celulas mediadoras da resposta, Esquemas de Histologia

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IMUNOLOGIA

Felipe Valle Fortes Rodrigues

Células mediadoras

da resposta imune

Objetivos de aprendizagem

Ao final deste texto, você deve aprender os seguintes tópicos:

 Listar os principais tipos celulares envolvidos na resposta imune.  Estabelecer os agrupamentos de mediadores celulares das respostas inata e adaptativa.  Reconhecer a função de cada linhagem celular linfoide e mieloide.

Introdução

Uma das referências mais antigas ao conceito de imunidade foi feita em Atenas, em 430 a. C. Tucídides, um historiador ateniense, relatou que indivíduos que já haviam se recuperado da peste foram capazes de cuidar dos doentes sem recair. Desde então, numerosos estudos destacaram a complexidade e importância do sistema imunológico. O sistema imunológico inato é a primeira linha de defesa contra patóge- nos invasores, compreendendo vários mecanismos de barreiras físicas aos componentes celulares. Após o reconhecimento de um patógeno, o sistema imunológico inato fornece resposta imunológica para reduzir a infecção e, na maioria dos casos, o sistema imunológico adaptativo é fundamental para conferir proteção mais duradoura. Ao contrário da imunidade adaptativa, o sistema imune inato não está confinado somente aos vertebrados e está presente em todas as plantas e animais. De fato, para sermos capazes de nos defender contra o microambiente dinâmico que nos rodeia e que está em constante mudança, povoado por numerosas e potencialmente infecciosas comunidades microbianas, vários membros do sistema imunológico interagem para criar e manter uma resposta imune sob medida. Há grande sinergia entre o sistema imune adaptativo e sua contra- parte inata, e defeitos ou inabilidades em qualquer dos sistemas podem

células do sistema imunes. Na infância, o tecido do timo também produz dois hormônios, timosina e timopoietina, que regulam a maturação das células de defesa nos gânglios linfáticos (DELVES et al. , 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Os linfonodos (também chamados gânglios linfáticos), que compõem o sistema linfático, são órgãos linfoides secundários importantes para a home- ostase de líquidos nos tecidos e das respostas imunológicas. Os linfonodos funcionam como se fosse um sistema de cisternas no corpo, filtram e limpam o fluido linfático (linfa) a caminho dos vasos linfáticos maiores, mantendo vigilância sobre tudo o que passa, como se fossem a polícia de fronteira. Eles contêm diferentes células de defesa, que interceptam os patógenos e testam os antígenos solúveis e aqueles associados a células dendríticas, e, com isso, pos- sibilitam sua apresentação à imunidade adaptativa (CRUVINEL et al. , 2010). O baço , outro órgão linfoide secundário, está situado no abdome superior esquerdo, abaixo do diafragma. No feto, o baço é considerado o principal produtor de células sanguíneas e de defesa. Após o nascimento, essa função passa para a medula óssea e o baço torna-se o principal responsável pela remoção de células sanguíneas lesionadas, senescentes e microrganismos opsonizados. Assim, esse órgão armazena grande quantidade de macrófagos que também podem ser liberados no sangue para atender a quimiotaxia presente nos tecidos. O baço também possui linfócitos T e B residentes para responder a possíveis infecções nas células atacadas pelos macrófagos, que são grandes apresentadoras de antígeno (DELVES et al. , 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). A diferenciação das células que compõem o sistema imunológico inicia a partir da célula-tronco hematopoiética, presente na medula óssea, amadurecem e são transformadas em células progenitoras mieloides e progenitoras linfoides. O progenitor linfoide comum se diferencia nas quatro principais populações de linfócitos maduros: células B, células T, células natural killer (NK) e células dendríticas. Esses subconjuntos de linfócitos podem ser discriminados por fenótipo de superfície. As células B são fenotipicamente definidas pela sua expressão do receptor da célula B para o antígeno Ig ancorada à membrana. Foram definidos sub- conjuntos de células B que diferem nos tipos de antígeno a que respondem e nos tipos de anticorpos que produzem. As Células T são definidas pela expressão da superfície celular do TCR, uma proteína heterodimérica transmembrana que se liga ao antígeno processado exibido pelas células apresentadoras de antígeno (APC). Existem em vários subtipos e funcionalidades diferentes associadas a isso e à classificação via CD.

As células NK são definidas morfologicamente como grandes linfócitos granulares, distintos pela falta de TCR ou Ig de superfície que reconhecem sua célula infectada por vírus ou tumor alvos usando uma coleção complexa de receptores ativadores e inibidores da superfície celular. As células NK-T compartilham características tanto das células NK quanto das células T (MES- QUITA JUNIOR et al. , 2010).

As células NK são muito importantes na imunidade inata e são também bastante complexas em sua ativação. Nos links a seguir, você pode encontrar artigos sobre as células NK e sua importância patológica.

https://qrgo.page.link/LPS5R

https://qrgo.page.link/KkosM

O progenitor mieloide comum dá origem a diferentes tipos de granuló- citos, chamados assim pelos números de grânulos no citoplasma, visíveis na microscopia ótica — neutrófilos, eosinófilos, basófilos e mastócitos, os quais desempenham funções imunes proeminentes —, e também dá origem aos monócitos e macrófagos (DELVES et al. , 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Os megacariócitos , também originados dos progenitores mieloides, origi- nam as plaquetas, mediadores imunologicamente significativos que expandem seu repertório para além de seu papel na hemostasia. A determinação do papel dos granulócitos pode ser inferida a partir do que é secretado na liberação dos seus grânulos e na acumulação em condições pato- lógicas específicas. Por exemplo, os neutrófilos produzem grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio que são citotóxicas para patógenos bacterianos. Eles também produzem enzimas que parecem participar na remodelação e no reparo dos tecidos após a lesão. Os neutrófilos se acumulam em grandes quantidades em locais de infecção bacteriana e lesão tecidual e possuem capacidades fagocíticas proeminentes. Assim, fica claro que desempenham um papel importante na depuração de patógenos microbianos e no reparo de lesões teciduais (DELVES et al. , 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).

Mediadores celulares das respostas inata e adaptativa

Muito antes de os mecanismos de reconhecimento inato serem descobertos, percebeu-se que antígenos purificados, como proteínas, por exemplo, muitas vezes, não tinham uma resposta imune se colocados em experimentos contro- lados, ou seja, não eram percebidos e, portanto, não eram imunogênicos. Em vez disso, a indução de fortes respostas imunes contra proteínas purificadas requeria a inclusão de constituintes microbianos, como bactérias mortas ou extratos bacterianos. Na verdade, o que era necessário era ter a partícula para ativar os receptores em vários tipos de células do sistema imune, de modo que podemos dizer que deve haver a percepção do sistema imune sobre o que lhe for imunogênico e a comunicação ao resto do sistema imune (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Macrófagos, neutrófilos e células dendríticas são importantes classes de sensores células que detectam a infecção e iniciam respostas imunes, produ- zindo mediadores infamatórios, embora outras células, até mesmo células do sistema imunológico adaptativo sistema, possam desempenhar essa função. Assim, as células do sistema inato apresentam receptores genéricos. Temos os receptores de reconhecimento de padrões, do inglês pattern re- cognition receptors (PRRs), os quais reconhecem moléculas simples e padrões de estrutura molecular conhecidos como padrões moleculares associados a patógenos, do inglês pathogen associated molecular patterns (PAMPs), que fazem parte de muitos microrganismos, mas nós não expressamos. Tais estru- turas incluem oligossacarídeos ricos em manose, peptidoglicanos e lipopolis- sacarídeos da parede celular bacteriana, bem como DNA não metilado comum a muitos patógenos. Esses exemplos são conservados durante a evolução, tornando-os excelentes alvos de reconhecimento. Alguns PRRs são proteínas transmembrana, como os receptores tipo Toll, do inglês Toll like receptors (TLR), que detectam PAMPs derivados de bactérias ou bactérias extrace- lulares que foram fagocitadas. Outros PRRs são proteínas citoplasmáticas, como os receptores do tipo NOD, que detectam invasão bacteriana. Outros receptores citoplasmáticos detectam infecção viral através de diferenças nas estruturas e localizações do mRNA hospedeiro, como a família de receptores citoplasmáticos RIG (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). Células fagocóticas, como macrófagos e neutrófilos, possuem o receptor fMet-Leu-Phe (fMLF), um receptor acoplado à proteína G que detecta a

presença de bactérias reconhecendo polipeptídeos bacterianos específicos, que se ligam ao receptor e ativam vias de sinalização intracelular que direcio- nam a célula para se mover em direção à fonte mais concentrada do ligante. Como bactérias podem ser bastante móveis, as células fagocíticas conseguem persegui-las. A sinalização através do receptor fMLF também induz a produção de espécies reativas de oxigênio no fagolisossomo, já preparando para quando alcançar a bactéria e fagocitá-la (DELVES et al. , 2010). Uma célula imune dentro de um determinado microambiente pode res- ponder a sinais recebidos através de seus receptores de modo parácrino ou autócrino. A linguagem das citocinas é fundamental nessa comunicação. As citocinas são pequenos fatores solúveis com funções diversas que são produzidas por muitos tipos de células como parte de um padrão de expressão gênica que pode influenciar e regular a função do sistema imunológico. Após a ligação da citocina no seu receptor, diferentes tipos de tirosina-quinases da família Janus (Jak) associadas ao receptor são ativadas, fosforilando as cadeias receptoras e permitindo o recrutamento e a ativação de outras quinases e fatores de transcrição, como os da família STAT. Isso promove a rápida translocação dessas proteínas para o núcleo e a estimulação da transcrição do gene alvo (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). As citocinas podem ser divididas em grupos de proteínas a partir de similaridade de função ou cadeias proteicas dos receptores. O grupo de citocinas pró-inflamatórias relacionadas à IL-1 consiste de IL-1α, IL-1β e IL-18, citocinas muito envolvidas em processos que envolvem febre e ativação de linfócitos. Outro grupo são as citocinas que utilizam uma cadeia γ comum no seu receptor, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 e IL-15, sendo consideradas também pró-inflamatórias por ativarem e diferenciarem linfócitos. As que utilizam a cadeia β comum, IL-3, IL-5 e fator estimulante de colônia, são normalmente produzidas por linfócitos T ativados e estimulam granulócitos, macrófagos, mastócitos, eosinófilos, basófilos e megacariócitos na medula. A IL-10 possui um grande efeito anti-inflamatório, impedindo a produção de muitas das citocinas anteriores e pode ser produzida por várias células, como monócitos, linfócitos T e macrófagos M2. Outras moléculas agem como sinalizadoras, como o interferon gama, que estimula macrófagos, ou as quimiocinas, que são citoquinas quimiotáticas pequenas que regulam a migração de leucócitos por meio de interações com receptores que têm homologia estrutural e funções sobrepostas, podendo ligar-se a mais de um receptor (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).

vidos em vários processos fisiológicos e patológicos, e a diferenciação ocorre por meio de interações célula-célula ou por mediadores presentes no tecido. Mastócitos estão presentes nos locais em que o corpo está em contato com o “mundo externo” e a capacidade de diferenciar-se no tecido ou na mucosa aumenta sua efetividade, pois permite o direcionamento de função dependendo do que está sendo sinalizado naquele local. Além disso, caso ocorra depleção ou falta de células, pode ocorrer uma rápida reposição, pois os precursores estão disponíveis no sangue, ou seja, não precisa ocorrer a expansão a partir da medula (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).

Eosinófilos

Os eosinófilos são leucócitos multifuncionais implicados na patogênese de numerosos processos inflamatórios, sendo mais classicamente conhecidos pela atuação contra parasitas, infecções helmínticas e doenças alérgicas. Os eosinófi los podem ser recrutados em resposta a diversos estímulos a partir da circulação para focos inflamatórios, onde modulam respostas a partir de uma série de mecanismos. Recrutamento e ativação de eosinófilos por citocinas, imunoglobulinas e complemento pode levar à secreção de uma matriz de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e mediadores lipídicos. Essas mo- léculas têm efeito na regulação de sistemas de adesão, ativação e regulação de permeabilidade vascular, secreção de muco e constrição do músculo liso. Eosinófilos podem iniciar respostas imunes específicas de antígeno, agindo como células apresentadoras de antígenos (APCs). Sob condições normais, a maioria dos eosinófilos migram para o trato gastrointestinal, onde nor- malmente residem dentro da lâmina própria de todos os segmentos, exceto o esôfago. Esse recrutamento constante de eosinófilos gastrointestinais é regulado pela expressão constitutiva de um quimiotaxico específico, chamado de eotaxina 1. Além de tráfico para o trato gastrointestinal, sob condições de homeostase, eosinófilos também estão presentes no timo, no tecido de glândulas mamárias e útero. O tráfico de eosinófilos para locais em que há processo inflamatório ativo depende de várias citocinas, dentre as quais a IL-5 e as eotaxinas são as mais eficientes em regular seletivamente o tráfico de eosinófilos. A IL-5 regula o crescimento, a diferenciação, a ativação e a sobrevivência de eosinófilos e fornece um sinal essencial para a expansão e a mobilização de eosinófilos da medula óssea para os pulmões após ex- posição a alérgenos (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).

Neutrófilos

Em humanos, os neutrófilos respondem por 50 a 70% de todos os leucócitos e são a primeira linha de defesa do hospedeiro contra uma ampla gama de patógenos, incluindo bactérias, fungos e protozoários. Além de muito impactantes como matadores de patógenos e presentes na fase aguda da resposta inflamatória, os neutrófilos também podem moldar o local da inflamação a partir da comunicação com monócitos, macrófagos e células dendríticas. Os neutrófilos são células efetoras rápidas capazes de fagocitose, recrutamento de outras células efetoras e apoptose. Eles têm quatro mecanismos primários de ataque a patógenos: fagocitose, geração de rajadas oxidativas, liberação de grânulos e formação de neutrófilos. Os grânulos primários de neutrófilos são vesículas especializadas com membrana, bastante semelhantes aos lisossomos, e contêm uma série de agentes antimicrobianos chamados defensinas que agem sobre bactérias e fungos. Esses grânulos primários são induzidos a se fundir com fagossomos após a célula ter englobado um microrganismo, ajudando a matar o alvo. Neutrófi los e macrófagos também possuem catelicidinas, que são peptídeos inativos compostos de dois domínios ligados e processados antes da secreção. Nos neutrófilos, os peptídeos inativos da catelicidina são armazenados em grânulos secundários (ou tipo dois). A catelicidina é ativada quando se funde ao fagossomo junto aos grânulos primários. As armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs, do inglês neutrophils extracelular traps ) são uma forma de morte celular única dos neutrófilos em que ocorre a destruição dos grânulos internos e do próprio núcleo, sendo a cromatina não condensada liberada no meio extracelular envolto no conteúdo dos grânulos e efetores antimicrobianos, formando realmente como se fosse uma rede que aprisiona patógenos, visando otimizar a morte de bacté- rias e fungos do meio extracelular (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).

Monócitos

Os monócitos desempenham um papel importante na defesa imunológica, na inflamação e na homeostase, sentindo seu ambiente local, eliminando patógenos e células mortas e dando início à resposta adaptativa, bem como fornecendo um conjunto de progenitores que contribui para células dentríticas inflamatórias e reabastecendo alguns macrófagos teciduais. Os monócitos também contribuem para o reparo tecidual.

células (por exemplo, macrófagos, células B) possam apresentar antígenos, as CDs são as principais responsáveis por iniciar todas as respostas imunes específi cas de antígeno (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019). É importante ressaltar que as CDs também são responsáveis por manter a tolerância imunológica, assegurando, sob condições normais, que as células T efetoras não sejam produzidas contra os antígenos próprios das células e tecidos do hospedeiro. Na ausência de infecção, as DCs conti- nuamente encontram e apresentam antígenos próprios para as células T. Nessas condições, as células T efetoras não são induzidas a proliferar, mas é favorecida a produção de células T regulatórias imunossupressoras (Tregs) (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).

Macrófagos

Macrófagos são fagócitos profi ssionais envolvidos na reciclagem de eritrócitos, remoção de células em apoptose e restos celulares, remodelação tecidual e resposta a lesões e infecções. Eles são incrivelmente plásticos, mudando rapidamente sua fisiologia em resposta ao microambiente circundante. Os ma- crófagos podem ser classificados em dois fenótipos opostos: pró-inflamatórios M1 e anti-inflamatórios M2. Além disso, existem subconjuntos de macrófagos residentes especia- lizados cujos fenótipos são únicos e adaptados à sua localização, como, no fígado, as células de Kupffer, osteoclastos na medula e macrófagos al- veolares. A ativação com um agonista do receptor tipo Toll, em resposta a lipopolissacrídeo bacteriano, conjuntamente com interferon-γ, promove a diferenciação a M1. Essa população de macrófagos tem uma capacidade melhorada de apresentar antígeno, produz grandes quantidades de óxido nítrico, secreta quantidades de quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias e promove a expansão de linfócitos T via MHC-II. Portanto, os macrófagos M1 são vitais na defesa contra bactérias. A exposição a IL-4 ou IL-13 pro- duzida principalmente por células T CD4+ promove a diferenciação em M2. Esses macrófagos estão envolvidos na resposta a parasitas e fungos, além de expressarem quantidades elevadas de arginase e proteínas relacionadas com a matriz extracelular. Portanto, os M2 têm a capacidade de limitar a inflamação e jogam um importante papel no reparo/remodelamento teci- dual e na cicatrização (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).

Células NK

As células natural killer (NK) apresentam atividade citolítica espontânea contra células sob estresse, como células tumorais e células infectadas por vírus. Elas também secretam várias citocinas, como interferon-γ, fator de necrose tumoral α, fator estimulante de colônias de macrófagos e um vasto número de quimiocinas. A ativação e a função efetora da célula NK é bastante complexa e discutida ainda hoje, sendo dependente da integração de sinais derivados de dois tipos distintos de receptores ativadores e inibitórios. Assim, primeiro ocorre a verificação de receptores ativadores e inibitórios entre a célula-alvo e a NK; se o resultado for ativador, os grânulos da NK juntam-se à membrana da NK e ela joga seu conteúdo diretamente no citoplasma da célula-alvo, degranulando principalmente perforina e granzima (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).

Linfócitos T e B

Os linfócitos T e B estão envolvidos na resposta imune adquirida ou antígeno- -específi ca, uma vez que são as únicas células do organismo capazes de reco- nhecer e responder especificamente a cada epítopo dos antígenos. As células B têm a capacidade de se transformar em plasmócitos e são responsáveis pela produção de anticorpos. Assim, a imunidade humoral depende das células B, enquanto a imunidade celular depende das células T. Genericamente, do ponto de vista morfológico, os linfócitos T e B são indis- tinguíveis, pois ambos são pequenos e com núcleo grande com heterocromatina densa e citoplasma com pouco volume. Quando são ativados, podem crescer, aumentando, assim, seu citoplasma e o número de organelas. Os linfócitos apresentam receptores para reconhecimento de antígeno receptor tipo T para os linfócitos T e tipo B para os linfócitos B, com diferentes especificidades. Os genes que codificam essas estruturas sofrem uma série de recombinações de DNA, o que lhes confere uma imensa diversidade fenotípica. A ativação e diferenciação das células T é dependente da confluência de três fatores: interação do receptor de célula T com o peptídeo apresentado pela molécula HLA; sinalização através de moléculas coestimulatórias; e participação de citocinas que iniciam a expansão clonal. Tanto células apresentadoras de antígeno quanto anticorpos podem ativar o receptor de linfócito B, que induz uma intensa sinalização celular que muda a expressão celular do linfócito de acordo com sinais acessórios ao estímulo do receptor (MURPHY; TRAVERS; WALPORT, 2010; ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019).

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