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ALTERAÇÃO DA PROLIFERAÇÃO E DA
DIFERENCIAÇÃO CELULARES
Processos complexos controlados por um sistema que mantém a população celular dentro dos níveis fisiológicos. Alterações nesse sistema podem afetar a proliferação ou a diferenciação, ou ambos. Isso produz lesões, as quais podem ser classificadas em:
- Alterações de Volume Celular = hipertrofia e hipotrofia , aumento do conteúdo;
- Alterações da Taxa de Divisão Celular = hiperplasia e hipoplasia ;
- Alterações da Diferenciação Celular = metaplasia ;
- Alterações da Proliferação e da Diferenciação Celulares = displasia (proliferação celular + redução/perda de diferenciação), neoplasia (proliferação celular autônoma + redução/perda de diferenciação). A tendência é que esses termos se unifiquem;
HIPOTROFIA
Redução quantitativa dos componentes estruturais e das funções celulares , o que resulta em diminuição do volume das células e dos órgãos atingidos. Pode haver também diminuição do número de células. Mecanismo: aumento da degradação de proteínas celulares por lisossomos; Processo reversível; Pode ser fisiológica ou patológica; Fisiológica: quando o organismo reduz suas atividades metabólicas. Afeta o indivíduo como um todo, e não há prejuízos, pois um novo estado de equilíbrio é mantido. Patológica: (1) inanição/ deficiência nutricional resulta em hipotrofia relativamente generalizada; (2) desuso, como músculos esqueléticos imobilizados; (3) compressão, quando há uma lesão expansiva; (4) obstrução vascular; (5) substâncias tóxicas que bloqueiam sistemas enzimáticos e a produção de energia na célula; (6) hormônios, como o somatotrófico e o tireoidiano; (7) inervação; (8) inflamações crônicas; Hipertrofia localiza causa diminuição da atividade e da função do órgão acometido;
HIPERTROFIA
Aumento dos constituintes e das funções celulares , resultando em aumento volumétrico das células e dos órgãos afetados. Deve haver maior suprimento de O2 e de nutrientes; Organelas e enzimas da célula devem estar íntegras; A inervação deve estar preservada; Forma de adaptação das células a maior trabalho, mas pode ser patológica; Fisiológica: ocorre em momento da vida, como a hipertrofia da musculatura uterina na gravidez; Patológica: não é programada, ocorre mais frequentemente por causas como (1) hipertrofia do miocárdio por sobrecarga quando há obstrução ao fluxo sanguíneo; (2) hipertrofia da musculatura esquelética, em atletas a maior trabalho quando essa hipertrofia tende a se generalizar, alcançando o coração; (3) hipertrofia da musculatura lida de órgãos ocos, como ocorre na bexiga se houver obstrução urinária; (4) hipertrofia dos neurônios, nos plexos mioentéricos acompanhando a hipertrofia da musculatura lisa; (5) hipertrofia de hepatócitos;
É reversível se cessar o estímulo. Após um tempo, há apoptose das células em excesso (insuficiência cardíaca no coração submetido a aumento de trabalho);
HIPOPLASIA
Diminuição da população celular de um tecido , de um órgão ou de parte do corpo. O órgão fica menos pesado e menor, mas a arquitetura básica é mantida. Pode ser causa de má formação na embriogênese; Pode ser causada após o nascimento pela redução do ritmo de renovação celular, aumento da destruição das células ou ambos; Fisiológica: involuções do timo a partir da puberdade e do climatério; Patológica: as mais relevantes ocorrem na medula óssea por agentes tóxicos ou infecções (anemias aplásticas); ou nos órgãos linfoides na AIDS; Pode ser reversível, se não for congênita; É acompanhado da Hipotrofia. Muitas vezes, pode ser chamada de hipotrofia;
HIPERPLASIA
Aumento do número de células de um órgão , por aumento da proliferação ou diminuição da apoptose. Ocorre apenas em órgãos com capacidade replicativa. Órgão fica com volume e peso aumentado. Há aumento na síntese de fatore de crescimento e a divisão celular. Necessárias as mesmas condições da hipertrofia; Também é uma resposta das células ao aumento do trabalho, por isso é geralmente concomitante à hipertrofia; Possui limites, não se multiplica indefinidamente e conservam os mecanismos de controle e de divisão celular; É reversível e cessa quando o agente estimulador desaparece; Fisiológica: hiperplasia compensadora (quando ocorre perda de secção do fígado, e as células se multiplicam) ou secundária a estimulação hormonal, como ocorre no útero e nas mamas, ou quando um rim é lesado, e o outro sofre hiperplasia e hipertrofia; Patológica: hiperplasia secundária e hiperstimulação hormonal (quando há hiperfunção na hipófise, todos os órgãos-alvo são afetados). Na hiperplasia inflamatória ocorre regeneração de células epiteliais e neoformação para reparar pernas, o que pode desencadear em proliferação exagerada (comum na pele);
METAPLASIA
Mudança de um tipo de tecido adulto (epitelial ou mesenquimal) em outro da mesma linhagem. Ex: um tipo de epitélio se transforma em outro epitélio, mas um epitélio não se transforma em tecido mesenquimal. Isso resulta da inativação de alguns genes e desrepressão de outros. Resulta de irritações persistentes que levam ao surgimento de um tecido mais resistente. Porém, o tecido metaplásico pode resultar em menor proteção para o indivíduo. (1) agressões mecânicas repetidas; (2) irritação por calor prolongado, como no epitélio oral e esôfago com alimentos quentes; (3) Irritação química persistente, como o fumo sobre a mucosa respiratória; (4) inflamações crônicas, como nas mucosas brônquica e gástrica; É um processo reversível;
NEOPLASIAS BENIGNAS Pode trazer consequências aos pacientes, como obstrução de órgãos ou estruturas, compressão (hipotrofia) de órgãos, produção de substâncias em maior quantidade e, inclusive, a morte. As atipias celulares e arquiteturas são discretas, e elas reproduzem bem o tecido que lhes originou. Sua taxa de reprodução é pequena, e as células crescem unidas, não se infiltrando em outros tecidos, formando uma massa geralmente esférica (crescimento expansivo). Normalmente, forma- se uma capsula fibrosa ao seu redor, e pode ser completamente removida por cirurgia, sendo rara a remissão. O crescimento lento gera boa nutrição das células, o que não causa degenerações, necrose e nem hemorragia, não levando a ulceração. Há exceções para tumores HISTOLOGICAMENE benignos, em alguns cânceres, ou se houver rompimento, ou se o acesso cirúrgico para remoção for dificultoso.
Tipos de tumores: (1) Nodular, massa expansiva que tende a
ser esférica; (2) Vegetante, crescem na superfície de mucosas;
(3) Infiltrativo, quase que exclusivamente maligno, ocorre
infiltração maciça e o órgão fica espessado, ex é o câncer de
mama; (4) Ulcerado, quase que exclusivo de neoplasias
malignas e ulcera precocemente, formando uma cratera no
centro
Todo tumor possui dois componentes: células neoplásicas
propriamente ditas (parênquima tumoral, células neoplásicas
em proliferação) e estroma conjuntivovascular (tecido de
sustentação formado por vasos e tecido conjuntivo). Neoplasias
não possuem inervação, e a dor advém da compressão ou
infiltração. Em tumores benignos, as células neoplásicas são
quase idênticas às de origem. Em tumores malignos, as células
neoplásicas tem composição e morfologia diferentes, seu
crescimento é rápido, e o de estroma não, e por isso ocorre
degeneração, necrose, hemorragia e ulceração.
Células canceroras são geralmente mais volumosas, a
cromatina é irregular e compacta, figuras de mitose são
frequentes e anomalias cromossômicas também.
NEOPLASIAS MALIGNAS São, em geral, pouco delimitados, não possuem cápsula e invadem tecidos vizinhos.
Características e Propriedades das Células
Malignas
Bioquímica
- Alteração na expressão gênica, com a síntese de enzimas predominantes no estágio embrionário as quais catalisam vias metabólicas menos complexas, o que faz com que elas tenham vantagem em relação às células normais;
- Exacerbação da glicólise aeróbica, mas isso não influencia na respiração celular. Isso lhes confere: aumento da produção de agentes redutores pela via fosfato e o que faz com que elas se adaptem ao estresse oxidativo, maior síntese de aminoácidos e incremento na via de produção de glicídios. O ganho de ATP não é muito alterado, mas gera acidez pelo excesso de ácido láctico, sobrecarregando a gliconeogênese hepática ; (pois usa todas as vias possíveis);
Adesividade
- Possuem menor adesão entre si;
- Isso porque possuem modificações irregulares na membrana plasmática; diminuição ou ausência de estruturas juncionais; redução de moléculas de adesão; grande eletronegatividade na face externa; diminuição dos íons Cálcio, os quais atuam neutralizando cargas negativas; liberação de enzimas proteolíticas que alteram o glicocálix; irregularidades nas vilosidades; Crescimento autônomo
- Multiplicam-se fora do controle do organismo; Multiplicação e Diferenciação
- Quanto mais diferenciado, mais devagar se multiplica = menos agressivo; Motilidade
- Alta motilidade, devido à baixa adesividade, à perda da inibição por contato é a modificações no citoesqueleto = malignas;
- Isso facilita que se infiltre em outros tecidos e que se disseminem à distância; Angiogênese
- Induzem a formação de vasos sanguíneos por mecanismos de cicatrização de feridas e em inflamações;
- Células tumorais liberam fatores angiogênicos;
- Quanto maior a angiogênese, maior a possibilidade de metástase;
- Linfangiogênese: drenar macromoléculas extracelulares; Capacidade de Invasão e Metástases
- Células cancerosas invadem tecidos adjacentes, penetram em vias de disseminação e são transportadas para outros locais; Funções Celulares
- Com a atipia, as células tendem a perder suas funções específicas;
- Podem reproduzir a função antiga, mas sem o controle fisiológico, ou adquirir uma nova função não existente em células normais correspondentes; Imortalidade
- Telômeros: longas sequências repetitivas sintetizadas pela enzima telomerase, os quais vão se encurtando a cada divisão celular. Em células normais, a atividade da telomerase é baixa, e o tamanho dos telômeros vai reduzindo progressivamente;
- Quando os telômeros ficam excessivamente curtos, as células param de se multiplicar ou entram apoptose, o que faz com que as pontas do DNA se liguem umas às outras, gerando caos mitótico que leva à morte celular;
- Células malignas possuem maior atividade da telomerase, e os seus telômeros não se encurtam, não ocorre caos mitótico e as células se multiplicam acumulando mutações;
Esse processo culmina em clones de células imortalizadas que se multiplicam autonomamente, invadem tecidos e dão metástases. Evolução Darwiniana (células com mais vantagens proliferam). Os tumores são formados por um clone que superou as barreiras do controle de proliferação e tornou-se imortal. Células-Tronco do Câncer Heterogeneidade das células em neoplasias: mutações aleatórias que aparecem na lesão + existência de células-tronco. Células-tronco do câncer (não necessariamente possuem origem de células-tronco) têm capacidade de autoduplicar. (células-tronco multipotentes); Somente células-tronco têm capacidade de se implantarem à distância e originarem metástases; Não se sabe se há somente um tipo de célula-tronco em um tumor, ou vários tipos; Elas podem permanecer resistentes aos quimioterápicos, pois os medicamentos agem sobre o ciclo celular; A ineficácia de muitos tratamentos de câncer atuais é porque eles não conseguem eliminar as células-tronco, as quais retornam; Propriedades adquiridas durante a carcinogênese Autonomia de proliferação – resultante da proliferação de oncogenes, comuns em genes de fatores de crescimento e de genes de amplificação do acionamento do ciclo celular; Insensibilidade aos sinais inibidores de mitose – decorre de mutação ativadora em genes que codificam moléculas reguladoras da via MAPK, de fatores de transcrição ativadores de genes que controlam o ciclo celular; Evasão de apoptose – pela inibição de genes pró-apoptóticos, da hiperexpressão de genes antiapoptóticos ou inibição de genes que fazem a checagem de lesões de DNA; Evasão de senescência replicativa – ativação da telomerase, permitindo a duplicação do DNA, insensibilidade a sinais inibidores de mitose, Autonomia de sobrevivência – angiogênese que permite nutrição das células; Instabilidade genômica – defeitos em genes de reparo do DNA e estresse oxidativo durante a replicação do DNA. Não há sinais para parada do ciclo celular e da apoptose; Capacidade de evasão do sistema imunitário – interação complexa com as células do sistema imunitário, as quais trabalham em junto com as células neoplásicas para favorecer a progressão da neoplasia; Capacidade de invadir e de metastatizar – alterações em genes que codificam moléculas de adesão, com deleção de uns e ativação de outros, de modo a facilitar o destaque da massa primitiva; Estroma de Neoplasias Células vivem ancoradas no estroma, no qual há células de defesa que buscam eliminar o clone anômalo (fibroblastos e mastócitos/ células dendríticas, linfócitos, macrófagos, eosinófilos). A necessidade disso é enviar e receber sinais, tornando o ambiente progressivo, ou não, para a progressão da neoplasia. Células imunitárias do tumor = câncer induz o sistema imunitário a trabalhar a seu favor.
Há relação entre inflamação crônica preexistente e alguns cânceres, pois há citocinas e quimiocinas que favorecem o crescimento do tumor, bem como ambiente pró-oxidante, com excesso de radicais livres, os quais aumentam o número de mutações.
ETIOPATOGÊNESE DAS NEOPLASIAS
Fatores genéticos e componentes ambientais, alguns vírus, certos agentes físicos e substâncias químicas variadas têm papel no aparecimento de vários tumores. Tumores são resultado de agressões ambientais em um indivíduo geneticamente suscetível. Causa ambiental: forma endêmica (hábitos alimentares) ou esporádica; A influência genética pode ser forte ou fraca; Possui vários estágios;
GENES E NEOPLASIAS
O câncer pode ser considerado uma doença genômica de células somáticas. São doenças causadas por alterações na expressão de certos de genes, sobretudo naqueles que regulam proliferação e diferenciação celulares. Produzem: (1) estimular multiplicação celular, fatores de crescimento, seus receptores, moléculas transdutoras de sinais, fatores de transcrição e moléculas envolvidas diretamente no ciclo celular – ONCOGENES ; (2) controlam a proliferação dentro dos limites fisiológicos de cada tecido, como os que inibem a proliferação celular – GENES SUPRESSORES DE TUMORES ; (3) regulam a apoptose; (4) comandam o reparo do DNA , sendo os genes guardiões do genoma. O DNA possui capacidade reduzida de proliferação celular, o que aumenta o número de mutações; (5) SILENCIAMENTO GENÉTICO , com regulação da metilação do DNA e desacetilação da cromatina. (1) ONCOGENES – são alelos mutados de proto-oncogenes. A versão original dos oncogenes está presente em células normais, tem expressão regulada e participa do controle da proliferação e diferenciação celulares; Oncogenes virais (v-ONC) são componentes genômicos de células incorporados ao vírus (por captura durante a infecção); Proto-oncogenes : sequências que deram origem aos oncogenes; Eles comandam a multiplicação e diferenciação celular de forma organizada; Se sofrem mutações, são chamados oncogenes ; RAS: primeiro oncogene isolado de um tumor humano ; Apenas um alelo já basta para induzir mutação; PRODUTOS DOS PROTO-ONCOGENES Fatores de Crescimento = são promotores de mitose, o que favorece o surgimento de mutações; Receptores de Fatores de Crescimento = receptores de fatores de crescimento podem sofrer rearranjos ou superexpressão gênica; Proteínas Ligadoras de GTP = são as proteínas G triméricas e proteínas G monoméricas. Normalmente, as proteínas RAS são ativadas com estímulo externo, transmitem o sinal para o efetor e são inativadas. Com mutação, o RAS liga-se à GAP, mas perde a atividade da GTPase e fica sempre ativada, mantendo a proliferação. Proteínas Citoplasmáticas com Atividade Cinásica; Ciclinas e CDK = ciclinas, CDK e seus inibidores têm papel crucial na regulação da proliferação celular.
RNA, que afeta a expressão de inúmeros genes relacionados com a divisão celular; relaciona-se com a senescência celular. Tumores com defeito nesse gene respondem menos a tratamentos. (3) GENES DE REPARO DO DNA – genes que codificam moléculas que participam do reconhecimento e do reparo de lesões do DNA. Notados em tumores hereditários, sobretudo.
- FAMÍLIA MMR – responsáveis por reparo de pareamento errado do DNA;
- FAMÍLIA UVDR – atuam no reparo do DNA após lesão por radiação ultravioleta. Mutações nesses genes resultam em mais chance de surgimento de tumores. (4) GENES PARA APOPTOSE – garante o balanceamento preciso entre células novas e antigas. Inúmeros genes regulam a apoptose, cujos produtos a inibem ou a favorecem. Em uma neoplasia, o maior número de células pode ser devido a redução da apoptose. Mecanismos Epigenéticos na Carcinogênese Aqueles em que as alterações gênicas independem de modificações na sequência do DNA, sendo transferidas para as gerações seguintes. HIPERMETILAÇÃO = silenciamento genético. Promove alterações na sequência da cromatina responsáveis por alterar a expressão gênica. Vias da Carcinogênese (1) Via clássica, mais comum, por mutações numerosas e aditivas em oncogenes, genes supressores de tumor e etc...; (2) Fenótipo mutador, relacionado a defeitos no sistema de reparo do DNA, o que favorece acúmulo de mutações;
CARCINOGÊNESE VIRAL
Tanto vírus de RNA quanto de DNA podem induzir tumores. Vírus de RNA São retrovírus, ou seja, possuem fita simples e, ao entrarem nas células, por ação da transcriptase reversa, são convertidos em DNA de fita dupla ( provírus ) e se integram ao genoma celular. Alguns possuem v-ONC – proto-oncogenes que sofreram mutações durante sua incorporação pelo vírus; Retrovírus não possuem grande relevância na carcinogênese humana; Eles ativam proto-oncogenes pouco estimulados ou reprimidos com a inserção de sequências promotoras; Leucemia de células T (HTLV-1 e 2) , transmissão parental, transfusão, drogas injetáveis e sexual; Hepatite C (VHC) , associado ao carcinoma hepatocelular (não se integra ao genoma do hospedeiro, e fomenta o tumor ao promover inflamação crônica, com necrose e regeneração)/ (afeta o baço); Vírus de DNA Muitos vírus de DNA associam-se a neoplasias diversas, malignos ou benignos. Modos de atuação:
- Vírus infecta a célula, a qual permite a transcrição de seus genes e a duplicação do seu DNA, formam-se novos vírus e a célula é destruída (permissiva );
- Célula não permite a replicação viral, mas os genes são transcritos, ela incorpora o DNA viral ao seu genoma, a célula permanece viável ( não permissiva, transformação celular ); Vírus do papiloma humano (HPV) = afeta o epitélio escamoso da pele e de mucosas (verrugas, papiloma da laringe, condiloma acuminado e tumores anogenitais). Possui associação com lesões displásicas e malignas do colo do útero. O DNA encontra-se integrado ao DNA celular, bloqueando a expressão da sequência E2, o que interfere nos mecanismos de proliferação e sobrevivência das células (bloqueia a apoptose, o complexo CDK4, dificulta mecanismos de reparo); Vírus de Epstein-Barr (EBV) = amplamente distribuído na natureza. Infectam linfócitos B que possuam receptores específicos (CD21) para ele. Na maioria das vezes, é uma infecção assintomática, mas podem surgir quadros clínicos que caracterizam a doença mononucleose infecciosa, a qual é benigna. Pode-se associar a algumas neoplasias humanas. O linfoma de Burkitt, +a comum em crianças na África, incapaz de gerar tumor sozinho, mas considera-se que a malária contribua / Carcinoma nasofaríngeo, endêmico na África e na China/ Linfomas das células B; Vírus da Hepatite B (HBV) = associa-se com maior incidência de carcinoma hepatocelular (CHC), uma das neoplasias + frequentes. O HBV integra- se ao genoma de hepatócitos. Duas proteínas são expressas após a transcrição: proteínas X e uma proteínas truncada, que codificam fatores de transcrição e aumentam a expressão dos genes que favorecem a imortalização dos hepatócitos. Herpes-vírus humano tipo 8 (HHV 8) = transmissão sexual facilitada pelo HIV. Há relação com o sarcoma de Kaposi. Atinge tecidos moles. O vírus possui um genoma que codifica moléculas que mimetizam fatores de crescimento e receptores de quimiocinas. Ocorre a proliferação celular e a imortalização.
CARCINOGÊNESE QUÍMICA
Atuam sobre o DNA e causam mutações. Os genes mais frequentemente afetados são o RAS e TP53.
- CARCINÓGENOS DIRETOS – agentes aniquilantes ou acidentes que possuem atividade eletrofílica intrínseca, e produzem câncer diretamente.
- CARCINÓGENOS INDIRETOS – precisam primeiro sofrer modificações químicas no organismo antes de se tornarem eletrofílicas e ativas. Sofrem influência de fatores endógenos e exógenos, havendo diferenças de pessoas para pessoa. Principal mecanismo de ação é a formação de compostos covalentes com o DNA, aumentando a probabilidade de erro durante a replicação. Principais carcinógenos químicos:
PROGRESSÃO O clone transformado prolifera, o tumor cresce, surgem células com potencial metastizantes e a neoplasia se desenvolve em sítios distantes. O tumor sofre modificações biológicas que o tornam cada vez mais agressivo. Depende de mutações progressivas nas células. Câncer é formado de células heterogêneas. Proliferam-se os grupos celulares com características mais vantajosas; Depende da resposta imunitária e do fator hormonal. Por isso quanto maior o tempo entre o surgimento de um tumor e a sua detecção clínica, maior a probabilidade de haver várias mudanças genômicas. Em raros casos, o tumor pode se tornar menos agressivo, caso fome clones menos resistentes, os quais podem ser eliminados. Iniciação Agentes mutagênicos Geram uma alteração genômica Promoção Células iniciada/ reversível Resposta imunitária, fatores hormonais e agentes terapêuticos. Ação de oncogenes, genes supressores, genes de reparo e de apoptose Progressão Câncer clínico Gene para metástase ou antimetástase Disseminação OBS: o tempo de duração do ciclo celular de células cancerígenas não é inferior, sendo maior, em alguns casos. Algumas das células clone seguem para a fração de crescimento, mas a maioria fica no estágio G0. Se progredir, há alteração genômica
