Compartimentalização da traqueia e esófago e o desenvolvimento gastro-respiratório., Notas de aula de Embriologia

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Clínica Universitária de Otorrinolaringologia

Desenvolvimento embriológico do

Sistema Respiratório Superior

Laura Mateus Caldeira Gomes

MAIO’ 20

Clínica Universitária de Otorrinolaringologia

Desenvolvimento embriológico do

Sistema Respiratório Superior

Laura Mateus Caldeira Gomes

Orientado por:

Dr. Tomás Mendes Carvalho

MAIO’ 20

Abstract The upper airway serves the primary purposes of respiration, swallowing, and speech. The epithelium of the larynx, trachea and bronchi is originated in the lung bud, a bilateral swelling of the foregut. The cartilaginous support, muscles and connective tissue of the trachea and lungs, has its origin in the visceral mesoderm that surrounds the foregut. The intrinsic muscles and cartilages of the larynx come from the 4th and 6th pharyngeal arch, which is the reason why all the laryngeal muscles are innervated by the vagus nerve. In embryology, there is no agreement on how the early foregut differentiates into the respiratory tract and the intestinal tract. The process that leads to the formation of the early lung bud in unknown, and the way how the trachea and esophagus separate remains unclear. In the model of septation, a septum forms at the lung buds as they emerge from the ventral foregut, and then moves rostrally, dividing the dorsal and ventral portions of the foregut tube into the trachea and esophagus. This model has been accepted widely in the field for many years, however, recente studies were unable to find any evidence of a septum. During development the airway undergoes significant structural changes that are relevant for the understanding of most congenital abnormalities of the upper airway. Keywords: larynx, trachea, development, compartmentalization, tracheoesophageal fistula. O Trabalho Final exprime a opinião do autor e não da FML.

Índice

• Lista de acrónimos
• Introdução
• Desenvolvimento do intestino primitivo
• Sistema de arcos faríngeos
• Desenvolvimento da laringe
  • Atresia da laringe
  • Desenvolvimento da epiglote e desenvolvimento pós-natal da laringe
• Compartimentalização da traqueia e esófago - Defeitos da compartimentalização da traqueia e esófago - Padronização dorso-ventral..................................................................................
• Outras malformações congénitas
• Conclusão
• Agradecimentos
• Referências bibliográficas

Introdução Uma célula que dá origem a um bebé, em 9 meses, num processo de desenvolvimento que representa uma fantástica integração de fenómenos complexos. O estudo destes fenómenos é a embriologia, uma área que inclui investigações moleculares, celulares e de fatores estruturais que contribuem para a formação do organismo. O nosso entendimento cada vez maior da embriologia resultou em novas técnicas de diagnóstico pré-natal e tratamentos, para prevenir e tratar defeitos congénitos. Durante as primeiras 8 semanas de gestação, dá-se a embriogénese, e no final desta estão estabelecidos os órgãos primordiais, pelo que a partir desse ponto, entramos no período fetal, que se estende até ao nascimento e durante o qual a diferenciação continua enquanto o feto cresce e aumenta de peso. A via aérea superior tem funções de respiração, deglutição, eliminação de secreções, separação das passagens nasal e oral, e fonação. Estas funções podem ocorrer simultaneamente, e por isso requerem uma coordenação precisa dos seus componentes. Não é incomum, os recém-nascidos e crianças apresentarem anomalias das vias aéreas, a diferentes níveis. O estudo do desenvolvimento do sistema respiratório superior é relevante para o nosso entendimento das doenças associadas a disfunção das vias aéreas superiores pois estas são relativamente frequentes, pois necessitam de suporte ventilatório nas primeiras semanas de vida e de tratamento médico-cirúrgico prolongado. O conhecimento acerca do desenvolvimento pode levar a um melhor entendimento dos mecanismos fisiopatológicos, desenvolvimento de estratégias preventivas e à criação de terapêuticas menos invasivas.

Desenvolvimento do intestino primitivo Durante a gastrulação, o embrião propriamente dito passa de um disco bilaminar para um disco tridérmico. Este disco tridérmico, dará depois origem a uma estrutura tubular, através do encerramento do embrião, que ocorre na 4ª semana de gestação, sendo este processo responsável pela formação do intestino primitivo (IP), uma estrutura endodérmica de aparência tubular, que se divide em três grandes zonas: o intestino anterior (IA), o intestino médio e o intestino posterior [1]. O IA, a zona mais cefálica do IP, dará origem ao epitélio da faringe, e possui nesta zona, as bolsas faríngeas, que separam internamente os arcos faríngeos. Sistema de arcos faríngeos O sistema de arcos faríngeos (anteriormente conhecido como sistema branquial) é essencial para a compreensão do desenvolvimento do sistema respiratório superior. Este dará origem às estruturas musculares e cartilagíneas do sistema respiratório superior. O sistema cartilaginoso é um elemento particularmente importante, pois permite a Figura 1 – Encerramento do embrião na 4ª semana de gestação. Vistas lateral do embrião, secção sagital e seção transversa. B - 22 dias de gestação, C - 26 dias de gestação, D - 28 dias de gestação. (Fonte: Moore, K. L., Persaud, T. V. N., & Torchia, M. G. (2015). The developing human: Clinically oriented embryology.)

Tabela 1 - Correspondência entre os arcos faríngeas e as estruturas adultas a que dão origem. *O 5º arco faríngeo está frequentemente ausente, e quando presente é rudimentar e não origina nenhuma cartilagem. Os componentes cartilagíneos do 4º e 6º arco fundem-se para formar as cartilagens da laringe. Figura 3 - Correspondência entre os arcos faríngeos e estruturas a que dão origem. (Fonte: Crelin, S. Edmund; Netter, Frank H (1978) Clinical Symposia, Development of the Upper Respiratory System) Arco faríngeo Nervo craniano Músculos Ossos e cartilagens Ligamentos 1º Trigémio (NC V) M. mastigadores, tensor do tímpano, tensor do véu palatino, ventre anterior do digástrico e o m. milo- hioideu. Mandíbula, martelo (excepto o cabo), bigorna (excepto a longa apófise). Ligamento, esfenomandibular, ligamento maleolar anterior 2º Facial (NC VII) Músculos da mímica desde o couro cabeludo até ao platisma, ventre posterior do digástrico, músculos estilohioideu e estapédico. Apófise estilóide, cabo do martelo, longa apófise da bigorna, capitulum e ramos do estribo, pequenos cornos e parte do corpo do osso hióide. Ligamento estilohioideu 3º Glossofaríngeo (NC IX) Músculo estilofaríngeo Grandes cornos e parte restante do corpo do osso hióide 4º e 6º * N. laríngeo superior N. laríngeo recorrente (ramos do vago, NC X) M. intrínsecos e extrínsecos da laringe, músculos constritores da faringe, músculos estriados do terço superior do esófago. Cartilagens tiroideia, cricoideia, aritenoideia, corniculada e cuneiforme da laringe.

Desenvolvimento da laringe Os primeiros indícios da árvore respiratória aparecem no IA, ao 26º dia de gestação, quando é possível identificar na região ventral da faringe, distalmente às últimas bolsas faríngeas, o sulco laringotraqueal (SLT). Portanto, o epitélio da laringe, traqueia e brônquios, bem como o dos pulmões, têm origem na endoderme. Os tecidos cartilagíneos, musculares e tecido conjuntivos que compõem a traqueia e os pulmões derivam da mesoderme visceral que circunda o IA. Os músculos intrínsecos e cartilagens da laringe, originam-se, mais especificamente do 4º e 6º arcos faríngeos, esta é a razão pela qual todos os músculos laríngeos são inervados pelo X par craniano, o nervo vago. Até ao final da 4ª semana o SLT dá a origem a uma estrutura tubular: o divertículo laringotraqueal ou respiratório (DR). O aparecimento e localização do DR dependem de um aumento do ácido retinóico (AR) produzido pela mesoderme adjacente. Este aumento na produção de AR leva a uma upregulation do fator de transcrição TBX4 expresso na endoderme do IA no local do DR. É o TBX4 que induz a formação, crescimento e diferenciação do DR [2]. Este divertículo é uma estrutura composta por duas dilatações simétricas e expande-se caudalmente, sendo assim o ponto de partida para o desenvolvimento dos brônquios. Neste momento ainda não é visível a região percussora da traqueia [3]. A região mais cefálica do DR dará origem à futura traqueia, e a sua região mais caudal aos brônquios e restantes estruturas da árvore respiratória. No início, o SLT tem abertura direta com o IA, mas pela 6ª semana, há uma rápida proliferação da mesoderme e formação das protuberâncias aritenoideias de cada lado do SLT, e proliferação da futura língua e epiglote anteriormente, o que leva a que esta Figura 4 - Secção sagital do embrião, onde se observa o divertículo respiratório (Bronchial bud). (Fonte: Crelin, S. Edmund; Netter, Frank H (1978) Clinical Symposia, Development of the Upper Respiratory System)

Se este processo de recanalização não se der normalmente levará a uma atresia da laringe ou ao desenvolvimento de teias glóticas. Estes defeitos fazem parte de um espectro e a gravidade da doença é determinada pela altura em que o processo embriológico é interrompido. Se o mesmo for interrompido muito cedo vai ocorrer atresia laríngea com obliteração do lúmen da laringe, por uma membrana espessa ao nível da glote. As teias laríngeas desenvolvem-se quando há uma recanalização parcial [5]. Atresia da laringe A atresia da laringe é a causa mais comum do síndrome de obstrução da via aérea superior congénita (CHAOS). Nestes casos, durante a gestação, o fluído intrapulmonar do feto não é eliminado devido à obstrução completa da via aérea, e a acumulação do mesmo na árvore traqueobrônquica leva a hiperplasia pulmonar. Este síndrome é quase sempre incompatível com a vida, exceto nos casos em que há um diagnóstico pré-natal e são candidatos a intervenção cirúrgica, ou nos casos que têm associada uma fístula descompressiva [6]. Desenvolvimento da epiglote e desenvolvimento pós-natal da laringe A epiglote desenvolve-se a partir da região mais caudal da eminência hipofaríngea, uma proeminência originada pela proliferação do mesênquima do 3º arco faríngeo e de uma parte do 4º arco faríngeo que se insinua no arco faríngeo anterior. A parte mais cefálica da eminência hipofaríngea origina o 1/3 posterior da língua [1]. Figura 7 - Base da cavidade oral e laringe do embrião durante a 6ª e 7ª semana, pode observar-se o limite entre a língua e a futura epiglote (Fonte: Crelin, S. Edmund; Netter, Frank H (1978) Clinical Symposia, Development of the Upper Respiratory System).

A interrupção deste desenvolvimento resulta em malformações congénitas raras como a aplasia ou hipoplasia da epiglote, e a epiglote bífida. A papel da epiglote reside principalmente na proteção da via aérea, prevenção de aspiração de alimentos e simultânea manutenção da integridade estrutural da laringe, sem impedimento do fluxo respiratório. Tem também um papel importante na fonação [7]. Desta forma, malformações congénitas na epiglote comprometem a segurança da via aérea do recém-nascido. No entanto, observou-se que os adultos têm significativamente menos dificuldades na respiração e/ou deglutição após remoção da epiglote. Também em crianças mais velhas e adultos com hipoplasia da epiglote, o papel desta estrutura na deglutição e fonação pode, na sua ausência, ser compensado por outros mecanismos, e as dificuldades respiratórias são moderadas, podendo manifestar-se como SAOS ou dispneia ocasional [8], [9]. Na maioria dos mamíferos adultos e no recém-nascido humano a laringe encontra- se numa posição elevada no pescoço, este posicionamento permite que a epiglote se insinue na nasofaringe e fique adaptada ao palato mole, particularmente pelo músculo palatofaríngeo, o que permite uma separação quase completa entre os sistemas respiratório e digestivo e facilita a amamentação, mas também significa que os recém- nascidos respiram quase obrigatoriamente pelo nariz (figura 8). Entre o nascimento e os seis meses de vida, a laringe humana sofre uma descida significativa no pescoço, deixando a extremidade superior da laringe e o palato mole separados. A epiglote já não fica adaptada ao palato mole. No adulto, durante a deglutição, a laringe eleva-se e a epiglote muda de uma posição vertical para horizontal transversa, debruçando-se sobre as cartilagens aritenoideias, fechando a entrada da laringe. [10] Figura 8 - Posicionamento da laringe e epiglote durante a respiração e durante a amamentação (Fonte: Crelin, S. Edmund; Netter, Frank H (1978) Clinical Symposia, Development of the Upper Respiratory System)

Figura 9 - Modelos de compartimentalização. No modelo de crescimento (“outhgrowth”), a traqueia destaca-se do IA, e o linha A representa o nível de onde se destacou o DR, que se mantém estático. No modelo de “watershed”, o esófago e traqueia crescem, e o ponto de separação, representado pela linha B, mantém-se estático pela presença de mesênquima. No modelo de septação, o septo traqueo-esofágico forma-se a partir da região caudal e em direção à região cefálica. Verde – traqueia, Magenta – Esófago. [11] O terceiro modelo, o modelo de septação, é o mais amplamente aceite, desde há vários anos. Inicialmente, o DR está em comunicação aberta com o IA. Entretanto, quando o DR se expande caudalmente, duas cristas longitudinais opostas, as cristas traqueoesofágicas, que têm origem nas paredes laterais do IA [2]. Estas cristas irão então fundir-se e formar o septo traqueoesofágico, que se move em direção cefálica, e separa as porções ventral e dorsal do IA, dando origem, respetivamente, à traqueia e ao esófago [1]. Este modelo foi posto em questão por Zaw-Tun [16] que ao analisar embriões humanos não encontrou evidência do processo descrito e mais tarde por Sasaki [15] e Metzger [17], que se basearam em reconstruções tridimensionais do desenvolvimento de embriões de ratos e microscopia eletrónica do desenvolvimento de embriões de galinha, e não encontraram evidência de pregas longitudinais nas paredes laterais do IA. Outras teorias apoiam a noção de que a separação da traqueia e do esófago resulta da fusão das paredes laterais do IA, sendo que esta separação se daria de caudal para rostral, sem desenvolvimento de um septo [18].

Figura 10 - Desenvolvimento do septo traqueoesofágico. (Fonte: Moore, K. L., Persaud, T. V. N., & Torchia, M. G. (2015). The developing human: Clinically oriented embryology.) Foi proposta ainda outra teoria que combina elementos dos principais modelos, após a análise de imagens de microscopia eletrónica de embriões de galinha, que sugere que a separação traqueo-esofágica resulta do desenvolvimento de pregas do IA. Esta teoria descreve três tipos de pregas: anterocraniana ou laríngea, dorsal ou faringoesofágica e inferior ou traqueoesofágica. As pregas simétricas laríngeas e a prega traqueo-esofágica aparecem primeiro e definem o espaço traqueo-esofágico. Subsequentemente, o movimento caudal das pregas laríngeas e rostral das pregas traqueo- esofágicas resulta na redução do espaço traqueo-esofágico e na definição da traqueia e do esófago. Ao mesmo tempo, desenvolve-se a prega faringo-esofágica dorsalmente, que marca a barreira entre a faringe e o esófago. A aproximação das pregas e compartimentalização traqueo-esofágica são seguidas por um rápido crescimento longitudinal de ambas as estruturas [3]. Defeitos da compartimentalização da traqueia e do esófago As malformações congénitas dos sistemas respiratórios e digestivos são especialmente importantes para a sobrevivência, e um grupo destas tem origem numa morfogénese ou compartimentalização anormal da traqueia e do esófago. Entre estes defeitos encontram-se a atresia do esófago, a atresia da traqueia, as fistulas traqueo- esofágicas, e as fendas traqueoesofágicas. Até meados de 1940, a taxa de mortalidade em crianças nascidas com atresia do esófago era de 100% [19], no entanto com as novas intervenções cirúrgicas está atualmente abaixo de 10%.

da compartimentalização do IA. Estes ratos tratados com Adriamicina exibiam um fenótipo VACTER-like, que inclui anomalias vertebrais, atresia anal, defeitos cardíacos, AE e/ou FTE, anomalias renais e defeitos dos membros. Através destes estudos descobriu-se então que duas alterações principais que levam a uma compartimentalização TE aberrante: defeitos da resolução da notocorda [21], e defeitos da padronização dorsoventral [12]. Padronização dorsoventral A endoderme do IA dorsal (dFGE, dorsal foregut endoderm) é marcada pela expressão do regulador de transcrição Sox2. Enquanto que o IA ventral (vFGE) é marcado pelo regulador de transcrição Nkx2.1. No IA ventral, o Nkx2.1 regula vários genes necessários para a diferenciação da traqueia e dos pulmões. Em ratinhos, sem este fator de transcrição a endoderme do IA expressa Sox2 em toda a sua extensão [22]. No caso do Sox2 que regula a região dorsal do IA, verificou-se que um alelo hipomórfico do mesmo leva a uma redução dos níveis de Sox2 e resulta num fenótipo AE/FTE em 60% dos casos [22]. Vários estudos demonstraram que tanto o Nkx2.1 como o Sox2 são necessários para o desenvolvimento do esófago e da traqueia, no entanto ainda não se sabe se estes têm um papel na compartimentalização ou se a sua função é apenas a padronização do tecido [12]. Para além disto, verificou-se ainda que para a correta localização destes fatores de transcrição no IA são necessárias múltiplas vias de sinal (figura 13). Figura 13 - Representação das vias de sinalização e fatores de transcrição necessários para a correta expressão correta Nkx 2. e Sox 2. (Fonte: A. S. Ioannides et al., “Foregut separation and tracheo-oesophageal malformations: the role of tracheal outgrowth, dorso-ventral patterning and programmed cell death,”)

Outras malformações congénitas Durante este processo de embriogénese das vias aéreas, há diferentes e variados passos que podem falhar e dar origem a vários tipos de malformações congénitas, a nível da laringe, faringe e traqueia. Para além das malformações já mencionadas, outras malformações congénitas relevantes são a agenesia traqueal, a estenose congénita da traqueia, a traqueomalácia, a laringomalácia e a estenose subglótica, que são discutidas a seguir. Podem também desenvolver-se massas laríngeas como quistos laríngeos ou saculares ou hemangiomas subglóticos, ou outras alterações como a paralisia das cordas vocais. Atresia da traqueia A atresia da traqueia é um defeito raro, e na maior parte das situações é fatal [23]. Existem três tipos identificados: no tipo I há atresia da traqueia superior, os brônquios e a carina são normais, e está presente uma fístula traqueoesofágica; no tipo II, que é o mais comum, as cartilagens da traqueia estão ausentes, mas os brônquios são normais e pode identificar-se uma fístula entre a carina e o esófago; e no tipo III, os brônquios destacam- se do esófago separadamente (figura 14) [24]. A presença da fístula traqueo ou broncoesofágica é de extrema importância pois permite a intubação esofágica e ventilação mecânica, que nestes casos é life saving. Já têm sido reportados casos de recém-nascidos com atresia traqueal que sobreviveram após reconstrução do esófago e da via aérea [25]. Figura 14 - Atresia da traqueia, tipos I, II e III. A extensão comunicação entre a traqueia e o esófago é variável e pode limitar-se à laringe ou pode haver uma comunicação entre a traqueia e o esófago que se estende até aos brônquios. [24]