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Carcinogênese e Alteração na Proliferação Celular, Resumos de Patologia

As alterações celulares que podem ocorrer em um tecido ou órgão, como hipertrofia, hipotrofia, hiperplasia, hipoplasia e metaplasia. São explicados os mecanismos, causas fisiológicas e patológicas, reversibilidade e exemplos de cada alteração. O texto é útil para estudantes de biologia, medicina e áreas afins.

Tipologia: Resumos

2022

À venda por 08/12/2022

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julia-magalhaes-ju 🇧🇷

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ALTERAÇÃO DA PROLIFERAÇÃO E DA
DIFERENCIAÇÃO CELULARES
Processos complexos controlados por um sistema que mantém a população celular dentro dos
níveis fisiológicos. Alterações nesse sistema podem afetar a proliferação ou a diferenciação, ou
ambos. Isso produz lesões, as quais podem ser classificadas em:
1. Alterações de Volume Celular = hipertrofia e hipotrofia, aumento do conteúdo;
2. Alterações da Taxa de Divisão Celular = hiperplasia e hipoplasia;
3. Alterações da Diferenciação Celular = metaplasia;
4. Alterações da Proliferação e da Diferenciação Celulares = displasia (proliferação celular +
redução/perda de diferenciação), neoplasia (proliferação celular autônoma +
redução/perda de diferenciação). A tendência é que esses termos se unifiquem;
HIPOTROFIA
Redução quantitativa dos componentes estruturais e das funções celulares, o que resulta
em diminuição do volume das células e dos órgãos atingidos. Pode haver também
diminuição do número de células.
Mecanismo: aumento da degradação de proteínas celulares por lisossomos;
Processo reversível;
Pode ser fisiológica ou patológica;
Fisiológica: quando o organismo reduz suas atividades metabólicas. Afeta o indivíduo como
um todo, e não há prejuízos, pois um novo estado de equilíbrio é mantido.
Patológica: (1) inanição/ deficiência nutricional resulta em hipotrofia relativamente
generalizada; (2) desuso, como músculos esqueléticos imobilizados; (3) compressão,
quando há uma lesão expansiva; (4) obstrução vascular; (5) substâncias tóxicas que
bloqueiam sistemas enzimáticos e a produção de energia na célula; (6) hormônios, como o
somatotrófico e o tireoidiano; (7) inervação; (8) inflamações crônicas;
Hipertrofia localiza causa diminuição da atividade e da função do órgão acometido;
HIPERTROFIA
Aumento dos constituintes e das funções celulares, resultando em aumento volumétrico
das células e dos órgãos afetados.
Deve haver maior suprimento de O2 e de nutrientes;
Organelas e enzimas da célula devem estar íntegras;
A inervação deve estar preservada;
Forma de adaptação das células a maior trabalho, mas pode ser patológica;
Fisiológica: ocorre em momento da vida, como a hipertrofia da musculatura
uterina na gravidez;
Patológica: não é programada, ocorre mais frequentemente por causas como (1)
hipertrofia do miocárdio por sobrecarga quando há obstrução ao fluxo sanguíneo;
(2) hipertrofia da musculatura esquelética, em atletas a maior trabalho quando
essa hipertrofia tende a se generalizar, alcançando o coração; (3) hipertrofia da
musculatura lida de órgãos ocos, como ocorre na bexiga se houver obstrução
urinária; (4) hipertrofia dos neurônios, nos plexos mioentéricos acompanhando a
hipertrofia da musculatura lisa; (5) hipertrofia de hepatócitos;
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ALTERAÇÃO DA PROLIFERAÇÃO E DA

DIFERENCIAÇÃO CELULARES

Processos complexos controlados por um sistema que mantém a população celular dentro dos níveis fisiológicos. Alterações nesse sistema podem afetar a proliferação ou a diferenciação, ou ambos. Isso produz lesões, as quais podem ser classificadas em:

  1. Alterações de Volume Celular = hipertrofia e hipotrofia , aumento do conteúdo;
  2. Alterações da Taxa de Divisão Celular = hiperplasia e hipoplasia ;
  3. Alterações da Diferenciação Celular = metaplasia ;
  4. Alterações da Proliferação e da Diferenciação Celulares = displasia (proliferação celular + redução/perda de diferenciação), neoplasia (proliferação celular autônoma + redução/perda de diferenciação). A tendência é que esses termos se unifiquem;

 HIPOTROFIA

Redução quantitativa dos componentes estruturais e das funções celulares , o que resulta em diminuição do volume das células e dos órgãos atingidos. Pode haver também diminuição do número de células.  Mecanismo: aumento da degradação de proteínas celulares por lisossomos;  Processo reversível;  Pode ser fisiológica ou patológica;  Fisiológica: quando o organismo reduz suas atividades metabólicas. Afeta o indivíduo como um todo, e não há prejuízos, pois um novo estado de equilíbrio é mantido.  Patológica: (1) inanição/ deficiência nutricional resulta em hipotrofia relativamente generalizada; (2) desuso, como músculos esqueléticos imobilizados; (3) compressão, quando há uma lesão expansiva; (4) obstrução vascular; (5) substâncias tóxicas que bloqueiam sistemas enzimáticos e a produção de energia na célula; (6) hormônios, como o somatotrófico e o tireoidiano; (7) inervação; (8) inflamações crônicas;  Hipertrofia localiza causa diminuição da atividade e da função do órgão acometido;

 HIPERTROFIA

Aumento dos constituintes e das funções celulares , resultando em aumento volumétrico das células e dos órgãos afetados.  Deve haver maior suprimento de O2 e de nutrientes;  Organelas e enzimas da célula devem estar íntegras;  A inervação deve estar preservada;  Forma de adaptação das células a maior trabalho, mas pode ser patológica;  Fisiológica: ocorre em momento da vida, como a hipertrofia da musculatura uterina na gravidez;  Patológica: não é programada, ocorre mais frequentemente por causas como (1) hipertrofia do miocárdio por sobrecarga quando há obstrução ao fluxo sanguíneo; (2) hipertrofia da musculatura esquelética, em atletas a maior trabalho quando essa hipertrofia tende a se generalizar, alcançando o coração; (3) hipertrofia da musculatura lida de órgãos ocos, como ocorre na bexiga se houver obstrução urinária; (4) hipertrofia dos neurônios, nos plexos mioentéricos acompanhando a hipertrofia da musculatura lisa; (5) hipertrofia de hepatócitos;

 É reversível se cessar o estímulo. Após um tempo, há apoptose das células em excesso (insuficiência cardíaca no coração submetido a aumento de trabalho);

 HIPOPLASIA

Diminuição da população celular de um tecido , de um órgão ou de parte do corpo. O órgão fica menos pesado e menor, mas a arquitetura básica é mantida.  Pode ser causa de má formação na embriogênese;  Pode ser causada após o nascimento pela redução do ritmo de renovação celular, aumento da destruição das células ou ambos;  Fisiológica: involuções do timo a partir da puberdade e do climatério;  Patológica: as mais relevantes ocorrem na medula óssea por agentes tóxicos ou infecções (anemias aplásticas); ou nos órgãos linfoides na AIDS;  Pode ser reversível, se não for congênita;  É acompanhado da Hipotrofia. Muitas vezes, pode ser chamada de hipotrofia;

 HIPERPLASIA

Aumento do número de células de um órgão , por aumento da proliferação ou diminuição da apoptose. Ocorre apenas em órgãos com capacidade replicativa. Órgão fica com volume e peso aumentado. Há aumento na síntese de fatore de crescimento e a divisão celular.  Necessárias as mesmas condições da hipertrofia;  Também é uma resposta das células ao aumento do trabalho, por isso é geralmente concomitante à hipertrofia;  Possui limites, não se multiplica indefinidamente e conservam os mecanismos de controle e de divisão celular;  É reversível e cessa quando o agente estimulador desaparece;  Fisiológica: hiperplasia compensadora (quando ocorre perda de secção do fígado, e as células se multiplicam) ou secundária a estimulação hormonal, como ocorre no útero e nas mamas, ou quando um rim é lesado, e o outro sofre hiperplasia e hipertrofia;  Patológica: hiperplasia secundária e hiperstimulação hormonal (quando há hiperfunção na hipófise, todos os órgãos-alvo são afetados). Na hiperplasia inflamatória ocorre regeneração de células epiteliais e neoformação para reparar pernas, o que pode desencadear em proliferação exagerada (comum na pele);

 METAPLASIA

 Mudança de um tipo de tecido adulto (epitelial ou mesenquimal) em outro da mesma linhagem. Ex: um tipo de epitélio se transforma em outro epitélio, mas um epitélio não se transforma em tecido mesenquimal. Isso resulta da inativação de alguns genes e desrepressão de outros.  Resulta de irritações persistentes que levam ao surgimento de um tecido mais resistente. Porém, o tecido metaplásico pode resultar em menor proteção para o indivíduo.  (1) agressões mecânicas repetidas; (2) irritação por calor prolongado, como no epitélio oral e esôfago com alimentos quentes; (3) Irritação química persistente, como o fumo sobre a mucosa respiratória; (4) inflamações crônicas, como nas mucosas brônquica e gástrica;  É um processo reversível;

NEOPLASIAS BENIGNAS Pode trazer consequências aos pacientes, como obstrução de órgãos ou estruturas, compressão (hipotrofia) de órgãos, produção de substâncias em maior quantidade e, inclusive, a morte. As atipias celulares e arquiteturas são discretas, e elas reproduzem bem o tecido que lhes originou. Sua taxa de reprodução é pequena, e as células crescem unidas, não se infiltrando em outros tecidos, formando uma massa geralmente esférica (crescimento expansivo). Normalmente, forma- se uma capsula fibrosa ao seu redor, e pode ser completamente removida por cirurgia, sendo rara a remissão. O crescimento lento gera boa nutrição das células, o que não causa degenerações, necrose e nem hemorragia, não levando a ulceração. Há exceções para tumores HISTOLOGICAMENE benignos, em alguns cânceres, ou se houver rompimento, ou se o acesso cirúrgico para remoção for dificultoso.

 Tipos de tumores: (1) Nodular, massa expansiva que tende a

ser esférica; (2) Vegetante, crescem na superfície de mucosas;

(3) Infiltrativo, quase que exclusivamente maligno, ocorre

infiltração maciça e o órgão fica espessado, ex é o câncer de

mama; (4) Ulcerado, quase que exclusivo de neoplasias

malignas e ulcera precocemente, formando uma cratera no

centro

 Todo tumor possui dois componentes: células neoplásicas

propriamente ditas (parênquima tumoral, células neoplásicas

em proliferação) e estroma conjuntivovascular (tecido de

sustentação formado por vasos e tecido conjuntivo). Neoplasias

não possuem inervação, e a dor advém da compressão ou

infiltração. Em tumores benignos, as células neoplásicas são

quase idênticas às de origem. Em tumores malignos, as células

neoplásicas tem composição e morfologia diferentes, seu

crescimento é rápido, e o de estroma não, e por isso ocorre

degeneração, necrose, hemorragia e ulceração.

 Células canceroras são geralmente mais volumosas, a

cromatina é irregular e compacta, figuras de mitose são

frequentes e anomalias cromossômicas também.

NEOPLASIAS MALIGNAS São, em geral, pouco delimitados, não possuem cápsula e invadem tecidos vizinhos.

Características e Propriedades das Células

Malignas

 Bioquímica

  • Alteração na expressão gênica, com a síntese de enzimas predominantes no estágio embrionário as quais catalisam vias metabólicas menos complexas, o que faz com que elas tenham vantagem em relação às células normais;
  • Exacerbação da glicólise aeróbica, mas isso não influencia na respiração celular. Isso lhes confere: aumento da produção de agentes redutores pela via fosfato e o que faz com que elas se adaptem ao estresse oxidativo, maior síntese de aminoácidos e incremento na via de produção de glicídios. O ganho de ATP não é muito alterado, mas gera acidez pelo excesso de ácido láctico, sobrecarregando a gliconeogênese hepática ; (pois usa todas as vias possíveis);

 Adesividade

  • Possuem menor adesão entre si;
  • Isso porque possuem modificações irregulares na membrana plasmática; diminuição ou ausência de estruturas juncionais; redução de moléculas de adesão; grande eletronegatividade na face externa; diminuição dos íons Cálcio, os quais atuam neutralizando cargas negativas; liberação de enzimas proteolíticas que alteram o glicocálix; irregularidades nas vilosidades;  Crescimento autônomo
  • Multiplicam-se fora do controle do organismo;  Multiplicação e Diferenciação
  • Quanto mais diferenciado, mais devagar se multiplica = menos agressivo;  Motilidade
  • Alta motilidade, devido à baixa adesividade, à perda da inibição por contato é a modificações no citoesqueleto = malignas;
  • Isso facilita que se infiltre em outros tecidos e que se disseminem à distância;  Angiogênese
  • Induzem a formação de vasos sanguíneos por mecanismos de cicatrização de feridas e em inflamações;
  • Células tumorais liberam fatores angiogênicos;
  • Quanto maior a angiogênese, maior a possibilidade de metástase;
  • Linfangiogênese: drenar macromoléculas extracelulares;  Capacidade de Invasão e Metástases
  • Células cancerosas invadem tecidos adjacentes, penetram em vias de disseminação e são transportadas para outros locais;  Funções Celulares
  • Com a atipia, as células tendem a perder suas funções específicas;
  • Podem reproduzir a função antiga, mas sem o controle fisiológico, ou adquirir uma nova função não existente em células normais correspondentes;  Imortalidade
  • Telômeros: longas sequências repetitivas sintetizadas pela enzima telomerase, os quais vão se encurtando a cada divisão celular. Em células normais, a atividade da telomerase é baixa, e o tamanho dos telômeros vai reduzindo progressivamente;
  • Quando os telômeros ficam excessivamente curtos, as células param de se multiplicar ou entram apoptose, o que faz com que as pontas do DNA se liguem umas às outras, gerando caos mitótico que leva à morte celular;
  • Células malignas possuem maior atividade da telomerase, e os seus telômeros não se encurtam, não ocorre caos mitótico e as células se multiplicam acumulando mutações;

Esse processo culmina em clones de células imortalizadas que se multiplicam autonomamente, invadem tecidos e dão metástases. Evolução Darwiniana (células com mais vantagens proliferam). Os tumores são formados por um clone que superou as barreiras do controle de proliferação e tornou-se imortal. Células-Tronco do Câncer Heterogeneidade das células em neoplasias: mutações aleatórias que aparecem na lesão + existência de células-tronco.  Células-tronco do câncer (não necessariamente possuem origem de células-tronco) têm capacidade de autoduplicar. (células-tronco multipotentes);  Somente células-tronco têm capacidade de se implantarem à distância e originarem metástases;  Não se sabe se há somente um tipo de célula-tronco em um tumor, ou vários tipos;  Elas podem permanecer resistentes aos quimioterápicos, pois os medicamentos agem sobre o ciclo celular;  A ineficácia de muitos tratamentos de câncer atuais é porque eles não conseguem eliminar as células-tronco, as quais retornam; Propriedades adquiridas durante a carcinogênese  Autonomia de proliferação – resultante da proliferação de oncogenes, comuns em genes de fatores de crescimento e de genes de amplificação do acionamento do ciclo celular;  Insensibilidade aos sinais inibidores de mitose – decorre de mutação ativadora em genes que codificam moléculas reguladoras da via MAPK, de fatores de transcrição ativadores de genes que controlam o ciclo celular;  Evasão de apoptose – pela inibição de genes pró-apoptóticos, da hiperexpressão de genes antiapoptóticos ou inibição de genes que fazem a checagem de lesões de DNA;  Evasão de senescência replicativa – ativação da telomerase, permitindo a duplicação do DNA, insensibilidade a sinais inibidores de mitose,  Autonomia de sobrevivência – angiogênese que permite nutrição das células;  Instabilidade genômica – defeitos em genes de reparo do DNA e estresse oxidativo durante a replicação do DNA. Não há sinais para parada do ciclo celular e da apoptose;  Capacidade de evasão do sistema imunitário – interação complexa com as células do sistema imunitário, as quais trabalham em junto com as células neoplásicas para favorecer a progressão da neoplasia;  Capacidade de invadir e de metastatizar – alterações em genes que codificam moléculas de adesão, com deleção de uns e ativação de outros, de modo a facilitar o destaque da massa primitiva; Estroma de Neoplasias Células vivem ancoradas no estroma, no qual há células de defesa que buscam eliminar o clone anômalo (fibroblastos e mastócitos/ células dendríticas, linfócitos, macrófagos, eosinófilos). A necessidade disso é enviar e receber sinais, tornando o ambiente progressivo, ou não, para a progressão da neoplasia. Células imunitárias do tumor = câncer induz o sistema imunitário a trabalhar a seu favor.

Há relação entre inflamação crônica preexistente e alguns cânceres, pois há citocinas e quimiocinas que favorecem o crescimento do tumor, bem como ambiente pró-oxidante, com excesso de radicais livres, os quais aumentam o número de mutações.

ETIOPATOGÊNESE DAS NEOPLASIAS

Fatores genéticos e componentes ambientais, alguns vírus, certos agentes físicos e substâncias químicas variadas têm papel no aparecimento de vários tumores. Tumores são resultado de agressões ambientais em um indivíduo geneticamente suscetível.  Causa ambiental: forma endêmica (hábitos alimentares) ou esporádica;  A influência genética pode ser forte ou fraca;  Possui vários estágios;

GENES E NEOPLASIAS

O câncer pode ser considerado uma doença genômica de células somáticas. São doenças causadas por alterações na expressão de certos de genes, sobretudo naqueles que regulam proliferação e diferenciação celulares. Produzem: (1) estimular multiplicação celular, fatores de crescimento, seus receptores, moléculas transdutoras de sinais, fatores de transcrição e moléculas envolvidas diretamente no ciclo celular – ONCOGENES ; (2) controlam a proliferação dentro dos limites fisiológicos de cada tecido, como os que inibem a proliferação celular – GENES SUPRESSORES DE TUMORES ; (3) regulam a apoptose; (4) comandam o reparo do DNA , sendo os genes guardiões do genoma. O DNA possui capacidade reduzida de proliferação celular, o que aumenta o número de mutações; (5) SILENCIAMENTO GENÉTICO , com regulação da metilação do DNA e desacetilação da cromatina. (1) ONCOGENES – são alelos mutados de proto-oncogenes.  A versão original dos oncogenes está presente em células normais, tem expressão regulada e participa do controle da proliferação e diferenciação celulares;  Oncogenes virais (v-ONC) são componentes genômicos de células incorporados ao vírus (por captura durante a infecção);  Proto-oncogenes : sequências que deram origem aos oncogenes;  Eles comandam a multiplicação e diferenciação celular de forma organizada;  Se sofrem mutações, são chamados oncogenes ;  RAS: primeiro oncogene isolado de um tumor humano ;  Apenas um alelo já basta para induzir mutação;  PRODUTOS DOS PROTO-ONCOGENES  Fatores de Crescimento = são promotores de mitose, o que favorece o surgimento de mutações;  Receptores de Fatores de Crescimento = receptores de fatores de crescimento podem sofrer rearranjos ou superexpressão gênica;  Proteínas Ligadoras de GTP = são as proteínas G triméricas e proteínas G monoméricas. Normalmente, as proteínas RAS são ativadas com estímulo externo, transmitem o sinal para o efetor e são inativadas. Com mutação, o RAS liga-se à GAP, mas perde a atividade da GTPase e fica sempre ativada, mantendo a proliferação.  Proteínas Citoplasmáticas com Atividade Cinásica;  Ciclinas e CDK = ciclinas, CDK e seus inibidores têm papel crucial na regulação da proliferação celular.

RNA, que afeta a expressão de inúmeros genes relacionados com a divisão celular; relaciona-se com a senescência celular. Tumores com defeito nesse gene respondem menos a tratamentos. (3) GENES DE REPARO DO DNA – genes que codificam moléculas que participam do reconhecimento e do reparo de lesões do DNA. Notados em tumores hereditários, sobretudo.

  • FAMÍLIA MMR – responsáveis por reparo de pareamento errado do DNA;
  • FAMÍLIA UVDR – atuam no reparo do DNA após lesão por radiação ultravioleta. Mutações nesses genes resultam em mais chance de surgimento de tumores. (4) GENES PARA APOPTOSE – garante o balanceamento preciso entre células novas e antigas. Inúmeros genes regulam a apoptose, cujos produtos a inibem ou a favorecem. Em uma neoplasia, o maior número de células pode ser devido a redução da apoptose. Mecanismos Epigenéticos na Carcinogênese  Aqueles em que as alterações gênicas independem de modificações na sequência do DNA, sendo transferidas para as gerações seguintes. HIPERMETILAÇÃO = silenciamento genético. Promove alterações na sequência da cromatina responsáveis por alterar a expressão gênica. Vias da Carcinogênese (1) Via clássica, mais comum, por mutações numerosas e aditivas em oncogenes, genes supressores de tumor e etc...; (2) Fenótipo mutador, relacionado a defeitos no sistema de reparo do DNA, o que favorece acúmulo de mutações;

CARCINOGÊNESE VIRAL

Tanto vírus de RNA quanto de DNA podem induzir tumores.  Vírus de RNA  São retrovírus, ou seja, possuem fita simples e, ao entrarem nas células, por ação da transcriptase reversa, são convertidos em DNA de fita dupla ( provírus ) e se integram ao genoma celular.  Alguns possuem v-ONC – proto-oncogenes que sofreram mutações durante sua incorporação pelo vírus;  Retrovírus não possuem grande relevância na carcinogênese humana;  Eles ativam proto-oncogenes pouco estimulados ou reprimidos com a inserção de sequências promotoras;  Leucemia de células T (HTLV-1 e 2) , transmissão parental, transfusão, drogas injetáveis e sexual;  Hepatite C (VHC) , associado ao carcinoma hepatocelular (não se integra ao genoma do hospedeiro, e fomenta o tumor ao promover inflamação crônica, com necrose e regeneração)/ (afeta o baço);  Vírus de DNA  Muitos vírus de DNA associam-se a neoplasias diversas, malignos ou benignos. Modos de atuação:

  1. Vírus infecta a célula, a qual permite a transcrição de seus genes e a duplicação do seu DNA, formam-se novos vírus e a célula é destruída (permissiva );
  2. Célula não permite a replicação viral, mas os genes são transcritos, ela incorpora o DNA viral ao seu genoma, a célula permanece viável ( não permissiva, transformação celular );  Vírus do papiloma humano (HPV) = afeta o epitélio escamoso da pele e de mucosas (verrugas, papiloma da laringe, condiloma acuminado e tumores anogenitais). Possui associação com lesões displásicas e malignas do colo do útero. O DNA encontra-se integrado ao DNA celular, bloqueando a expressão da sequência E2, o que interfere nos mecanismos de proliferação e sobrevivência das células (bloqueia a apoptose, o complexo CDK4, dificulta mecanismos de reparo);  Vírus de Epstein-Barr (EBV) = amplamente distribuído na natureza. Infectam linfócitos B que possuam receptores específicos (CD21) para ele. Na maioria das vezes, é uma infecção assintomática, mas podem surgir quadros clínicos que caracterizam a doença mononucleose infecciosa, a qual é benigna. Pode-se associar a algumas neoplasias humanas. O linfoma de Burkitt, +a comum em crianças na África, incapaz de gerar tumor sozinho, mas considera-se que a malária contribua / Carcinoma nasofaríngeo, endêmico na África e na China/ Linfomas das células B;  Vírus da Hepatite B (HBV) = associa-se com maior incidência de carcinoma hepatocelular (CHC), uma das neoplasias + frequentes. O HBV integra- se ao genoma de hepatócitos. Duas proteínas são expressas após a transcrição: proteínas X e uma proteínas truncada, que codificam fatores de transcrição e aumentam a expressão dos genes que favorecem a imortalização dos hepatócitos.  Herpes-vírus humano tipo 8 (HHV 8) = transmissão sexual facilitada pelo HIV. Há relação com o sarcoma de Kaposi. Atinge tecidos moles. O vírus possui um genoma que codifica moléculas que mimetizam fatores de crescimento e receptores de quimiocinas. Ocorre a proliferação celular e a imortalização.

CARCINOGÊNESE QUÍMICA

Atuam sobre o DNA e causam mutações. Os genes mais frequentemente afetados são o RAS e TP53.

  1. CARCINÓGENOS DIRETOS – agentes aniquilantes ou acidentes que possuem atividade eletrofílica intrínseca, e produzem câncer diretamente.
  2. CARCINÓGENOS INDIRETOS – precisam primeiro sofrer modificações químicas no organismo antes de se tornarem eletrofílicas e ativas. Sofrem influência de fatores endógenos e exógenos, havendo diferenças de pessoas para pessoa.  Principal mecanismo de ação é a formação de compostos covalentes com o DNA, aumentando a probabilidade de erro durante a replicação. Principais carcinógenos químicos:

 PROGRESSÃO  O clone transformado prolifera, o tumor cresce, surgem células com potencial metastizantes e a neoplasia se desenvolve em sítios distantes.  O tumor sofre modificações biológicas que o tornam cada vez mais agressivo.  Depende de mutações progressivas nas células.  Câncer é formado de células heterogêneas.  Proliferam-se os grupos celulares com características mais vantajosas;  Depende da resposta imunitária e do fator hormonal.  Por isso quanto maior o tempo entre o surgimento de um tumor e a sua detecção clínica, maior a probabilidade de haver várias mudanças genômicas.  Em raros casos, o tumor pode se tornar menos agressivo, caso fome clones menos resistentes, os quais podem ser eliminados. Iniciação Agentes mutagênicos Geram uma alteração genômica Promoção Células iniciada/ reversível Resposta imunitária, fatores hormonais e agentes terapêuticos. Ação de oncogenes, genes supressores, genes de reparo e de apoptose Progressão Câncer clínico Gene para metástase ou antimetástase Disseminação OBS: o tempo de duração do ciclo celular de células cancerígenas não é inferior, sendo maior, em alguns casos. Algumas das células clone seguem para a fração de crescimento, mas a maioria fica no estágio G0. Se progredir, há alteração genômica