticos precisam fazer TOTG e o tratamento deles ainda é controverso, uns falaem em apneas MHV outros metformina + MHV Acurácia HbA1c: Padrão ouro na avaliação do controle glicêmico, deve ser feita em 3 a 4 meses. Valores acima de 7% podem desencadear complicações micro e macrovasculares, aumento de mortalidade cardiovascular (doença arterial coronária)
Além disso, devemos ficar atentos que é preciso individualizar cada paciente, sobretudo pacientes idosos devem ser particularizados, pois as metas glicêmicas não devem ser muito rigorosas. Mudanças no estilo de vida
- Acompanhamento nutricional : adequação da dieta é fundamental para o controle glicêmico, sendo individualizada para cada paciente. Varia de acordo com a idade, gestação, lactação e gasto enérgico.
- Atividade física: ajuda no controle da obesidade e aumenta a sensibilidade à insulina em pacientes com DM tipo 2.
- Álcool: Aumenta o risco de hipoglicemia para os pacientes que fazem insulinoterapia e aumenta o risco de hiperglicemia devido ao alto teor de glicose em certas bebidas. ➔ BIGUANIDAS: Tipos: metformina e fenformina (não é mais comercializado). Mecanismo de ação: não tem efeito direto nas células B, reduz a glicemia por meio dos mecanismos: ➔ A metformina é medicamento representante da classe das biguanidas, é o fármaco de primeira escolha para tratamento do diabetes mellitus tipo 2. A redução da glicemia provocada pela metformina se deve especialmente à diminuição da produção hepática de glicose. ➔ A metformina é administrada na forma de comprimidos de 500mg, 850mg e 1g por via oral, sendo lenta e incompletamente absorvida no trato gastrointestinal com dose diária usual de 2 gramas e dose máxima de 3 gramas/dia (SWEETMAN, 2002). O efeito colateral mais sério é a acidose lática, que tem incidência variando de 0,01 a 1,067 casos por 1.000 pacientes/ano de terapia. ➔ Outros efeitos colaterais são mais comuns, como: náusea, anorexia, diarreia e vômitos, que usualmente são passageiros e requerem suspensão do tratamento em apenas 10% dos pacientes. Para minimizar os efeitos gastrointestinais, deve- se iniciar com doses menores e aumentar progressivamente, conforme a tolerabilidade do paciente. A apresentação de liberação prolongada ( extended release , XR) causa menor incidência de efeitos gastrinestinais (OLIVEIRA et al, 2017; SILVA, 2010). ➔ A metformina não é metabolizada, circulando em forma livre. A fração ligada a proteínas plasmáticas pode ser considerada como insignificante (NOLTE; KARAN, 2006). É excretada por via urinária inalterada de forma muito rápida pelos rins.
METFORMINA: É o primeiro medicamento a ser usado, é gratuita no SUS ➔ SULFONILUREIA: ➔ Mecanismo de ação: Agem ➔ Primeiramente na secreção pancreática de insulina. ➔ Secundariamente reduzindo o debito hepático de glicose e aumentam a utilização periférica de glicose. ➔ Se ligam ao receptor especifico SUR nos canais de potássio ATP- sensiveis (Katp), presentes nas células B e em outros tecidos. ➔ As sulfonilureias causam o fechamento desses canais pela subunidade Kir, desencadeando a despolarização ➔ Age diretamente nos canais de potássio, é um secretor de insulina (ganha peso) ➔ Por ser muito potente um dos efeitos colaterais é a hipoglicemia, por isso não é indicado para idosos. ➔ Ganha peso, age no coração, risco de hipoglicemia… Ainda usada pois é gratuita no SUS. ➔ São muito potentes, por isso o receio de hipoglicemia (algumas até de precisar serem internados) ➔ Esses fármacos são classificados como secretagogos de insulina , pois promovem a liberação de insulina das células β do pâncreas, como exemplo temos glibenclamida, glipizida e glimepirida (WHALEN et al., 2016). ➔ Estimulam a produção endógena de insulina pelas células beta do pâncreas, com duração de ação de média a prolongada (8 a 24 horas). É a droga de escolha para os indivíduos não obesos (IMC < 25kg/m2). ➔ Possuem um radical sulfona ligado a um grupo ureia. Diferentes sulfonilureias possuem diferentes radicais Rl e R2 com potência hipoglicemiante oral variável. A absorção das sulfonilureias é razoavelmente rápida e completa. ➔ São ácidos fortes e circulam ligados às proteínas plasmáticas (70-90%, principalmente a albumina). São metabolizadas no fígado para compostos inativos (SILVA, 2010). ➔ Efeitos colaterais mais comuns são a hipoglicemia, geralmente leve e auto limitada. Deve ser identificada pelo paciente e corrigida com ingestão de alimento (SÃO PAULO, 2011). ➔ DPP- 4 INIBIDORES – INIBIDORES DA DIPEPTIDIL PEPTIDADE- 4 São as criptinas. São bons para idosos, risco de hipoglicemia baixo… São mais caros. A DPP- 4 quebra o GLP ➔ INIBIDORES DO SGLT2: Inibe a proteína transportadora Ela está no túbulo proximal.
