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Um estudo histológico que compara as alterações na estrutura das grandes e pequenas vias aéreas de indivíduos que morreram por asma fatal e controles sem patologia pulmonar. O estudo identificou um aumento significativo na área fracionada de fibras elásticas, fibronectina e metaloproteinases (mmp-9 e mmp-12) nas grandes vias aéreas de indivíduos com asma fatal. Além disso, houve um aumento de fibras elásticas somente nas pequenas vias aéreas de indivíduos com asma fatal em comparação aos controles. Os resultados deste estudo podem contribuir para a compreensão da relação entre as estruturas das vias aéreas e a função na asma.
O que você vai aprender
Tipologia: Resumos
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Tese apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Doutor em Ciências
Área de Concentração: Patologia Pulmonar Orientadora: Profa. Dra. Thais Mauad
São Paulo 2008
Dedico este trabalho
Ao meu Deus, pela companhia e cuidado constantes,
Aos meus queridos pais, Noel e Maria Lúcia, por toda dedicação e amor incondicionais,
Aos meus lindos irmãos, Fábio e Márcio, pela amizade e apoio,
Aos meus avós, exemplos de vida, por todo amor recebido,
Ao Wanderson, por tornar minha vida mais bela,
Aos meus familiares e amigos.
Figura 1. Representação macroscópica de pulmões (A) e via área(B). .............................................................................................
Figura 2. Representação da análise morfométrica realizada na camada do músculo liso brônquico............................................ Figura 3. Representação histológica de grande via aérea de indivíduo do grupo Controle (A) e Asma Fatal (B)........ .. .......... Figura 4. Área fracionada de fibras elásticas no músculo liso brônquico em grandes e pequenas vias aéreas nos grupos Asma Fatal, Asma Não Fatal e Controle.................................... Figura 5. Fotomicrografias mostrando área fracionada de fibras elásticas no músculo liso brônquico de indivíduo do grupoControle (A) e Asma Fatal (B)........ ...........................................
Figura 6. Fotomicrografias mostrando área fracionada de fibronectina no músculo liso brônquico de indivíduo do grupo Controle (A) e Asma Fatal (B) .................................................................. Figura 7. Área fracionada de fibronectina no músculo liso brônquicoem grandes e pequenas vias aéreas nos grupos Asma Fatal e Controle. ........................................................................ Figura 8. Fotomicrografias mostrando expressão de metaloproteinase-9 e metaloptoteinase-12 no músculo liso brônquico, epitélio e lâmina própria de indivíduo do grupoControle (A) e Asma Fatal (B)....................................................
Figura 9. Expressão de metaloproteinase-9 no músculo liso brônquico de grandes e pequenas vias aéreas nos grupos de Asma Fatal e Controle. ......................................................... Figura 10. Expressãobrônquico de grandes e pequenas vias aéreas nos grupos de metaloproteinase-12 no músculo liso de Asma Fatal e Controle. ......................................................... Figura 11. Expressão de metaloproteinase-9 no músculo liso brônquico de grandes e pequenas vias aéreas no grupo de Asma Fatal................................................................................. Figura 12. Área fracionada de fibras elásticas no músculo liso brônquico de grandes e pequenas vias aéreas no grupo de Asma Fatal. .....
Araújo BB. Componentes da matriz extracelular e seus reguladores no músculo liso brônquico na asma [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2008. 84p. A matriz extracelular e as células musculares lisas das vias aéreas estão intimamente interrelacionadas. Poucos estudos porém, avaliaram a composição dos diferentes componentes da matriz extracelular e seus reguladores na camada do músculo liso brônquico na asma. Utilizando um programa de análise de imagens, a área fracionada do colágeno total e dasfibras elásticas foi quantificada no interior do músculo liso brônquico de 35 indivíduos que faleceram devido a um ataque de asma (Asma Fatal), e comparada com 10 casos de indivíduos com asma e que faleceram de outras causas (Asma Não Fatal), e com 22 indivíduos controles sem patologia pulmonar. Expressão dos colágenos I e III, fibronectina, versicam,metaloprotease (MMP)-1, 2, 9 e 12, e inibidores de metaloprotease 1 e 2 foram quantificados no interior do músculo liso brônquico de 22 casos de asma fatal e 10 controles. Nas grandes vias aéreas dos casos de asma fatal, a área fracionada das fibras elásticas foi significativamente maior na camada do músculo liso brônquico quando comparada com os grupos de Asma NãoFatal e Controle. Semelhantemente, fibronectina, MMP-9 e MMP-12 estavam aumentadas no músculo liso das grandes vias aéreas nos casos de asma fatal quando comparadas aos controles. Apenas aumento das fibras elásticas foi observado nas pequenas vias aéreas na Asma Fatal, e somente quandoresultados mostra que há uma composição alterada dos elementos da matriz comparadas aos casos de Asma Não Fatal. O conjunto dos extracelular e um ambiente de degradação protéica no músculo liso brônquico de indivíduos que morreram por asma, o qual pode acarretar importantes conseqüências nas funções sintéticas e mecânicas do músculo liso das vias áreas. Descritores: 1.Músculo liso 2.Matriz extracelular 3.Asma 4.Metaloproteases 5.Inibidores de proteases
Introdução 2
A asma é uma doença inflamatória crônica caracterizada por hiperresponsividade das vias aéreas e por limitação variável ao fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com tratamento, manifestando-se clinicamente por episódios recorrentes de sibilância, dispnéia, aperto no peito e tosse, particularmente à noite e pela manhã ao despertar (GINA 2006). A hiperresponsividade brônquica, uma das características dos pacientes asmáticos, é o estreitamento excessivo da via aérea, que ocorre em resposta ao desafio da via aérea a uma ampla variedade de agonistas inflamatórios e irritantes não específico, como frio, ar seco e gases oxidantes. Apesar da hiperresponsividade brônquica ser o substrato de base do estreitamento variável das vias aéreas característico da asma, o seu mecanismo não está ainda bem estabelecido. Não se sabe se, este fenômeno é causado por alterações fundamentais do fenótipo muscular ou se é causado por alterações estruturais-mecânicas dos elementos não contráteis, ou ainda por alterações na relação entre a parede da via aérea e o parênquima pulmonar adjacente (King et al., 1999; Brusasco et al., 1998). Embora os mecanismos que envolvem esta hiperresponsividade permaneçam obscuros, acredita-se que o músculo liso brônquico (MLB) dos asmáticos seja um dos principais responsáveis pelo fenômeno (An et al., 2007).
Introdução 4
1.3.1 Inflamação
A inflamação brônquica constitui um dos mais importantes fatores patogênicos da asma. É resultante de interações complexas entre células inflamatórias, mediadores e células estruturais das vias aéreas (Barnes et al., 1997; Djukanovic et al., 1990). Está presente em pacientes com asma de início recente, em pacientes com formas leves da doença e mesmo entre os assintomáticos (Vignola et al., 1998a). A resposta inflamatória tem características especiais que incluem infiltração eosinofílica, degranulação de mastócitos e ativação de células T helper (auxiliadoras) 2 que produzem citocinas, como as interleucinas IL-4, IL-5, IL-13, entre outras, responsáveis pelo início e manutenção do processo inflamatório (Bousquet et al., 1990). A presença de inflamação crônica poderia agir, teoricamente, em cada um dos compartimentos da via aérea, inclusive entre as células do músculo liso brônquico, com infiltração de mastócitos (Brightling et al., 2002), tendo como conseqüência as alterações de caráter anatômico. É sabido que a inflamação, que pode seguir um quadro agudo ou apresentar-se de maneira crônica, promove dano tecidual progressivo.
Introdução 5
1.3.2 Alterações estruturais brônquicas na asma
Um aspecto importante da asma são as alterações estruturais da parede dos brônquios. Através de seus mediadores, as células inflamatórias causam lesões e alterações na integridade epitelial, anormalidades no controle neural autonômico e no tônus da via aérea, alterações na permeabilidade vascular, hipersecreção de muco, mudanças na função mucociliar e aumento da reatividade do músculo liso da via aérea (Holgate, 2000). Acredita-se que as alterações estruturais das vias aéreas, muitas delas de caráter definitivo, possam ser responsáveis pela obstrução persistente das vias aéreas e perda progressiva da função pulmonar observadas nestes pacientes (Mauad et al., 2007; Chiappara et al., 2001; Lange et al., 1998). Também é sugerido que as alterações estruturais brônquicas estejam associadas com a gravidade da doença (Chetta et al., 1997).
1.3.2.1 Remodelamento brônquico na asma O termo Remodelamento Brônquico é normalmente utilizado para expressar modificações estruturais que ocorrem nos pulmões, especialmente em situações patológicas decorrentes do próprio processo inflamatório e da falta de reparo adequado à injúria crônica (Vignola et al., 2003). Várias alterações estruturais são relatadas no remodelamento brônquico. As principais alterações estruturais das vias aéreas descritas na asma, resumidamente, são:
Introdução 7
Lâmina própria: Esta camada da via aérea contém, basicamente, elementos da matriz extracelular, vasos e células inflamatórias. Os processos inflamatórios a deposição de matriz e a angiogênese encontradas na asma podem causar um espessamento desta camada, promovendo uma diminuição acentuada da luz da via aérea (James et al., 1989).
Músculo liso brônquico: Vários estudos em asma fatal e não fatal mostraram que há hipertrofia e hiperplasia da camada de músculo liso, sendo essa alteração um fator chave na patogênese da asma. Pacientes que morreram de um episódio agudo de asma apresentam aumento na espessura da camada muscular comparados com os que morreram de outras causas (Carroll et al., 1993). Detalhes desses processos serão descritos adiante.
Glândulas submucosas: Na asma observa-se hiperplasia e hipertrofia de glândulas submucosas que contribuem para a excessiva produção de muco presente na asma fatal. Tampões mucosos são característicos desta doença e ocorrem em vias aéreas de todos os tamanhos (Benayoun et al., 2003).
Adventícia A adventícia é a camada mais externa da parede da via aérea e inclui tecido conectivo fibroso, componente vascular e cartilagem, esta última
Introdução 8
presente apenas nas grandes vias aéreas. Espessamento da adventícia nas pequenas vias aéreas de asmáticos tem sido descrito (Bai et al., 2000, Dolhnikoff et al., 2008 submetido). Além de estreitar o lúmen, o espessamento desta camada pode aumentar a capacidade de contração do MLB pelo “desacoplamento” do músculo à carga aplicada pelo recolhimento elástico pulmonar. Além das alterações estruturais citadas acima, os componentes da matriz extracelular (MEC) dos pulmões (fibras elásticas e colágenas, proteoglicanos e glicoproteína), as metaloproteinases (MMPs) e seus reguladores teciduais (TIMPs) podem estar alterados na asma.
A MEC tem um papel importante na manutenção da estrutura e função das vias aéreas. As proteínas da MEC estão envolvidas na interação célula-célula, célula substrato de adesão, recebendo e emitindo sinais moleculares, controlando a arquitetura tissular, orquestrando a adesão, a migração, a proliferação e a diferenciação celular (Johnson et al., 2004; Parameswaran et al., 2006). A composição da MEC envolve processos dinâmicos de produção e degradação de proteínas da matriz. As fibras colágenas e elásticas, os proteoglicanos e as glicoproteínas são as principais proteínas da matriz extracelular. Os principais fatores que controlam esse processo são as metaloproteinases (MMPs), os inibidores de
Introdução 10
regulando a patência das vias aéreas e o recolhimento elástico pulmonar (Paniagua et al., 1983). São sintetizadas por fibroblastos, MLB, condrócitos e hidrolisadas facilmente por elastases.
Fibras colágenas: O colágeno é uma glicoproteína estrutural, com peso molecular de 290 quilodalton, composto pelos aminoácidos glicina (33,5%), prolina (12%) e hidroxiprolina (10%) formando três cadeias polipeptídicas enroladas entre si configurando uma estrutura de tripla hélice. É formado por fibrilas e microfibrilas que originam as fibras com diâmetros variados e presentes sob a forma de uma rede delicadamente trançada ou de feixes espessos (Gelse et al., 2003). No pulmão já foram identificados mais de 20 tipos diferentes de colágenos (Suki et al., 2005). Entre os vários tipos de colágenos, os tipos I e III são os mais abundantes e com distribuição difusa no tecido pulmonar. O colágeno tipo I é produzido pelos fibroblastos, conferindo um grau de polimerização máxima e conferindo maior capacidade de resistir às tensões. O colágeno tipo III é produzido pelas células do músculo liso e células reticulares, conferindo ao músculo liso, o tecido hematopoiético e nervos as suas propriedades, devida a média polimerização das suas finas fibrilas (Junqueira e Carneiro, 2000).
Proteoglicanos: Os proteoglicanos (PGs) representam uma família de macromoléculas composta por uma proteína central e cadeias laterais de polissacarídeos sulfatados, glicosaminoglicanos (GAGs), covalentemente ligadas (Iozzo, 1985). A proteína, sintetizada no retículo endoplasmático
Introdução 11
rugoso, tem a função principal de interagir especificamente com outras macromoléculas alvo, repercutindo na distribuição dos PGs nos tecidos (Pogány et al., 1994; Sini et al., 1997). As cadeias GAGs são ionicamente carregadas e funcionam fisicamente como criadoras de compartimentos preenchidos por água, mantendo a matriz hidratada (Hardingham, 1992; Yanagishita, 1993). Vários PGs como biglicano, decorina, lumicam, heparina, versicam, entre outros, foram identificados na MEC, na superfície ou entre as células. Participam da organização de fibras colágenas (Wiberg et al., 2002), do equilíbrio hídrico tecidual, auxiliam a migração (Saika et al.,
Glicoproteínas: A principal alteração de glicoproteínas descrita na asma é a deposição subepitelial de fibronectina, tenascina e laminina (Vignola et al., 2003). Dentre os componentes da matriz extracelular, a fibronectina, um dímero de 450 quilodalton, caracterizada por ser uma proteína com a função de adesão entre as células, em outras moléculas de fibronectina e em estruturas fibrosas da matriz, serve de ponte de união entre as células não epiteliais, promove a migração celular e a quimiotaxia, regulando a
