Bormib Pó liofilizado para solução injetável 3,5 mg Cristália ..., Esquemas de Farmacocinética

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Bormib

bortezomibe

Pó liofilizado para solução injetável

3,5 mg

Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SÁUDE

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Bormib bortezomibe

APRESENTAÇÃO Pó liofilizado para solução injetável em embalagem com 1 frasco-ampola de 3,5 mg de bortezomibe.

USO INTRAVENOSO OU SUBCUTÂNEO USO ADULTO

COMPOSIÇÃO Cada frasco-ampola de pó liofilizado para solução injetável contém: Bortezomibe como éster boronato de manitol ......................................... 3,5 mg Excipientes: manitol.

Para uso intravenoso: Após a reconstituição com 3,5 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 1 mg de bortezomibe. Para uso subcutâneo: Após a reconstituição com 1,4 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 2,5 mg de bortezomibe.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES Este medicamento (bortezomibe) é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo:

• que não receberam tratamento prévio e impossibilitados de receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula óssea. Nesses pacientes, este medicamento é utilizado em combinação com melfalana e prednisona.
• que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a receberem tratamento de indução com alta dose de quimioterapia com transplante de células-tronco hematopoiéticas. Nesses pacientes, este medicamento é utilizado em combinação com dexametasona, ou com dexametasona e talidomida.
• que receberam pelo menos um tratamento anterior.
• o retratamento com este medicamento pode ser considerado para pacientes com mieloma múltiplo que haviam respondido previamente ao tratamento com este medicamento. O período mínimo entre o tratamento anterior e o início do retratamento é de 6 meses. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Estudo clínico aberto, randomizado em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio Um estudo clínico prospectivo de Fase 3 (VISTA), aberto, randomizado (1:1), internacional, de 682 pacientes foi conduzido para determinar se este medicamento (1,3 mg/m^2 ) em combinação com melfalana (9 mg/m^2 ) e prednisona (60 mg/m^2 ) resultou em melhora no tempo de progressão (TTP) quando comparado com melfalana (9 mg/m^2 ) e prednisona (60 mg/m^2 ) em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio. Este estudo incluiu pacientes que não foram candidatos a transplante de células tronco.

O tratamento foi administrado para um máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) e foi descontinuado em caso de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A condição basal demográfica e as características dos pacientes estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1: Resumo da condição basal do paciente e características da doença no estudo VISTA.

VMP MP Características do paciente N = 3 44 N = 338 Idade mediana em anos (faixa de idade) 71, 0 (57,90) 71,0 (48,91) Sexo: masculino/feminino 51% / 49% 49% / 51% Raça: caucasiano/asiático/negro/outros 88% / 10% / 1% / 1% 87% / 11% / 2% / 0% Escore do “performance status” de Karnofsky ≤ 70 35% 33% Hemoglobina < 100 g/L 37% 36%

Redução na proteína-M sérica

População g^ n = 667

n = 336 n = 331

≥ 90% n (%) 151 (45) 34 (10)

Tempo para a primeira resposta em CR

+ PR

Mediana 1,4 meses 4,2 meses

Mediana da duração da resposta a

CR f^ 24,0 meses 12,8 meses

CR + PRf^ 19,9 meses 13,1 meses

Tempo para o próximo tratamento

Eventos n (%) 224 (65,1) 260 (76,9)

Mediana a^ (IC 95%) 27,0 meses

19,2 meses

Razão de riscob^ (IC

Valor pc^ (< 0,000001)

Nota: Todos os resultados são baseados em análises efetuadas com uma duração mediana de acompanhamento de 16,3 meses, exceto pela análise de sobrevida global, que foi realizada com um acompanhamento mediano de 60, meses. a estimativa de Kaplan-Meier b estimativa da razão de risco está baseada no modelo de risco-proporcional de Cox ajustado pela estratificação de fatores de risco: beta-2-microglobulina, albumina e região. Uma razão de risco menor que 1 indica uma vantagem para VMP. c valor p nominal baseado no teste log-rank ajustado pela estratificação de fatores: beta-2-microglobulina, albumina e região. d valor de p para Taxa de Resposta (CR + PR) do teste chi-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel para os fatores de estratificação. e população de resposta inclui pacientes que tiveram mensurada a doença na condição basal. f critério EBMT. g todos os pacientes randomizados com doença secretora. h atualização da sobrevida baseada na duração mediana de acompanhamento aos 60,1 meses. NE: não estimado.

Pacientes elegíveis para transplante de células-tronco Foram conduzidos três estudos clínicos de fase III (MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010) para demonstrar a segurança e a eficácia de bortezomibe, como tratamento de indução antes do transplante de células-tronco em pacientes com mieloma múltiplo não tratado anteriormente. Estes estudos foram semelhantes no desenho (randomizados, abertos e multicêntricos) e incluíram 1572 pacientes [homens e mulheres de até 65 anos de idade, com mieloma múltiplo não tratado anteriormente (estágio II ou III de Durie-Salmon) e PS do ECOG de 0 a 2/3]. Os pacientes receberam um regime de indução que continha bortezomibe (n=787), ou um regime de indução que não continha bortezomibe (n=785). Estes estudos avaliaram bortezomibe em combinação com: 1) dexametasona e doxorrubicina (MMY- 3003), 2) talidomida e dexametasona (MMY-3010) ou 3) dexametasona isoladamente (IFM- 2005-01).

Os regimes de indução que continham bortezomibe foram comparados aos regimes que incluíram vincristina, doxorrubicina e dexametasona ou talidomida e dexametasona.

Melhoras em PFS, TTP, sobrevida global e taxas de resposta pós-indução e pós-transplante foram evidentes em cada um dos estudos, conforme demonstrado na tabela a seguir:

Tabela 3: Resultados de eficácia dos estudos MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010 após a administração de tratamento de indução à base de bortezomibe (Vc)

Desfechos Tratamento de indução que continha Vc

Tratamento de indução que não continha Vc

HR; IC de 95%; valor pa/ OR; IC de 95%; valor pb MMY- 3003 N = 410 N = 411 *PFS, mediana, meses (IC de 95%) cde^

0,76; (0,63; 0,91); 0,003 a

RR (pós-indução): CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR% (IC de 95%)

3,40 (2,12; 5,45); < 0,001 b 3,32 (2,38; 4,62); < 0,001 b

RR (pós-transplante) CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (IC de 95%)

2,00 (1,45; 2,76); < 0,001 b 1,74 (1,28; 2,36); < 0,001 b

OS, taxa de OS de 3 anos % (IC de 95%) de^ 78,4 (73,9; 82,2)^ 71,6 (66,8; 75,9)^ - TTP, mediana, meses (IC de 95%) de^

0,79 (0,65; 0,95); 0,010 a

MMY- 3010 N = 130 N = 126

*RR (pós-indução) CR + nCR CR + nCR + PR % (IC de 95%)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001 b 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001 b *RR (pós-transplante) CR + nCR CR + nCR + PR % (IC de 95%)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001 b 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001 b

PFS, mediana, meses (IC de 95%) bf^

55,5 (31,2; NE) 27,9 (19,8; 34,6)

0,65 (0,45; 0,92); 0,015 a

TTP, mediana, meses (IC de 95%) df^

NE (31,9; NE) 29,0 (23,3; 45,9)

0,64 (0,44; 0,93); 0,017 a

OS, taxa de OS de 3 anos (IC de 95%) df^ 81,1 (72,4; 87,3)^ 77,6 (68,6; 84,3)^ - IFM- 2005 - 01 N = 239 N = 239 RR (pós-indução) *CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (IC de 95%)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003 b 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001 b

RR (pós-transplante) CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (IC de 95%)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001 b 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 b

PFS, mediana, meses (IC de 95%) d^

0,78 (0,60; 1,01); 0,058 a

TTP, mediana, meses (IC de 95%) d^ 37,3 (33,6; 41,2)^ 30,6 (27,2; 38,5)^

0,78 (0,60; 1,02); 0,069 a

OS, taxa de OS de 3 anos % (IC de 95%) d^

81,4 (74,8; 86,3) 77,3 (70,0; 83,1) NE

Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L) 3,

Depuração da creatinina, mediana (mL/min) 73,

Citogenética anormal Deleção do cromossomo 13

Duração mediana do mieloma múltiplo desde o diagnóstico 4 anos

Tratamento prévio Qualquer esteroide prévio, exemplo: dexametasona, VAD Qualquer agente alquilante prévio, exemplo: MP, VBMCP Qualquer antraciclina prévia, exemplo: VAD, mitoxantrona Qualquer tratamento prévio com talidomida

Recebido pelo menos 2 dos agentes anteriores Recebido pelo menos 3 dos agentes anteriores Recebidos todos os 4 agentes anteriores

Qualquer transplante prévio de célula-tronco / outra terapia com altas doses 64%

Terapia experimental anterior ou outros tipos de terapia 44%

a (^) Com base no número de pacientes com dados disponíveis na condição basal.

As taxas de resposta ao bortezomibe isolado (Tabela 5) foram determinadas por um Comitê de Revisão Independente (CRI) com base nos critérios publicados por Bladé e outros. Resposta complete exigiu < 5% de células plasmáticas na medula, 100% de redução na proteína-M e teste de imunofixação negativo. As taxas de resposta utilizando os critérios do “SWOG” (Southwest Oncology Group) também são mostradas. A resposta de acordo com

o “SWOG” exigiu uma redução ≥ 75% no nível sérico de proteína do mieloma e/ou ≥ 90% da proteína na urina. Um

total de 188 pacientes foi avaliado quanto à resposta; 9 pacientes com doença não mensurável não puderam ser avaliados quanto à resposta pelo CRI. Cinco pacientes foram excluídos das análises de eficácia por terem terapia prévia mínima.

Noventa e oito porcento dos pacientes do estudo receberam uma dose inicial de 1,3 mg/m2, administrado por via intravenosa. Vinte e oito porcento destes pacientes receberam uma dose de 1,3 mg/m2 ao longo do estudo, enquanto que em 33% dos pacientes que iniciaram com uma dose de 1,3 mg/m2, foi necessário reduzir a dose durante o estudo. Sessenta e três porcento dos pacientes tiveram pelo menos uma dose suspensa durante o estudo. Em geral, pacientes com resposta completa confirmada receberam 2 ciclos adicionais do tratamento com bortezomibe após a confirmação. Era recomendado que pacientes respondedores recebessem até 8 ciclos de tratamento com bortezomibe. O número médio de ciclos administrados foi 6.

O tempo mediano para resposta foi 38 dias (variação de 30 a 127 dias). A sobrevida mediana de todos os pacientes recrutados foi 16 meses (variação < 1 a 18+ meses).

Tabela 5: Resumo da evolução da doença

Análises da resposta (bortezomibe em

monoterapia) (N = 188)

N (%) (IC 95%)

Taxa de resposta global (Bladé) (CR + PR)

Resposta completa (CR) a

Resposta parcial (PR) b

Remissão clínica (SWOG) c^ 33 (17,6) (12, 24)

Estimativa de Kaplan-Meier para a duração

mediana da resposta (IC 95%)

365 dias (224, NE)

a Resposta Completa: < 5% de células plasmáticas na medula, 100% de redução na proteína-M e teste de imunofixação negativo. b Resposta Parcial: redução da proteína monoclonal sérica ≥ 50% e redução da proteína monoclonal urinária ≥ 90% em pelo menos 2 ocasiões por um mínimo de pelo menos 6 semanas, doença óssea e cálcio estáveis. c Remissão Clínica (SWOG): redução da proteína monoclonal sérica ≥ 75% e/ou redução da proteína monoclonal urinária ≥ 90% em pelo menos 2 ocasiões por um mínimo de pelo menos 6 semanas, doença óssea e cálcio estáveis.

Neste estudo, a taxa de resposta ao bortezomibe foi independente do número e tipos de tratamentos anteriores. Houve uma probabilidade reduzida de resposta em pacientes com células plasmáticas > 50% ou citogenética anormal na medula óssea. A resposta foi observada em pacientes com anomalias do cromossomo 13.

Um estudo de dose-resposta foi realizado em 54 pacientes com mieloma múltiplo que receberam 1,0 mg/m2/dose ou 1,3 mg/m2/dose, duas vezes por semana durante 2 de 3 semanas. Resposta isolada completa foi observada em cada dose e foram observadas taxas de resposta (CR + PR) global de 30% (8/27) na dose de 1,0 mg/m2 e 38% (10/26) na dose de 1,3 mg/m2.

Pacientes que não conseguiram uma resposta ótima no tratamento com bortezomibe isolado (doença progressiva ou estável após 2 ou 4 ciclos respectivamente) foram capazes de receber uma alta dose de dexametasona em conjunto com bortezomibe (exemplo: 40 mg de dexametasona administrada por via oral para cada dose de bortezomibe, sendo que 20 mg no dia da administração de bortezomibe e 20 mg no dia após a administração (exemplo: Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12) mais 160 mg após 3 semanas.

Um total de 74 pacientes recebeu dexametasona administrada em combinação com bortezomibe e foram avaliados através da resposta. Dezoito por cento (18%) dos pacientes (13 em 74) obtiveram sucesso ou tiveram um aumento na resposta (CR 11% ou PR 7%) com tratamento combinado. Estudo clínico aberto e randomizado para mieloma múltiplo recidivado comparando bortezomibe à dexametasona Um estudo clínico Fase 3 prospectivo (APEX), randomizado (1:1), internacional, aberto, estratificado, contou com 669 pacientes que foram designados para determinar se o tratamento com bortezomibe resultava em aumento do tempo de progressão quando comparado à alta dose de dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo progressivo após a utilização de uma a três terapias anteriores.

Pacientes considerados refratários ao tratamento prévio com altas doses de dexametasona foram excluídos, bem como aqueles que na avaliação inicial (linha de base) apresentavam neuropatia periférica de grau ≥ 2 ou contagem plaquetária < 50.000/mcL. Um total de 627 pacientes foi avaliado.

Os fatores de estratificação foram baseados no número de linhas de terapias anteriores que os pacientes receberam previamente (uma linha prévia versus mais que uma linha de terapia), tempo de progressão relativo aos tratamentos anteriores (progressão durante ou dentro do período de 6 meses de parada da terapia mais recente versus recaída > 6 meses após receber terapia mais recente) e níveis identificados de beta-2-microglobina (≤ 2,5 mg/L versus > 2, mg/L). Dados dos pacientes e características da doença na linha de base estão descritos na Tabela 6.

Tabela 6: Resumo das características basais dos pacientes e da doença no estudo clínico Fase 3 (APEX)

bortezomibe N = 333

dexametasona N = 336

Características dos pacientes

Idade mediana em anos (intervalo) 62,0 (33, 84) 61,0 (27, 86)

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com dexametasona deveriam receber 4 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas, seguido de 5 ciclos de tratamento com duração de 4 semanas.

Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 5 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, 9 a 12, e 17 a 20, seguido de um período de 15 dias de descanso (compreendido entre o Dia 21 e o Dia 35). Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 4 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, seguido de um período de 24 dias de descanso (compreendido entre o Dia 5 e o Dia 28). Para pacientes com progressão da doença documentada durante o uso de dexametasona, foi oferecida uma dose padrão de bortezomibe e agendado um estudo de acompanhamento.

Seguindo uma análise interina pré-planejada de tempo de progressão, o braço de dexametasona foi interrompido e para todos pacientes selecionados para o uso de dexametasona foi oferecido bortezomibe, independente do status da doença. Neste momento o estudo foi encerrado e uma análise estatística foi elaborada. Em decorrência deste encerramento precoce do estudo, a duração mediana do acompanhamento para pacientes sobreviventes (n = 534) é limitada a 8,3 meses.

No braço de bortezomibe, 34% dos pacientes receberam pelo menos uma dose de bortezomibe em todos os 8 ciclos com duração de 3 semanas de terapia e 13% receberam pelo menos uma dose em todos os 11 ciclos. O número médio de doses de bortezomibe durante todo o estudo foi de 22, com uma faixa de variação de 1 a 44. No braço de dexametasona, 40% dos pacientes receberam pelo menos uma dose em todos os 4 ciclos com duração de 5 semanas de terapia, e 6% receberam pelo menos uma dose em todos os 9 ciclos.

O tempo de finalização de análises e taxas de respostas de estudos clínicos Fase 3 estão apresentados na Tabela 7. Resposta e progressão foram avaliadas considerando os critérios do grupo europeu para sangue e transplante de medula óssea (EBMT). A resposta completa (CR) requer < 5 % de células plasmáticas na medula, 100% de redução em proteína-M e um resultado negativo para teste de imunofixação. A resposta parcial (PR) requer ≥ 50% de redução na concentração sérica da proteína do mieloma e ≥ 90% de redução da concentração da proteína do mieloma na urina em pelo menos duas ocasiões para um mínimo de, pelo menos, 6 semanas ao longo da doença óssea estável e níveis normais de cálcio. Resposta próxima à resposta completa (nCR) foi definida como a obtenção de todos os critérios para a resposta completa, incluindo 100% de redução em proteína–M pela eletroforese proteica, mas a proteína-M ainda detectável pelo teste de imunofixação (IF+).

Tabela 7: Resumo da análise de eficácia no estudo randomizado Fase 3 (APEX)

Todos os pacientes Uma linha de tratamento anterior

> 1 Linha de tratamento anterior

Produto bortezomibe Dexa bortezomibe Dexa bortezomibe Dexa

Desfecho de eficácia

n = 333 n = 336 n = 132 n = 119 n = 200 n = 217

Tempo para progressão – Eventos n (%)

Mediana a (IC 95%)

6,2 meses

(4,9; 6,9)

3,5 meses (2,9; 4,2)

Razão de 0,55 0,55 0,

risco b (IC 95%)

Valor p c^ < 0,0001 0,0019 < 0,

Sobrevida global

Eventos (Mortes) N (%)

Razão De risco b (IC 95%)

Valor pc,d^ < 0,05 < 0,05 < 0,

Taxa de resposta População e^ n = 627

n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=

CRf^ n (%) 20(6) 2(< 1) 8(6) 2(2) 12(6) 0(0)

PRf^ n (%) 101(32) 54(17) 49(38) 27(25) 52(28) 27(13)

nCRf,g^ n (%) 21(7) 3(< 1) 8(6) 2(2) 13(7) 1(< 1)

CR+ PRf^ n (%)

Valor p h^ < 0,0001 0,0035 < 0,

Duração mediana da resposta

CR f^ 9,9 meses NEi^ 9,9 meses NE 6,3 meses NAj

nCR f^ 11,5 meses 9,2 meses NE NE 11,5 meses 9,2 meses

CR + PRf^ 8,0 meses 5,6 meses 8,1 meses 6,2 meses 7,8 meses 4,1 meses

a Estimativa de Kaplan-Meier. b A razão de risco é baseada no modelo de risco proporcional Cox com o tratamento como variável simples independente. O valor da taxa de risco menor que 1 indica uma vantagem para o bortezomibeb c O valor p baseou-se no test log-rank estratificado incluindo a randomização dos fatores de estratificação. d O valor p preciso não pode ser calculado. e A resposta da população inclui pacientes que tiveram a doença mensurada na linha de base e receberam pelo menos uma dose da droga em estudo. f Critério EBMT, nCR de acordo com todos os critérios para Resposta Completa mas apresenta imunofixação positiva. Sob os critérios EBMT, nCR está na categoria de resposta parcial. g Em 2 pacientes a imunofixação foi desconhecida. h O valor p para a taxa de resposta (CR + PR) proveniente do teste p-Cochran-Mantel-Haenszel chi-square foi ajustado para os fatores de estratificação. i NE Não estimável. j NA Não aplicável, nenhum paciente encontra-se nesta categoria.

Estudo clínico aberto e randomizado para mieloma múltiplo recidivado comparando bortezomibe intravenoso (IV) com subcutâneo (SC). Um estudo aberto, randomizado, Fase 3 de não-inferioridade (MMY-3021) comparou a eficácia e a segurança da administração subcutânea (SC) de bortezomibe versus a administração intravenosa (IV).

PR n (%) 25(34) 52(36)

nCR n (%) 4(5) 9(6)

Taxa de resposta em 8 ciclos ORR (CR+PR) 38(52) 76(52) p-value b^ 0,

CR n (%) 9 (12) 15 (10)

PR n (%) 29(40) 61(42)

nCR n (%) 7(10) 14(10)

População com intenção de tratar c^ n=74 n=

Mediana do tempo de progressão, meses 9,4 10,

(IC 95%) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7)

Taxa de risco (IC 95%) d Valor p e

Sobrevida livre de progressão, meses 8,0 10, (IC 95%) (6,7; 9,8) (8,1;10,8) Razão de risco (IC 95%) d Valor p e

Sobrevida global de 1 ano (%) f^ 76,7 72, (IC 95%) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)

a Todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos 1 dose não-zero da medicação do estudo e tiveram doença mensurável no início do estudo. b Valor p é para a hipótese de não-inferioridade que o braço SC mantém pelo menos 60% da taxa de resposta no braço IV. c 222 pacientes foram inscritos no estudo; 221 pacientes foram tratados com bortezomibe d A estimativa das razões de risco é baseada em um modelo Cox ajustado para os fatores de estratificação: estadiamento ISS e número de linhas anteriores. e Teste de log rank ajustado para os fatores de estratificação: estadiamento ISS e número de linhas de tratamento anteriores. f A duração mediana de acompanhamento é de 11,8 meses.

A Tabela 10 apresenta um resumo de tabulação cruzada de melhor resposta por algoritmo após 4 ciclos versus após 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona. Oitenta e dois pacientes no grupo de tratamento SC e 39 pacientes no grupo de tratamento IV receberam dexametasona após o Ciclo 4.

Dexametasona teve efeito similar na melhora da resposta em ambos os braços de tratamento:

• 30% (SC) e 30% (IV) dos pacientes sem nenhuma resposta no final do Ciclo 4 obtiveram uma resposta mais tarde.
• 13% (SC) e 13% (IV) dos pacientes com PR no final do Ciclo 4 obtiveram um CR mais tarde.

Tabela 10: Tabulação cruzada do resumo da melhor resposta após 4 ciclos versus após 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona ------------ Melhor resposta após 8 ciclos ------------ (N=121) Grupo de tratamento Total ------------- Categoria, n (%) ------------- Melhor resposta no Ciclo 4 a n (%) CR PR Nãorespondedor

IV 39 (32) 3 (8) 20 (51) 16 (41)

CR 1 (1) 1 (100) 0 0

PR 15 (12) 2 (13) 13 (87) 0

Não-respondedor 23 (19) 0 7 (30) 16 (70)

SC 82 (68) 8 (10) 41 (50) 33 (40)

CR 4 (3) 4 (100) 0 0

PR 31 (26) 4 (13) 27 (87) 0

Não-respondedor 47 (39) 0 14 (30) 33 (70) a Avaliação da resposta por algoritmo de computador validado. Este algoritmo incorpora uma avaliação consistente de todos os dados requeridos para resposta pelo critério modificado de EBMT.

Em relação aos resultados reportados anteriormente, a ORR após 8 ciclos de tratamento (52% em ambos os grupos de tratamento) e o tempo para progressão (mediana de 10,4 meses e 9,4 meses nos grupos de tratamento SC e IV, respectivamente), incluindo os efeitos da inclusão de dexametasona do Ciclo 5 em diante, foram maiores que o observado no estudo de registro anterior com bortezomibe IV como agente único (38% ORR e TTP mediana de 6, meses para o braço de bortezomibe). O tempo para progressão e ORR foram também maiores quando comparados ao subgrupo de pacientes que receberam apenas 1 linha de tratamento anterior (43% ORR e TTP mediana de 7, meses) ( Tabela 7 ).

Retratamento com bortezomibe em mieloma múltiplo recidivado O estudo MMY-2036 (RETRIEVE) foi um estudo aberto, multicêntrico desenhado para determinar a eficácia e a segurança do retratamento com bortezomibe em 130 pacientes com mieloma múltiplo recidivado. Os pacientes haviam previamente tolerado 1,0 ou 1,3 mg/m2 de bortezomibe isoladamente ou em combinação com outros agentes, apresentaram CR ou PR após a conclusão da terapia com bortezomibe e, posteriormente, apresentaram recidiva. Tal como acontece com outros estudos, pacientes com dor neuropática ou neuropatia periférica Grau ≥ não eram elegíveis.

Conforme avaliado pelos critérios EBMT, o desfecho primário da melhor resposta foi atingido em 40% dos pacientes que apresentaram uma resposta igual ou superior a PR incluindo 1% daqueles que a melhor resposta foi uma CR. Nestes 40% dos pacientes (n = 50) que apresentaram como melhor resposta uma resposta igual ou superior a PR, o tempo mediano para progressão (TTP) foi de 8,4 meses (faixa: 3,3 a 20,7 meses). A duração mediana da resposta nestes pacientes foi de 6,5 meses (faixa: 0,6 a 19,3 meses).

Referências bibliográficas

1. http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html
2. Bladé J et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol. 1998 102(5): 1115-23.
3. Paul G. Richardson, M.D., Pieter Sonneveld, M.D., Michael W. Schuster, M.D., David Irwin, M.D., Edward A. Stadtmauer, M.D., Thierry Facon, M.D., Jean-Luc Harousseau, M.D., Dina Ben-Yehuda, M.D., Sagar Lonial, M.D. et al., for the Assessment of Proteasome Inhibition for Extending Remissions (APEX) Investigators. Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine. 2005;352:2487-
5. Jesús F. San Miguel, M.D., Ph.D., Rudolf Schlag, M.D., Nuriet K. Khuageva, M.D., Ph.D., Meletios A. Dimopoulos, M.D., Ofer Shpilberg, M.D., Ph.D., Martin Kropff, M.D. et al., for the VISTA Trial Investigators. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine. 2008; 359:906-17.
6. Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht I, Leleu X, Grishunina M, Rekhtman G, Masliak Z, Robak T, Shubina A, Arnulf B, Kropff M, Cavet J, Esseltine DL, Feng H, Girgis S, van de Velde H, Deraedt W, Harousseau JL. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 2011; 12(5): 431-40.
7. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, Marit G, Caillot D, Mohty M, Lenain P, Hulin C, Facon T, Casassus P, Michallet M, Maisonneuve H, Benboubker L, Maloisel F, Petillon MO, Webb I, Mathiot C, Moreau P. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. Journal of Clinical Oncology. 2010; 28(30):4621-9.
8. Rosiñol L, Oriol A, Teruel AI, Hernández D, López-Jiménez J, de la Rubia J, Granell M, Besalduch J, Palomera L, González Y, Etxebeste MA, Díaz-Mediavilla J, Hernández MT, de Arriba F, Gutiérrez NC, Martín-Ramos ML, Cibeira MT, Mateos MV, Martínez J, Alegre A, Lahuerta JJ, San Miguel J, Bladé J; Programa para el Estudio y la Terapéutica de las Hemopatías Malignas/Grupo Español de Mieloma (PETHEMA/GEM) group. Superiority of

volume de distribuição no estado de equilíbrio foi 834 (39%) L/m2, e a meia-vida de eliminação foi de 100 (44%) horas. Após a correção para o efeito da ASC, outros fatores demográficos como idade, peso corporal e sexo não tiveram efeitos clinicamente significativos na depuração de bortezomibe. A depuração de bortezomibe normalizada para a ASC em pacientes pediátricos foi similar ao observado em adultos.

Insuficiência hepática O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do bortezomibe IV foi avaliado em 60 pacientes no tratamento com doses de bortezomibe variando de 0,5 a 1,3 mg/m2. Quando comparado aos pacientes com função hepática normal, a insuficiência hepática leve não altera a AUC da dose-normalizada de bortezomibe. Contudo, os valores médios de AUC da dose-normalizada foram aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Baixas doses iniciais são recomendadas em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, e esses pacientes devem ser cautelosamente monitorados.

Insuficiência renal Um estudo farmacocinético foi conduzido em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal. Os pacientes foram classificados de acordo com seus valores de depuração de creatinina (CrCL) dentro dos seguintes grupos: Normal (CrCL > 60mL/min/1,73m^2 , n=12), Intermediário (CrCL = 40- 59mL/min/1,73m^2 , n=10), Moderado (CrCL = 20-39 mL/min/1,73 m^2 , n=9) e Grave (CrCL < 20mL/min/1,73m2, n=3). Um grupo de pacientes em diálise que recebeu a dose após a diálise também foi incluído no estudo (n=8). Os pacientes receberam dose intravenosa de 0,7- 1,3 mg/m2 de bortezomibe 2 vezes por semana. A exposição ao bortezomibe (dose-normalizada ASC e Cmáx) foi comparável entre todos os grupos.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao bortezomibe, boro ou manitol. Gravidez (Categoria D) Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento com este medicamento. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Este medicamento deve ser administrado sob a supervisão de médico com experiência no uso de tratamento antineoplásico. Ocorreram casos fatais de administração inadvertida deste medicamento pela via intratecal. Este medicamento deve ser administrado somente pelas vias intravenosa e subcutânea.

ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER ADMINISTRADO PELA VIA INTRATECAL.

Em geral, o perfil de segurança de pacientes tratados com este medicamento em monoterapia foi similar ao observado em pacientes tratados com este medicamento combinado com melfalana e prednisona.

Neuropatia periférica O tratamento com este medicamento causa neuropatia periférica que é predominantemente sensorial. Entretanto, foram relatados casos de neuropatia motora grave com ou sem neuropatia sensorial periférica.

Pacientes com sintomas pré-existentes (dormência, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos) e/ou sinais de neuropatia periférica podem apresentar piora da neuropatia periférica (incluindo Grau ≥ 3) durante o tratamento com este medicamento. Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sintomas de neuropatia, como sensação de queimação, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neuropática ou fraqueza. No estudo Fase 3 comparando este medicamento IV versus SC, a incidência de eventos de neuropatia periférica Grau ≥ 2 foi de 24% para SC e de 41% para IV (p = 0,0124).

Neuropatia periférica Grau ≥ 3 ocorreu em 6% dos pacientes no grupo de tratamento SC, comparado a 16% no grupo de tratamento IV (p = 0,0264) (Tabela 19). Portanto, pacientes com neuropatia periférica pré-existente ou com alto risco de neuropatia periférica podem se beneficiar com o uso deste medicamento subcutâneo.

Pacientes que apresentarem piora ou aparecimento de neuropatia periférica podem exigir uma mudança de dose, esquema de tratamento ou via de administração para SC. Após o ajuste de doses, a melhora ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 51% dos pacientes com neuropatia periférica Grau ≥ 2 no estudo Fase 3 com

agente único, deste medicamento versus dexametasona. A melhora ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 73% dos pacientes que descontinuaram o medicamento devido à neuropatia periférica Grau 2 ou que apresentaram neuropatia periférica Grau ≥ 3 nos estudos Fase 2.

Hipotensão arterial Em estudos Fase 2 e 3 como agente único para o tratamento de mieloma múltiplo, a incidência de hipotensão (postural, ortostática e hipotensão inespecífica) foi de 11 a 12%. Estes eventos são observados ao longo do tratamento. Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com história de síncope, pacientes recebendo medicamentos sabidamente associados com hipotensão e pacientes desidratados.

A conduta na hipotensão ortostática/postural deve incluir ajuste da medicação anti-hipertensiva, hidratação ou administração de mineralocorticoides e/ou simpatomiméticos.

Alterações cardíacas Desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva e/ou início de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo têm sido relatados, incluindo relatos em pacientes com pouco ou nenhum risco de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Pacientes com fatores de risco ou com doença cardíaca pré- existente devem ser cuidadosamente monitorados.

Em um estudo Fase 3 com agente único, deste medicamento versus dexametasona, a incidência de qualquer alteração cardíaca que aparece com o tratamento foi de 15% e 13%, respectivamente. A incidência de eventos de insuficiência cardíaca (edema pulmonar agudo, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, choque cardiogênico e edema pulmonar) foi similar nos grupos deste medicamento e dexametasona, 5% e 4%, respectivamente. Houve casos isolados de prolongamento do intervalo QT em estudos clínicos; a causalidade não foi estabelecida.

Eventos hepáticos Têm sido relatados casos raros de insuficiência hepática aguda em pacientes recebendo medicações concomitantes múltiplas e com sérias condições médicas de base. Outros eventos adversos relatados incluem aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação deste medicamento. Há informações limitadas relacionadas à reexposição nestes pacientes.

Distúrbios pulmonares Houve casos raros relatados de doença pulmonar infiltrante difusa aguda de etiologia desconhecida, tais como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltração pulmonar, Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (ARDS) em pacientes recebendo este medicamento. Alguns desses eventos têm sido fatais. Uma proporção mais elevada desses efeitos foi relatada no Japão. Na ocorrência de um evento pulmonar ou na piora de sintomas pulmonares já existentes, uma rápida avaliação diagnóstica deve ser realizada e os pacientes tratados apropriadamente.

Em um estudo clínico, dois pacientes que receberam altas doses de citarabina (2g/m^2 por dia) por infusão contínua com daunorrubicina e este medicamento para recaída de leucemia mieloide aguda morreram com ARDS precocemente durante o tratamento. Exames laboratoriais O resultado do hemograma completo deve ser frequentemente monitorado durante o tratamento com este medicamento.

Trombocitopenia/ Neutropenia Este medicamento está associado com trombocitopenia e neutropenia. As plaquetas tiveram seu nível mais baixo no Dia 11 de cada ciclo de tratamento com este medicamento e normalmente recuperaram seu nível basal no próximo ciclo. O padrão cíclico de redução e recuperação da contagem de plaquetas permanece consistente nos estudos de mieloma múltiplo, com nenhuma evidência de trombocitopenia ou neutropenia cumulativas em nenhum dos regimes estudados.

A contagem de plaquetas deve ser monitorada antes de cada dose deste medicamento. O tratamento deve ser interrompido quando a contagem de plaquetas for < 25.000/mcL. Existem relatos de hemorragia gastrintestinal e intracerebral associadas com este medicamento. Transfusão e cuidados de suporte devem ser considerados.

Achados de toxicidade em animais Toxicidade cardiovascular Estudos em macacos mostraram que a administração de doses aproximadamente o dobro da dose clínica recomendada resultaram em aumento da frequência cardíaca seguido de significante hipotensão progressiva,

bradicardia e morte 12-14 horas após a administração. Doses ≥ 1,2 mg/m2 induziram alterações proporcionais à

dose nos parâmetros cardíacos. O bortezomibe distribuiu-se para a maioria dos tecidos, incluindo o miocárdio. Em um estudo de toxicidade de dose repetida em macaco também foram observadas hemorragia, inflamação e necrose miocárdica.

Administração crônica Em estudos em animais em dose e esquema posológico similar ao recomendado para pacientes (duas vezes por semana, durante duas semanas, seguido de uma semana de descanso), os sinais de toxicidade observados incluíram anemia grave e trombocitopenia, toxicidade gastrintestinal, neurológica e do sistema linfático. Efeitos neurotóxicos em estudos animais incluíram edema axonal e degeneração em nervos periféricos, raízes espinhais dorsais e tratos da medula espinhal. Adicionalmente, hemorragia multifocal e necrose no cérebro, olho e coração foram observadas.

Gravidez (Categoria D) Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento com este medicamento. O bortezomibe não foi teratogênico em estudos pré-clínicos de toxicidade sobre o desenvolvimento em ratos e coelhos na maior dose testada [0,075 mg/kg (0,5 mg/m2) em ratos e 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) em coelhos] quando administrado durante a organogênese. Estas doses são aproximadamente a metade da dose clínica de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal.

Coelhas prenhas que receberam 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) de bortezomibe durante a organogênese apresentaram perda pós-implantação significante e número reduzido de fetos vivos. Os fetos vivos destas ninhadas também apresentaram reduções significantes no peso fetal. A dose é aproximadamente metade da dose clínica de 1,3 mg/m com base na área de superfície corporal.

Não foram conduzidos estudos de transferência placentária de bortezomibe. Não existem estudos controlados em mulheres grávidas. Se este medicamento for utilizado durante a gestação ou se a paciente engravidar durante o tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto. As pacientes devem ser orientadas sobre o uso de medidas contraceptivas eficazes e para evitar a amamentação durante o tratamento com este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação Não existem dados sobre a excreção de bortezomibe no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e devido ao potencial para reações adversas graves em lactentes devido a este medicamento, as mulheres devem ser alertadas para não amamentar durante o tratamento com este medicamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Uma vez que este medicamento pode estar associado à fadiga, tontura, síncope, visão turva, os pacientes devem ser orientados para não dirigir veículos ou operar máquinas se houver ocorrência de qualquer destes sintomas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Não foram observadas diferenças gerais em segurança e efetividade entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais novos recebendo este medicamento; nos pacientes estudados com mieloma múltiplo, entretanto, uma maior sensibilidade de alguns pacientes mais velhos não pode ser afastada. A segurança e a eficácia de este medicamento em crianças não foi estabelecida para mieloma múltiplo.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Estudos in vitro e ex vivo em animais indicam que o bortezomibe é um inibidor fraco das isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450. Baseado na ação limitada (7%) do CYP2D6 sobre o metabolismo do bortezomibe, não é esperado que o CYP2D6 afete a disposição global do bortezomibe.

Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de cetoconazol, potente inibidor do CYP3A4, na farmacocinética de bortezomibe, demonstrou aumento na média de AUC de bortezomibe 35%, baseado em dados de 12 pacientes. Portanto, os pacientes devem ser monitorados quando ocorrer administração concomitante de bortezomibe com potentes inibidores do CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol e ritonavir).

Em um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito do omeprazol, potente inibidor do CYP2C19, na farmacocinética de bortezomibe, não foi demonstrada alteração significativa na farmacocinética de bortezomibe, baseado em dados provenientes de 17 pacientes.

Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, na farmacocinética de bortezomibe demonstrou uma redução média de AUC de bortezomibe de 45%, baseado nos dados obtidos de 6 pacientes. Portanto, o uso concomitante de bortezomibe com indutores potentes do CYP3A4 não é recomendado, já que a eficácia pode ser reduzida. Exemplos de indutores do CYP3A4 são rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erva-de-São-João. No mesmo estudo de interação medicamentosa, foi avaliado o efeito de dexametasona, um indutor fraco de CYP3A4. Baseado nos dados obtidos de 7 pacientes, não houve efeito significativo na farmacocinética de bortezomibe.

Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de melfalana-prednisona sobre bortezomibe mostrou um aumento de 17% na ASC média de bortezomibe baseado em dados de 21 pacientes. Isto não é considerado clinicamente relevante.

Pacientes que estão recebendo tratamento concomitante com bortezomibe e fármacos inibidores ou indutores da enzima 3A4 do citocromo P450 devem ser monitorados de perto no que se refere a sinais de toxicidade ou eficácia reduzida.

Durante os estudos clínicos, foram relatadas hipoglicemia e hiperglicemia em pacientes diabéticos recebendo hipoglicemiantes orais. Pacientes em tratamento com agentes antidiabéticos orais e que recebem bortezomibe podem necessitar monitoramento da glicemia e ajuste da dose da medicação antidiabética.

Os pacientes devem ser orientados sobre o uso de medicações concomitantes que podem estar associadas à neuropatia periférica, tais como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofurantoína ou estatinas, ou com redução da pressão arterial.

Interações com exames de laboratório Não são conhecidas.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Cuidados de Conservação Bormib deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz.

O prazo da validade do produto mantido em sua embalagem original é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas Bormib, após reconstituição, é uma solução límpida, incolor e praticamente isenta de partículas. Bormib é um pó compacto branco, que pode estar intacto ou fragmentado.

O medicamento reconstituído pode ser administrado em até 8 horas após o preparo se estiver a uma temperatura inferior a 25ºC. A solução reconstituída pode ser armazenada por até 8 horas no frasco original, podendo permanecer em uma seringa por até 3 horas nesta mesma temperatura. Não pode ser armazenado a uma temperatura maior que 30ºC.

Após preparo, manter por até 8 horas no frasco original ou por até 3 horas na seringa, a uma temperatura inferior a 25ºC.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.