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O diabetes mellitus type 2 é uma síndrome complexa caracterizada por redução na secreção de insulina ou incapacidade dela de atuar adequadamente. Este documento discute a importância da terapia com insulina exógena para controlar a doença, baseado em evidências científicas. Além disso, são discutidos os benefícios adicionais da intervenção precoce e eficaz com insulina, como melhoria na função endotelial e redução de taxas de mortalidade após infarto miocárdico. O texto também fornece informações sobre a administração adequada de insulina regular e análogos de ação prolongada, além de precauções e contraindicações.
Tipologia: Notas de estudo
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Introdução O Diabetes Mellitus (DM) é uma síndrome de etiologia múltipla, decorrente do decréscimo na secreção de insulina ou, também, da incapacidade da insulina em exercer de maneira adequada seus efeitos. Caracteriza-se por hiperglicemia crônica, freqüentemente acompanhada de dislipidemia, hipertensão arterial e disfunção endotelial. As conseqüências do DM, a longo prazo, decorrem de alterações micro e macrovasculares que levam à disfunção ou falência de vários órgãos. As complicações crônicas incluem nefropatia, com possível evolução para insuficiência renal; retinopatia, com a possibilidade de cegueira; neuropatia periférica, com risco de úlceras nos pés, amputações, artropatia de Charcot e manifestações de disfunção autonômica, incluindo disfunção sexual, alterações na motilidade gastrointestinal, cardiopatia autonômica e aumento do risco de morte súbita. Portadores de DM apresentam risco maior de doença vascular aterosclerótica, como doença coronariana, doença arterial periférica e doença vascular cerebral. O DM é hoje considerado sério e crescente problema de saúde pública em países desenvolvidos e em desenvolvimento, devido ao aumento de sua prevalência, morbidez e mortalidade. Estimativas recentes da Organização Mundial de Saúde (OMS) projetam aumento de até duas vezes no número de pessoas com diabetes, até o ano de 2025, sendo calculado um universo de mais ou menos 300 milhões. Destes, 75% viverá em países em desenvolvimento, com maior dificuldade ao acesso a centros especializados. A maioria desses indivíduos apresentará Diabetes Mellitus de tipo 2 (DM2) e estará na faixa etária de 45 a 64 anos, portanto, em fase de grande participação no mercado de trabalho, cujo tratamento acarretará elevado custo direto e indireto social, humano e econômico para o Sistema de Saúde. Estudo multicêntrico, realizado entre 986 e 988, em diferentes cidades do Brasil, mostrou prevalência de DM de 7,6%, com cerca de 30 a 50% dos casos não diagnosticados^2. Apesar de estimativas da O.M.S. apontarem que, até 2025, o Brasil terá prevalência da doença de 7,2%, dados mais recentes (999), obtidos na região de Ribeirão Preto, demonstraram prevalência de 2,5%^3. O UKPDS (998), um dos mais importantes estudos clínicos com portadores de DM2, demonstrou que a melhora do controle glicêmico foi associada à redução das taxas de retinopatia, nefropatia e neuropatia^4. Nova análise dos dados do UKPDS demonstrou, também, que, independente da terapêutica utilizada, a melhora do controle glicêmico foi associada à redução de morte por complicações tardias
Doutora em Medicina pela FMUSP Médica da Equipe de Diabetes do Hospital das Clínicas da FMUSP Núcleo de Excelência em Atendimento ao Diabético do HC – NEAD/HC Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 255 (Prédio dos Ambulatórios), 8º andar, bloco 3, Disciplina de Endocrinologia do DM, incluindo morte por doença arterial coronariana e doença cerebrovascular. O controle dos outros fatores de risco cardiovasculares, como pressão arterial, tabagismo e dislipidemia mostram–se, também, extremamente eficazes na diminuição do risco de morbidade e mortalidade cardiovascular^5. Apesar de todas essas evidências, a maioria dos portadores de DM não alcança, na prática clínica diária, os níveis preconizados pelas diretrizes das sociedades profissionais envolvidas com o tratamento do DM. Além disso, o DM2 é uma doença crônica caracterizada pela deterioração progressiva da função da célula (pancreática). Com o aumento da prevalência de diabetes, em especial entre populações mais jovens e que possuem maior expectativa de vida com a doença, maior número de pacientes desenvolverá deficiência severa de insulina e necessitará de reposição insulínica. Tendo em vista a atual desproporção e as perspectivas descritas, entre o número de portadores de DM2 em necessidade de insulinoterapia e o número de especialistas mais capacitados para a prescrição desta forma de tratamento (endocrinologistas), concluímos que os especialistas de outras áreas de conhecimento e clínicos generalistas devem capacitar-se para a identificação da necessidade de início da insulinoterapia e adequação, ou progressão, desta terapia para cada fase da deficiência secretória evolutiva dos portadores de DM2. A proposta deste artigo é de fornecer condutas práticas para o início e progressão da insulinoterapia para portadores de DM2. Por que prescrever insulina para portadores de Diabetes tipo 2? a) Fisiopatologia da célula A glicose é derivada de 3 fontes: absorção intestinal após digestão de carboidratos da dieta, glicogenólise (quebra do glicogênio), e a gliconeogênese (formação de glicose a partir de precursores, incluindo lactato, piruvato, aminoácidos e em menor extensão glicerol). No período pós-prandial, o influxo de glicose pode ser 20 a 30 vezes superior à produção hepática de glicose do período entre as refeições. A primeira fase de secreção de insulina, com extensão de aproximadamente 0 minutos, suprime a produção hepática de glicose e facilita a segunda fase de secreção insulínica, que ocorre por quase 2 horas e cobre os carboidratos provenientes da refeição. Os níveis circulantes de insulina nos períodos entre as refeições (insulina basal) são mantidos baixos, adequados para as necessidades metabólicas desses períodos. As células beta
2 aumentam a secreção de insulina em resposta ao nível absoluto de glicemia ou ao aumento da mesma (Figura ). A perda de responsividade da secreção insulínica aos níveis de glicose, que pode ser reversível em estágios mais precoces, é chamada exaustão da célula beta ou glicotoxicidade^6. Em portadores de DM2 a primeira fase de secreção de insulina está ausente e a segunda fase é inadequada e retardada. Antes do diagnóstico e tratamento, as células beta produzem insulina em excesso, para compensar a resistência à insulina presente nestes indivíduos. No entanto, o acúmulo de amilóide nestas células provoca declínio da secreção de insulina^7. Ao diagnóstico de DM2, a função das células beta está preservada em apenas 50% e os resultados do UKPDS demonstraram que esta deterioração continua a ocorrer, com o passar do tempo do diagnóstico, independente do tipo de tratamento empregado (dieta, exercícios, sulfoniluréias, metformina ou insulina)^8. A secreção de insulina endógena pode ser estimulada pelas meglitinidas (primeira fase) ou sulfoniluréias (segunda fase). No entanto, 30% dos pacientes de início tratados com sulfoniluréias apresentam resposta glicêmica inadequada, e os 70% restantes apresentaram taxa de falência às sulfoniluréias de 4 a 5% ao ano^9. Portanto, pode-se concluir que a maioria dos portadores de DM2 necessitará de insulina exógena. b) Outros motivos para iniciar a insulinoterapia para portadores de DM Além das questões fisiopatológicas acima, outras evidências científicas reforçam a indicação de insulina exógena para portadores de DM2. Numerosos estudos têm demonstrado que portadores de DM2 podem obter controle glicêmico excelente com insulinoterapia9-^2 e que a intervenção precoce e efetiva com insulina traz benefícios adicionais3,^4. A insulinoterapia é considerada o tratamento mais efetivo para redução de glicemias muito elevadas. Isto é importante porque a inibição da glicotoxicidade pode ser benéfica na preservação funcional da massa de células beta^5. A redução da hiperglicemia pós-prandial tornou-se importante, após a demonstração da sua relação com a redução da espessura da camada íntimo-média da carótida^4. Ceriello e colaboradores demonstraram que a hiperglicemia pós-prandial está relacionada à disfunção endotelial em portadores de DM2 e que a utilização de insulina ultra- rápida, antes das refeições, melhorava a função endotelial destes pacientes. A hiperglicemia e hipertrigliceridemia pós-prandial induzem à disfunção endotelial, por meio do estresse oxidativo^3. Evidências recentes, observacionais e intervencionistas, têm indicado que o controle glicêmico intensivo com insulinoterapia pode melhorar o prognóstico desfavorável, a longo prazo, do infarto do miocárdio. No estudo de Malmberg e colaboradores^6 , os portadores de DM que receberam infusão endovenosa de insulina nas primeiras 24 horas após o infarto do miocárdio, seguida de múltiplas doses diárias subcutâneas de insulina, por pelo menos 3 meses, demonstraram taxa de mortalidade inferior (9%) no primeiro ano de seguimento, quando comparados àqueles que receberam tratamento convencional (26%) que, em geral, incluía sulfoniluréia. Insulinas disponíveis As insulinas utilizadas na prática clínica diária são classificadas em basal e bolus, de acordo com a sua duração e pico de ação (Tabela ). As insulinas basais são a Neutral Protamine Hagedorn (NPH), glargina e detemir. As insulinas tipo bolus são regular, lispro e aspart^7. As insulinas humanas (NPH e regular) apresentam como desvantagens: 1) perfis erráticos de absorção, variando de acordo com o volume da dose e o local da aplicação; 2) início e pico de ação atrasados. A insulina regular deve ser administrada 30 a 60 minutos antes das refeições, para evitar o desencontro entre o seu pico de ação (2 a 3 horas) e a absorção de carboidratos da refeição (1 a 2 horas após o início da refeição); 3) A insulina NPH pode provocar hipoglicemia, durante o seu pico de ação (4 a 10 horas), dificultando ou impossibilitando o atraso das refeições; 4) As pré-misturas de insulina NPH e regular promovem um padrão de atividade insulínica bimodal que impede a flexibilidade do horário e tamanho das refeições. Estes problemas podem ser evitados com a utilização de análogos de insulina humana (aspart, detemir, glargina e lispro). As insulinas lispro e aspart possuem início e pico de ação que possibilitam a reposição mais fisiológica de insulina prandial. Os análogos de ação prolongada (detemir e glargina) proporcionam liberação de insulina contínua (2 a 24 horas) e sem pico pronunciado, mimetizando, de maneira mais fisiológica, a reposição de insulina basal, a qual deve ser suficiente para manter a normoglicemia no período entre as refeições e durante o sono. No entanto, a utilização dos análogos de insulina representa um considerável aumento nos custos com o tratamento. Indicações de insulinoterapia Ao diagnóstico de DM, a maior parte dos pacientes deve iniciar o tratamento com mudanças de hábitos de vida (seguir orientação nutricional e realizar exercícios regularmente) e, ou também agentes orais, exceto nas situações abaixo, nas quais se deve iniciar insulinoterapia, a qual poderá ser definitiva ou temporária^8 :
4 de secreção insulínica. Isto ocorre porque não há insulina prandial suficiente (25 e 30%), nas preparações previamente misturadas. Além disso, a porção NPH da dose de insulina da manhã pode não ser adequada para o metabolismo dos carboidratos do almoço, e a porção de NPH da pré-mistura, administrada antes do jantar, pode provocar hipoglicemia durante a madrugada e hiperglicemia de jejum. Neste caso, é recomendado atrasar a dose de NPH do jantar para antes de dormir, mantendo a dose de insulina rápida ou ultra-rápida antes do jantar. Algumas recomendações quanto ao ajuste de doses estão descritas abaixo. Para pacientes em uso de NPH antes do desjejum e antes de dormir, ajustar a dose de insulina basal antes do desjejum, de acordo com a glicemia antes do jantar ou da noite. Ajustar a dose antes do jantar (pré-mistura)/antes de dormir de acordo com a glicemia de jejum, avaliando a glicemia da madrugada, em especial nos usuários de pré- mistura antes do jantar. Não aumentar a dose na presença de glicemia < 70 mg/ dL, ou de sintomas de hipoglicemia^2 . A reposição insulínica apenas com insulina prandial (ver mais adiante) raramente é recomendada para portadores de DM2. No entanto, ela deve ser considerada para portadores de DM 2 que apresentam hiperglicemia em períodos pós-prandiais, na vigência de doses efetivas de 2 ou 3 antidiabéticos orais. A prescrição de quatro injeções de insulina por dia, associando insulina basal e bolus, é o esquema que mais se aproxima da secreção fisiológica de insulina e oferece maior flexibilidade para pacientes com horários imprevisíveis. Este esquema inclui a administração de insulina NPH (2 a 4 vezes ao dia), glargina ( vez ao dia) ou detemir ( a 2 vezes ao dia), associada à insulina regular, lispro ou aspart, administrada antes das refeições^9. A dose de insulina basal utilizada no esquema basal/bolus deve corresponder a perto de 50% da dose total diária de insulina (0,4 a 0,8 U/Kg/dia), ou seja 0,2 a 0,4 U/Kg/dia, administrada 2 a 4 vezes ao dia, no caso da insulina NPH, a 2 vezes ao dia quando utilizar insulina glargina ou detemir, respectivamente. Poderá haver necessidade de 2 doses diárias da insulina glargina em pacientes com deficiências insulínicas mais severas. A dose de insulina prandial (insulina regular, lispro ou aspart) pode ser prescrita em doses fixas, administradas previamente às refeições ou de acordo com a quantidade de carboidratos da refeição. Para a prescrição de doses fixas, sugere-se a administração de 0,1 a 0,2 U/Kg de peso, antecipando as refeições. O ajuste da dose prandial deve ser baseado na glicemia pós-prandial, com o objetivo de mantê- la < 40 mg/dL. A dose de insulina prandial pode ser estabelecida de acordo com a quantidade de carboidratos da refeição. Iniciar a contagem de carboidratos, para o cálculo da dose de insulina prandial, utilizando a relação para cada 0 a 5 g de carboidratos/ U de insulina rápida ou ultra-rápida. Os portadores de DM2 com maior resistência à insulina, associada à obesidade, podem necessitar usar relações para cada 3 a 5 g de carboidratos/ U de insulina^2 . O ajuste da relação carboidrato/insulina deverá ser feito de acordo com as glicemias pós-prandiais. A correção da hiperglicemia é um dos princípios mais importantes da insulinoterapia basal/bolus. Os portadores de DM2, que fazem uso de múltiplas doses diárias de insulina e administram insulina rápida ou ultra-rápida previamente às refeições, podem ajustar as doses destas insulinas de acordo com a glicemia pré-prandial. Esta dose para correção de hiperglicemia é chamada de bolus de correção ou suplementar, e a queda estimada da glicemia, após a administração de U de insulina tipo bolus, de fator de correção ou fator de sensibilidade à insulina. Recomenda- se, para portadores de DM2 com excesso de peso, a administração de U de insulina para cada 30 mg/dL de glicemia acima do objetivo glicêmico. Neste caso,o fator de correção utilizado é de 30^2 . Para os portadores de DM de peso corporal adequado, sugere-se o uso de fator de correção de 50. Pode-se utilizar algoritmo ou fórmula para o cálculo da dose do bolus de correção (BC), administrado previamente às refeições. Utilizando algoritmo: Determinar o fator de correção (FC = 30 a 50) Determinar o objetivo glicêmico (OG = 00 a 50 mg/dL) Determinar o limite superior da glicemia (LSG = glicemia acima da qual pode ser utilizado BC). LSG = FC + OG Exemplo de algoritmo para paciente que possui FC = 50 e OG = 00 LSG = 50 + 00 = 50 mg/dL < 50 mg/dL = - 2 U (subtrair da dose de insulina prandial) 5 a 70 mg/dL = - U 7 a 50 mg/dL = 0 (não há necessidade de BC) 5 a 200 mg/dL = + U (deve ser adicionada à dose de insulina prandial) 20 a 250 mg/dL = + 2 U 25 a 300 mg/dL = + 3 U 35 a 400 mg/dL = + 4 U 35 a 400 mg/dL = + 5 U Para glicemias > 400 mg/dL, sugere-se corrigir a hiperglicemia em mais de uma etapa. Novo bolus de correção só poderá ser administrado 3 horas após a dosagem das insulinas lispro ou aspart, ou 4 horas após a administração de insulina regular. Utilizando a Fórmula: Determinar o FC e o OG Empregar a fórmula BC = Glicemia atual – Objetivo glicêmico FC O tratamento de portadores de DM2 com insulina oferece vantagens em relação à eficácia e desfechos clínicos. Entretanto, o receio de hipoglicemias, por parte dos pacientes e prescritores, dificultam o início da terapia com insulina para esses pacientes. A automonitorização glicêmica e o processo de educação em diabetes podem minimizar tal dificuldade. Espera-se que as informações e recomendações fornecidas neste artigo auxiliem os médicos generalistas e os de outras especialidades a serem mais efetivos no seguimento dos portadores de DM2.
5 Figura 1 – Perfil da Secreção fisiológica de insulina e esquema de reposição ideal. Tabela 1 - Fatores de Risco para DAC silenciosa em Diabéticos e que devem ser considerados para Investigação INSULINA INÍCIO DE AÇÃO PICO DE AÇÃO DURAÇÃO Bolus Aspart 5-0 min -3h 3-5h Lispro < 5 min 0,5-h 2-4h Regular 30-60 minutos 2-3 horas 3-6h Basal (NPH) 2-4h 4-0h 0-6h Glargina -2 horas Sem pico 24 horas Detemir Sem pico 2 a 24 horas Pré-mistura 50% NPH/50% Regular 30-60 min Duplo 0-6h 70% NPH/ 30% Regular 30-60 min Duplo 0-6h 75% NPL/25% Lispro < 5 min Duplo 0-6h 70% NPH/30% Aspart 5-0 min Duplo 0-6h NPL = neutral protamine lispro Tabela 2: Objetivos Glicêmicos Valores alvo Adultos Idosos Glicemia pré-prandial 70 a 20 mg/dL < 40 mg/dL Glicemia pós-prandial 90 a 40 mg/dL < 80 mg/dL HbAc < 7% < 8% *Níveis recomendados para valores de referência = 4 a 6%.