Sarcoma de Aplicação Induzido por Vacinas: Duração da Imunidade e Riscos, Notas de estudo de Medicina

Baixe Sarcoma de Aplicação Induzido por Vacinas: Duração da Imunidade e Riscos e outras Notas de estudo em PDF para Medicina, somente na Docsity!

CURSO DE MEDICINA VETERINÁRIA

AYALA JHULIE MOREIRA DE CASTRO

VACINAS: NOVOS ASPECTOS, CONDUTAS E PRINCIPAIS REAÇÕES

Gama – DF 2019

AYALA JHULIE MOREIRA DE CASTRO

VACINAS: NOVOS ASPECTOS, CONDUTAS E PRINCIPAIS REAÇÕES

Trabalho de Conclusão de Curso para avaliação no componente curricular TCC II, Centro Universitário do Planalto Central Aparecido dos Santos, na área de Imunologia Veterinária. Orientador: Profª Drª Tatiana Guerreiro Marçola. Gama – DF 2019

DEDICATÓRIA

Primeiramente á Deus por ter me dado saúde e forças para superar as inúmeras dificuldades encontradas por essa jornada, que não foi nada fácil. Agradeço infinitamente aos meus pais, pelo incentivo, pelo maior exemplo que eu já tive, por me ensinarem o valor das coisas e por sempre acreditarem em mim e no meu sonho de infância, que hoje está se tornando realidade, eu amo vocês com todo o meu coração. Ao meu avô Gelson, meu anjo da guarda, que sempre guiou meus caminhos, com muitos ensinamentos, sempre com um lindo sorriso no rosto, não se importando com as dificuldades, sempre preocupado e orgulhoso em ter uma neta Médica Veterinária. Infelizmente Deus nos separou, mas tenho certeza que onde ele estiver sempre nos acompanhará. A minha querida orientadora, Tatiana Marçola, por gentilmente ter me guiado no decorrer do projeto, pela paciência e por me dar todo apoio necessário. Aos meus amigos e colegas de classe, por me aguentarem por esses longos 5 anos e por todas experiências compartilhadas.

“ Não importa o que aconteça, continue a nadar” (WALTERS, GRAHAM; Procurando Nemo, 2003).

LISTA DE GRÁFICOS

Gráfico 1: Títulos séricos de anticorpos conferidos pelos métodos de imunização ativa e passiva ................................................................................................................................... 3 Gráfico 2: Eventos adversos associados à vacinação ............................................................ 8 Gráfico 3 : Principais efeitos adversos .................................................................................. 9

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AHAI Anemia Hemolítica Autoimune DI Duração de Imunidade EVA Sarcoma Associado à Vacina EUA Estados Unidos da América FISS Sarcoma de Aplicação associado à vacina Ig Imunoglobulinas NK Natural Killer PAAF Punção Aspirativa de Agulha Fina VGG Grupo de Diretrizes de Vacinação VVM Vírus Vivo Modificado % Porcentagem

VACINAS: NOVOS ASPECTOS, CONDUTAS E PRINCIPAIS REAÇÕES

AYALA JHULIE MOREIRA DE CASTRO¹

TATIANA GUERRERO MARÇOLA²

(^1) – Graduando em Medicina Veterinária do Centro Universitário do Planalto Central Apparecido dos Santos, Gama – DF (^2) – Professor de Medicina Veterinária do Centro Universitário do Planalto Central Apparecido dos Santos, Gama

• DF RESUMO A vacinação continua sendo o método mais seguro e eficaz na profilaxia de inúmeras doenças infecciosas. Se for feita de forma correta, trará uma imunização adequada ao animal, contudo nem sempre vacinar é sinônimo de proteção, pois diversos estudos mostram que a “carga excessiva” de vacinas é prejudicial, não somente ao bem estar do animal, mas também questão financeira do tutor, como um gasto totalmente desnecessário. Isso se deve ao período de duração da imunidade das vacinas, os quais já são bem elucidados, questionando o reforço da revacinação anual, o que é descrito por alguns autores como algo cientificamente injustificado. Frente a isso, os testes de titulação de anticorpos foram criados para assegurar de maneira rápida e segura a necessidade de revacinar ou não, evitando uma série de eventos adversos associados a vacinação, como: doenças inflamatórias, alérgica, autoimunes e neoplásicas, como o sarcoma de aplicação em felinos (FISS), que é um tumor extremamente invasivo com altíssimas taxas de recidivas, mesmo com o tratamento adequado. Frente a isso novas diretrizes de vacinação foram criadas com o objetivo de vacinar com menos frequência, mais animais e somente com as vacinas necessárias, diminuído drasticamente a “carga de vacinas” e seus possíveis eventos adversos. Palavra-chave: Eventos Adversos. Vacinação. Sarcoma de Aplicação em felinos (FISS). “Carga de vacinas”. Novas diretrizes. 1. INTRODUÇÃO Vacinar é sem dúvidas o método mais eficiente, de baixo custo e seguro para o controle de diversas doenças infecciosas em humanos e animais, proporcionando benefícios indiscutíveis à saúde pública. Porém, como qualquer outro produto farmacêutico, eles não estão livres de

2 riscos e sabe-se que a ocorrência de alguns eventos adversos são esperados (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2008; TIZARD , 20 14 ). Logo com o surgimento das primeiras vacinas acreditava-se que a máxima proteção só seria alcançada com a máxima estimulação antigênica (ANGÉLICO, 2012). Isso se embasava no fato que as vacinas não conferiam ao animal uma imunidade duradoura ou por mais de um ano, e desde então, a vacinação anual se tornou rotina nos anos posteriores (HORZINEK, 2006). Com o passar dos anos os protocolos vacinais sofreram alterações e atualmente ainda não se tem uma política de vacinação primária única, que supriria todas as situações (DAY et al., 2016 ). Recomendações atuais priorizam o uso de protocolos individuais, que levem em consideração uma gama de fatores relacionados à patogenicidade do agente etiológico, a disponibilidade de tratamento, a longevidade, a eficácia das vacinas, a idade dos animais e seu estilo de vida (DAY et al., 2015 ). Um estudo realizado com 1500 cães vacinados há mais de 7 anos avaliou a presença de anticorpos para algumas doenças consideradas de vacinação essenciais, como a parvovirose e a cinomose. Foi constatado alta prevalência de títulos de anticorpos para parvovirose (95,1%) e cinomose (97,6%), fortalecendo a hipótese que não é necessário realizar o reforço anual contra essas doenças (TWARK e DODDS, 200 0 ). Nota-se que a prevalência de títulos protetores não decresce em relação ao intervalo da última aplicação (BOHM et al., 2004). Além disso, atualmente, os mecanismos de ação já são bem elucidados, mas ainda estamos vacinando mais o que leva ao fato de que algumas reações adversas sejam esperadas, tanto as de menor gravidade, quanto as de maior gravidade. Isso se atribui ao fato, que é amplamente reforçado pela literatura, que as vacinas não são 100% eficazes e não são 100% seguras, porém, os riscos de complicações graves provocadas pelas vacinas são menores do que os das doenças as quais elas protegem (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2008). Atualmente os mecanismos e duração de imunidade (DI) já são bem elucidados (BOHM et al ., 2004; DAY, 2006). Com isso a hipótese da revacinação anual, para os vírus da cinomose, parvovirose canina tipo 2 e adenovírus canino tipo 2 é cientificamente injustificada, eticamente questionável e profissionalmente obsoleta (DAY, 2006). Isso porque existem comprovações cientificas suficientes de que os animais se mantêm protegidos mesmo com maiores intervalos entre as vacinações ( DAY et al., 2015).

4 ideia de que as vacinas podem ser consideradas “essenciais" e "não essenciais" dependendo da sua natureza (DAY et al ., 2016). Uma vacina considerada ideal deve ser barata, adaptável a populações, estável e proporcionar uma imunidade efetiva e prolongada, mas raramente isso acontece. Dentre os fatores que exercem influência acerca da duração da proteção estão: a concentração e a imunogenicidade dos antígenos usados, a presença e o tipo de adjuvante utilizados, o respeito as recomendações de conservação e uso das vacinas e no caso de vacinas vivas, o grau de atenuação do antígeno (COYNE et al ., 2001; TIZARD , 20 14 ). As vacinas inativadas (também conhecidas como mortas ou não infecciosas), contém um antígeno inativado e geralmente induzem a uma resposta mais curta, mas apresentam vantagens em relação as vacinas com VVM, como a segurança em relação ao risco de virulência residual e maior estabilidade em temperatura ambiente. O reforço vacinal nesse caso é indicado, pois apresentam (DI) mais curta comparada as vacinas infeciosas (DAY et al., 2016). 2.1) Adjuvantes Do latim, “adjuvare” significa ajudar, os adjuvantes vacinais aumentam a eficácia das vacinas, especialmente as que contêm antígenos de baixa antigenicidade, ou seja, as vacinas inativadas. Eles concentram o antígeno em locais adequados ou induzem citocinas. Eles intensificam a resposta do sistema imunológico e geralmente são necessários uma vez que os antígenos isolados não são suficientemente imunogênicos e permitem uma redução significativa na quantidade de antígeno injetado, ou até mesmo no número de doses administradas que são necessárias para o estabelecimento de uma resposta prolongada. No geral, os adjuvantes podem pertencer a um dos três grupos, dependendo de seu modo de ação: os pertencentes ao primeiro grupo são adjuvantes de depósito, eles protegem antígenos de uma degradação rápida. Os do segundo grupo englobam partículas transportadoras de antígenos, as células apresentadoras de antígenos, como células dendríticas. O terceiro grupo são os adjuvantes imunoestimuladores, que consistem em moléculas que aumentam a produção de citocinas (MALE et al., 2014; TIZARD, 2014). A dificuldade do uso dos adjuvantes é que eles intercedem seus efeitos pela estimulação da reposta inflamatória, usualmente necessária para produzir uma boa resposta imune ao antígeno. Lamentavelmente, a resposta inflamatória no geral é responsável pelos efeitos colaterais da imunização, como dor e edema no sítio de aplicação (MALE et al., 2014).

5

2. 2 ) Falhas Vacinais Em inúmeros casos, o fracasso da vacina pode ocorrer devido a: falhas no transporte, armazenamento, manuseio ou administração incorretos, conservação inadequada por causa de falhas na refrigeração, uso combinado de antibióticos com vacinas bacterianas vivas e uso de agentes químicos para esterilizar a seringa (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2008; TIZARD, 2014 ). Figura 1: Classificação simplificada dos fatores que levam uma vacina a falhar para proteger um animal. FONTE: TIZARD, 2014. 2.3) Eventos adversos A primeira coisa a se fazer para solucionar um problema é reconhecer a sua existência e entender a sua dimensão. Vale ressaltar que enquanto existia grande incidência de doenças imuno preveníveis, pouco se questionava sobre a segurança das vacinas e sobre seus possíveis eventos adversos. Logo, os eventos adversos mesmo raros, cresceram em importância, conforme as doenças foram controladas pelo uso das vacinas. Frente a isso, a vacinação deixa de ser um fator de risco/benefício claramente definido, obrigando uma análise efetiva sobre os eventuais riscos do seu uso. O termo “evento adverso”, temporalmente relacionado com a

7 Fig 2 : Classificação simplificada dos principais efeitos adversos da vacinação. Fonte: TIZARD, 20 14. Frente a isso, antes de utilizar qualquer tipo de vacina, deve-se sempre considerar a probabilidade da ocorrência de um efeito adverso, e seus possíveis locais de ocorrência, como acontece em sarcomas associados à vacina (FISS) em gatos (TIZARD, 20 14 ; WOLF, 2017). Os eventos adversos devem ser relatados ao fabricante e/ou à autoridade regulamentadora local, quer sua ligação com a vacinação seja reconhecida ou apenas suspeita. Em diversos países não existem esquemas de vigilância governamental e o Grupo de Diretrizes de Vacinação (VGG), reconhece que há uma grande falha nas notificações dos eventos adversos associados as vacinas, devido à natureza passiva dos esquemas de relato que impossibilita o conhecimento da verdadeira segurança desses produtos (DAY et al., 2016). Ainda que os fabricantes saibam o número exato de doses vendidas, eles são incapazes de determinar a quantidade de animais vacinados e de forma adequada. Um estudo feito em Indiana, nos EUA, pelo professor da Universidade de Purdue, Dr. Larry Glickman, permitiu determinar a prevalência dos eventos adversos associados à vacinação em um população de mais de 1 milhão de cães. O estudo usou um sistema único de notificação padronizado e estabeleceu os principais eventos adversos ocorridos nos 3 primeiros dias após a aplicação da vacina. De 1.226.159 cães vacinados, foram registrados 4.678 eventos adversos (38,2 a cada 10.000 cães); 72,8% ocorreram no mesmo dia da administração da vacina; 31,7% foram consideradas reações alérgicas; e 65,8% foram considerados “reações à vacina”, provavelmente devidas à toxicidade da vacina (TIZARD, 2014).

8 Estudos revelaram que cães de pequeno porte tendem a ter maiores riscos de reações em comparação aos de grande porte, e que animais castrados correm maior risco em relação aos animais inteiros (MOORE et al., 2005). Este mesmo estudo demonstrou que cada dose a mais de vacina administrada no mesmo dia aumenta em 27% o risco de reações adversas em cães de pequeno porte e 12% em cães com mais de 12kg. Recomenda-se tomar bastante cuidado com animais idosos, debilitados, com doenças alérgicas ou qualquer forma imunomediada ou crônica, já que a estimulação do sistema imune pode intensificar tais condições (NELSON e COUTO, 2010; TIZARD , 2014). Fig. 2: Gráfico 2 : Efeitos adversos associados à vacinação, mais prevalentes em cães de pequeno porte do que nos de grande porte. Estudo realizado com 1.226.59 cães em 360 hospitais veterinários, no período compreendido entre 1 de janeiro de 2002 a 31 de dezembro de 2003. Os eventos relatados foram descritos em até 3 dias após a administração da vacina. Fonte: TIZARD, 20 14. Um estudo análogo, avaliou a incidência de eventos adversos associados à vacinação após a administração de 1.258.712 doses de vacina a 496.189 gatos. Como resultado os

10 2.4) Sarcomas de aplicação Relatados há mais de 20 anos, os sarcomas de aplicação ou Sarcoma Felino Associados á Vacina (FISS), até os dias atuais possuem sua etiopatogenia desconhecida, mas é sabido que se formam devido a uma resposta inflamatória crônica e robusta com transformação maligna final dos fibroblastos e miofibroblastos circundantes. Tais células são extremamente invasivas e mesmo com terapia multimodal, incluindo exérese cirúrgica radioterapia, imunoterapia e quimioterapia, os casos de recidiva são comuns. Suas células são de origem mesenquimal, possuem grandes núcleos, são irregulares, pleomórficas e com altíssimos índices mitóticos (OKADA, 2014; SABA, 201 7 ). Fibrossarcoma é o mais comumente diagnosticado, mas outros tipos também são relatados, como: histiocitomas malignos, tumor de bainha nervosa e osteossarcomas. Grande parte das reações locais relacionadas à vacina em felinos se resolve completamente de forma rápida, entretanto alguns animais desenvolvem alguns tumores nesses sítios de aplicação da vacina, devido a diferenciação celular que acontece nesses locais. Esses tumores são extremamente invasivos e apresentam taxas metastáticas de 10% a 25%, incluindo pulmão e linfonodos regionais. Sabe-se que a causa subjacente de todos os sarcomas de aplicação é a injeção crônica (meses a anos), e já foi comprovada a ligação direta com a inflamação crônica (OKADA, 2014; TIZARD, 2014; SABA, 201 7 ). O uso de vacinas é comumente relacionados ao aparecimento do FISS, mas outros tipos de injeções e implantes também levam ao surgimento incluindo: antibióticos, esteroides de ação prolongada, fios de suturas não absorvíveis e microchips. Qualquer massa que persista por mais de 3 meses, com mais de 2 cm e esteja crescendo ao longo de 1 mês desde a aplicação de uma injeção no local, uma biópsia incisional é seriamente recomendada. A Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF) com citologia pode ser solicitada, mas nem sempre fecha diagnóstico. Após confirmação do diagnóstico, um Raio-x de tórax deve ser feito, para descartar ou confirmar a suspeita de metástase (SABA, 2017 ). O tratamento é realizado através da combinação de excisão cirúrgica ampla ou radical e alguma terapia associada e mesmo assim, a cura permanece incomum, com recidivas após 2 a 16 meses em vários locais ao longo da cicatriz cirúrgica. No intuito de diminuir os riscos de desenvolvimento de tumores nos sítios de aplicação, tem sido recomendado que as vacinas sejam administradas em locais padronizados em felinos e via subcutânea, pois fica mais fácil

11 detectar qualquer nódulo que apareça. Todas as vacinas devem ser aplicadas as mais distais possíveis, para permitir a amputação, caso haja necessidade. Outro sitio de aplicação recomendado é a cauda (TIZARD, 20 14 ; SABA, 2017). Figura 3 : Sarcoma pós-vacinal em gato. Local onde a vacina foi administrada subcutaneamente. FONTE: SABA, 2017. Figura 4: Recrutamento tumoral multifocal com ulceração após cirurgia. Observe que há massas ao longo de toda a extensão da cicatriz cirúrgica. FONTE: SABA,2017.

2. 5 ) Reações de Hipersensibilidade: O termo hipersensibilidade refere-se às reações excessivas ou inadequadas produzidas pelo sistema imune, em resposta a um antígeno. Esse termo já é utilizado há mais de 90 anos e em 1963, Coombs e Gell propuseram uma classificação que até hoje são utilizadas e são divididas em quatro grupos (MALE et al ., 2014; TIZARD, 2014). 2.5 A) Reações de hipersensibilidade do tipo I: Imediata/ Anafiláticas: Caracterizadas pela produção de anticorpos do tipo IgE, geralmente em indivíduos alérgicos, contra proteínas estranhas, que estão comumente no ambiente (p. ex., polens, pelos ou ácaros de poeira na casa) e em substâncias presentes nas vacinas, como: antígenos de ovos, substâncias usadas nos meios de cultura, resíduos de linhas celulares ou embriões nos quais se cultivam os vírus vacinais e outras substâncias agregadas durante a preparação e purificação das vacinas, como : os antibióticos, adjuvantes e conservantes. É uma resposta rápida e ocorre