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Rath S, Schroder CHK, Silva, CR, Ferreira FO, Dionizio AC, Dal Bosco SM. Avermectinas no agronegócio
AVERMECTINAS NO AGRONEGÓCIO BRASILEIRO: UMA SOLUÇÃO OU UM
PROBLEMA?
Susanne Rath^1 Cláudia Hoffmann Kowalski Schroder^2 Caio Rodrigues Silva^3 Fabricio de Oliveira Ferreira^4 Andreza Camilotti Dionizio^5 Sandra Maria Dal Bosco^1
RESUMO
As avermectinas têm sido amplamente empregadas na agropecuária para o controle de endo e ectoparasitas, permitindo alavancar o agronegócio pela produção de alimentos e produtos derivados de origem animal com qualidade sanitária. No entanto, o uso desta classe de fármacos na medicina veterinária tem sido também o mais discutido no país, em decorrência do número elevado de embargos à exportação que o Brasil teve nos últimos anos devido à presença de resíduos em carnes e subprodutos. Neste contexto, reside a questão se o uso de avermectinas representa uma solução para os pecuaristas ou um problema para o governo, que tem tomado decisões a fim de limitar o uso destas. Esse artigo de revisão discute essa temática com base nas informações levantadas em bancos de dados governamentais e não governamentais e aponta as principais deficiências e alternativas nos diferentes setores da cadeia produtiva.
Palavras-chave: avermectinas, agronegócio, antiparasitários na medicina veterinária, segurança alimentar, registro de medicamentos.
AVERMECTINS IN BRAZILIAN AGRIBUSSINESS: A SOLUTION OR A PROBLEM?
ABSTRACT
Avermectins have been widely used in agriculture for the control of endo and ectoparasites, allowing the agribusiness to produce food and products of animal origin with relative health quality. However, the abusive use of these drugs has also been the most discussed in the country, due to the presence of residues in food of animal origin above their maximum limits, causing a food safety problem and economic losses from trade embargoes on exports. In this context, remains the question if the use of avermectin is a solution for ranchers or a problem for the government, which has taken decisions to limit their use. This review article discusses this issue based on the information gathered in governmental and non-governmental databases and points out the major vulnerabilities and alternatives of the different sectors in the productive chain.
Keywords: avermectins, agribussiness, antiparasitic in veterinary medicine, food safety, drug registration.
(^1) Pós-doc. Departamento de Química Analítica, Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas. (^2) Departamento de Química Analítica, Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas. Contato principal para
3 correspondência. 4 Departamento de Química Analítica, Instituto de Química Universidade Estadual de Campinas Doutorado em Química. Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas (^5) Mestrando em Química. Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas
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AVERMECTINAS EM AGRONEGOCIO BRASILEÑO: UMA SOLUCIÓN O UN
PROBLEMA?
RESUMEN
Las avermectinas han sido ampliamente utilizados en la agricultura para controlar endo y ectoparásitos, permitiendo la agroindustria apalancamiento mediante la producción de alimentos y productos relacionados de origen animal con calidad sanitaria. Sin embargo, el uso de este tipo de medicamentos en la medicina veterinaria también ha sido el más discutido en el país, debido al alto número de embargos de exportación que Brasil tenía en los últimos años debido a los residuos en la carne y subproductos. En este contexto se encuentra la cuestión de si el uso de avermectina es una solución para los ganaderos o un problema para el gobierno, que ha tomado decisiones para limitar el uso de estos. Este artículo de revisión se analiza esta cuestión en base a la información recogida en las bases de datos gubernamentales y no gubernamentales, y señala las principales deficiencias y alternativas en diferentes sectores de la cadena productiva.
Palabras clave: avermectina, la agroindustria, antiparasitarios en la medicina veterinaria, la seguridad alimentaria, el registro de medicamentos.
INTRODUÇÃO
O agronegócio brasileiro é um setor em franca expansão e estima-se que represente atualmente um quinto do Produto Interno Bruto (PIB). O país, com foco na competitividade e emprego de tecnologia, tem delineado um caminho para a sustentabilidade do setor. A bovinocultura é uma parte na soma do setor da agropecuária e de grande contribuição para o PIB brasileiro e vem ajudando a mantê-lo numa taxa de crescimento positivo, como ocorreu em 2014. As perspectivas para o ano de 2015 (1) indicam que o agronegócio será o setor de destaque da economia brasileira, podendo representar 23% do PIB brasileiro, sendo o único setor com crescimento expressivo previsto, comparado com os demais setores da economia. O amplo emprego de antiparasitários na bovinocultura, tem contribuído com esse sucesso. Os parasitas, além de reduzirem a produtividade dos animais, podem levar a um aumento da suscetibilidade a outras doenças. Segundo Grisi e Scott (2), estima-se um potencial de prejuízo na bovinocultura mundial de US$ 13,96 bilhões se não fossem empregados compostos com atividade parasiticida. A grande demanda por esses produtos no país pode ser verificada considerando-se o expressivo número de indústrias voltadas à sua produção instaladas no Brasil. Em 2013, o faturamento do mercado nacional de produtos farmacêuticos veterinários chegou a R$ 3. milhões (3). Esse recurso farmacológico, no entanto, quando usado indiscriminadamente ou quando as boas práticas de produção não forem seguidas, podem não ser eficazes para o propósito ao qual são destinados, levando à disseminação de doenças entre os animais e/ou conduzindo a presença indesejada de resíduos nos produtos oriundos dos animais tratados oferecendo, portanto, risco à saúde humana. Neste contexto reside a questão se o uso de avermectinas representa uma solução para os pecuaristas, ou um problema para o governo, que tem tomado decisões a fim de limitar o uso destas, e cuja questão motivou a redação deste artigo. Os indicadores apresentados neste trabalho foram compilados a partir de parâmetros disponíveis em bancos de dados eletrônicos de instituições governamentais e na literatura
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A grande demanda por esses produtos no país pode ser verificada considerando-se o expressivo número de indústrias voltadas à sua produção instaladas no Brasil, principalmente no estado de São Paulo. Em dezembro de 2014, de acordo com o Compêndio de Produtos Veterinários (CPVS), publicado pelo Sindicato Nacional da Indústria de Produtos para Saúde Animal (7) com o apoio da Coordenação de Fiscalização de Produtos Veterinários (CPV) do MAPA, o número de produtos veterinários registrados foi de 3.005, provenientes de 114 empresas diferentes. Em 2013, o faturamento do mercado nacional de produtos farmacêuticos veterinários chegou a R$ 3.956 milhões. Deste montante, 27% corresponderam a comercialização de vacinas, 25% de antiparasitários e 16% de antimicrobianos. Cabe destacar que 56,3% do total de fármacos veterinários comercializados em 2013 foram destinados aos ruminantes (3). Os dados do SINDAN apontam para o amplo emprego de antiparasitários na bovinocultura, justificado, entre outros, pela necessidade do controle de parasitoses para tornar a atividade mais eficaz e competitiva. Os parasitas, além de reduzirem a produtividade dos animais, podem levar a um aumento da suscetibilidade a outras doenças. O carrapato ( Rhipicephalus (Boophilus) microplus ), que infesta 80% de todo o rebanho bovino no país, leva a uma diminuição do ganho de peso do animal, redução na produção de leite, injúrias no couro, entre outros, o que resulta na redução de produtividade dos animais (8). Segundo Grisi e Scott (2), estima-se um potencial de prejuízo na bovinocultura mundial de US$ 13, bilhões se não fossem empregados compostos com atividade parasiticida que combatam nematódeos gastrintestinais, carrapatos, mosca dos chifres, bernes, bicheiras e mosca dos estábulos. Como consequência desses fatos o segmento das avermectinas, segundo o SINDAN, movimenta, no Brasil, entre R$ 400 a 500 milhões por ano. Atualmente existem registrados no MAPA cento e trinta e quatro produtos veterinários para bovinos contendo fármacos da classe das avermectinas, os quais incluem a ivermectina, a abamectina, a doramectina e a eprinomectina.
A descoberta das avermectinas O desenvolvimento das avermectinas foi resultado de uma colaboração entre a empresa norte americana Merck & Co. Inc. e o Instituto Kitasato do Japão em 1973 (9). O trabalho de cooperação visava o descobrimento de novos metabólitos de fermentação que fossem bioativos. Pesquisadores do Instituto Kitasato isolavam organismos das amostras de solo e realizavam testes preliminares in vitro para avaliar a possível presença de bioatividade (8). Os isolados ativos promissores eram então enviados à Merck, responsável por testes in vivo. A amostra n° OS3153, contendo um microrganismo do solo japonês isolado por Satoshi Omura e Ruiko Oiwa, que apresentava elevada atividade anti-helmíntica, foi recebida em New Jersey em março de 1974. Os testes foram realizados na Merck pelo microbiologista Yu- lin Kong, usando o caldo de fermentação, sendo que o microrganismo responsável pela atividade (fungo actinomiceto) foi identificado como uma nova espécie de Streptomyces, sendo, segundo sugestão de Sarah Currie, denominado de S. avermetilis. Cabe destacar que o actinomiceto que produz avermectina é raro, uma vez que após cinco anos de sua descoberta mais de 250.000 amostras de solo testadas foram negativas para a presença deste. Apenas uma única amostra de origem italiana apresentou resultado positivo. Foi verificado que a atividade anti-helmíntica residia no micélio do microrganismo e que a fermentação do Streptomyces avermitilis produzia quatro pares homólogos de lactonas macrocícilicas com estruturas correlacionadas, que foram denominadas de A 1 , A 2 , B 1 e B 2. Cada um destes compostos apresentava um homólogo de composição majoritária e outro de composição minoritária, sendo então subdivididos os quatro grupos originais em oito, a saber: A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a e B2b (Figura 1). Os compostos “A” têm um grupo metoxila no carbono 5 e os do grupo “B”, um 5–hidroxi substituinte. Os compostos da série “1” tem uma
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dupla ligação entre os carbonos 22,23, enquanto os da série “2” apresentam uma ligação simples com um grupo hidroxila no carbono 23. Os compostos designados com a letra “a” apresentam um grupo sec-butila no carbono 25 e os de letra “b”, um grupo isopropila na mesma posição (10).
Figura 1. Estrutura das avermectinas, adaptado de Li (11).
A mais importante destas oito avermectinas, devido à sua alta potência contra um amplo espectro de parasitas em mamíferos, assim como a pestes na agricultura, é a B1a, também conhecida como abamectina. A partir desta descoberta, inúmeras modificações químicas na estrutura dos compostos do grupo das avermectinas foram realizadas no intuito de reduzir a toxicidade destas em animais. A saturação da dupla ligação entre os carbonos 22 e 23 deu origem à droga revolucionária 22-23 diidro avermectina B 1 (majoritariamente B1a), denominada de ivermectina. A redução da dupla ligação originou um composto com eficácia e segurança maior do que o composto original, sendo introduzido comercialmente em 1981 para o controle de nematódeos endoparasíticos e artrópodes ectoparasíticos em animais (8,9). A ivermectina é altamente efetiva contra carrapatos ( Rhipicephalus (Boophilus) microplus) , um dos parasitas mais importantes nos trópicos e subtrópicos (8). Mas não só na medicina veterinária a ivermectina teve sucesso comercial. Em 1988, foi empregada pela primeira vez para tratar a onchocerciasis em humanos e atualmente é prescrita para o tratamento de diversas infecções internas por nematódeos e ectoparasitoses (8).
Avermectinas registradas para uso em bovinos A primeira formulação injetável à base de ivermectina 1% para administração subcutânea em bovinos e ovinos revolucionou a quimioterapia anti-parasitária (Ivomec®, Merck Sharp & Dohme Research Laboratories - atualmente Merial Limited). O sucesso comercial foi tão grande que dentro de um período de cinco anos a venda desse medicamento representou 16% das vendas mundiais de antiparasitários (12). Em 1998, a ivermectina com um teor de 3,15% do insumo ativo, formulação denominada de longa ação (13), foi lançada no Brasil, pelo laboratório farmacêutico Merial Saúde Animal sob a marca registrada de Ivomec Gold®, com a capacidade de produção estimada em 70 milhões de doses/ano. Os medicamentos de longa ação têm a vantagem de reduzir o stress nos animais e diminuir o custo com a mão de obra relacionada ao manejo (2). No entanto, cabe destacar que com o aumento da dose nas formulações de longa ação, também há um aumento considerável do período de carência. Enquanto as formulações injetáveis de 1% de ivermectina têm um período de carência de 42 dias, as de longa ação (3,15 a 4%) requerem um período de carência de até 133 dias.
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Figura 3. Teores de ivermectina e abamectina nas formulações injetáveis registradas no MAPA. Baseado nos dados do SINDAN (7).
No Brasil, a ivermectina e a abamectina foram introduzidas de forma precursora no mercado de antiparasiticidas em 1981 e 1985, respectivamente. Passados dez anos do lançamento da primeira molécula de avermectina no Brasil, a patente sobre alguns tipos de bases expirou, decorrendo no aparecimento de várias marcas diferentes de avermectinas no mercado, principalmente contendo o princípio ativo ivermectina (15). Até dezembro de 2014 tínhamos disponível no país 131 formulações de avermectinas para bovinos registradas por diferentes laboratórios (7), sendo que 41 empresas comercializam 77 formulações contendo a ivermectina e 34 empresas são responsáveis por disponibilizar 54 medicamentos veterinários contendo o fármaco abamectina (Tabela 1). As demais avermectinas, doramectina e eprinomectina, totalizam apenas três formulações disponíveis comercialmente para bovinos.
Tabela 1. Dados sobre os registros, as empresas e as formulações comercialmente contendo avermectinas para uso em bovinos no mercado nacional. Baseado nos dados do SINDAN (7). Ivermectina Abamectina Doramectina Eprinomectina Número de registros 77 54 2 1 Número de empresas 41 34 2 1 Formulação oral 1 1 Formulação subcutânea ou intramuscular 4 1 2 Formulação tópica ou pour-on 9 15 1 Formulação subcutânea 63 37 Concentração maior do que 1% 20 5 Concentração até 1% com PC > 35 dias 13 15 Denominado de LA 8 6 Concentração até 1%, denominado de LA 3 4 PC: período de carência; LA: longa ação.
Neste mesmo levantamento sobre as formulações disponíveis no mercado nacional, foram verificadas irregularidades, como falta do ano de registro junto ao MAPA ou ausência da informação do período de carência (Figura 4). A eprinomectina e doramectina não foram incluídas nesta figura, uma vez que existe apenas uma formulação de eprinomectina de uso tópico ( pour-on ) no mercado sem período de carência e duas de doramectina. Um dos dois medicamentos contendo doramectina não apresenta o período de carência. Também se avaliou bulas e rótulos de 17 medicamentos comerciais contendo ivermectina e 8 contendo o fármaco abamectina, todos disponíveis em agropecuárias no
1%
70%
3%
1%
1%
1% 8%
2% (^) 11%
2%
Número de registros - Ivermectina injetável 0,2 % m/v 1 % m/v 1,1 % m/v 1,13 % m/v 2 % m/v 2,25 % m/v 3,15 % m/v 3,25 % m/v 3,5 % m/v 4 % m/v
87%
5%
2% 3%^ 3%
Número de registros - Abamectina Injetável
1 % m/v 1,13 % m/v 1,25 % m/v 2 % m/v 10 % m/v
ISSN 0102-5716 ISSN Eletrônico 2178
Rath S, Schroder CHK, Silva, CR, Ferreira FO, Dionizio AC, Dal Bosco SM. Avermectinas no agronegócio brasileiro: Uma solução ou um problema. Vet. e Zootec. 2016 mar.; 23(1): 8
Brasil. Para a ivermectina, um estava sem bula e somente 2 continha medicamento. Observou-se ainda que 3 apresenta “Proibido o uso deste produto em bovinos de corte criados em regime de confinamento, confinamentos e em regime extensivo na fase de terminação”. Apesar desta informação não ser obrigatória na bula desses medicamentos, ela poderia auxiliar o pecuarista no cumprimento da IN SDA Nº 48 ( deles estava sem a bula dentro da embalagem, somente 1 continha a data de validade e 3 tinham a seguinte observação citada acima. No que tange à fiscalização de medicamentos veterinários no Brasil, existe ainda uma grande lacuna dentro do MAPA quanto à avaliação da conf sendo comercializados no mercado nacional. Desde 2008 fiscalização seja realizada e desde então o Laboratório Nacional Agropecuário de São Paulo (Lanagro-SP) tem preparado sua estrutura para que, juntamente com os laboratórios credenciados pelo próprio MAPA, essa rede possa realizar as análises fiscais de conformidade de teor de ativos, impurezas presentes e produtos de degradação, testes de desemp ativos e contaminação cruzada no caso de rações. Embora o Lanagro fiscalização do teor de ivermectina e abamectina em medicamentos, o número de amostras analisadas ainda é bastante reduzido.
Figura 4. Irregularidades nos registros de formulações injetáveis contendo ivermectina e abamectina. Baseado nos dados do SINDAN (7).
Além disso, após 30 anos de formulações contendo avermectinas estarem disponíveis no mercado, a grande variedade de marcas comerciais, associadas marketing e à diminuição relativa dos preços dos produtos, tem levado indiscriminado de anti-helmínticos nos rebanhos, o que tem favorecido o aparecimento de resistência parasitária, sendo este um tema atual e amplamente discutido internacionalmente (17). A resistência aos anti-helmínticos do grupo das lactonas macrocíclicas tem feito com que a exploração de algumas espécies animais corr tem levado as indústrias de saúde animal a desenvolver e introduzir novos produtos anti helmínticos no mercado, como o monepantel (Novartis), emodepside (Bayer) e derquantel em associação com abamectina (17,
Legislação dos antiparasitários O Decreto-Lei nº 467 de 1969 de harmonizar os conceitos referentes aos produtos de uso veterinário e trouxe critérios para
ISSN Eletrônico 2178-3764 Veterinária e Zootecnia
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Brasil. Para a ivermectina, um estava sem bula e somente 2 continham a data de validade do se ainda que 3 apresentavam a seguinte observação na bula “Proibido o uso deste produto em bovinos de corte criados em regime de confinamento, e em regime extensivo na fase de terminação”. Apesar desta informação não ser obrigatória na bula desses medicamentos, ela poderia auxiliar o pecuarista no cumprimento da IN SDA Nº 48 ( 16 ). No caso dos medicamentos contendo a abamectina, 1 m a bula dentro da embalagem, somente 1 continha a data de validade e 3 tinham a seguinte observação citada acima. No que tange à fiscalização de medicamentos veterinários no Brasil, existe ainda uma grande lacuna dentro do MAPA quanto à avaliação da conformidade dos produtos que estão sendo comercializados no mercado nacional. Desde 2008, existe uma demanda para que essa fiscalização seja realizada e desde então o Laboratório Nacional Agropecuário de São Paulo SP) tem preparado sua estrutura para atender essa necessidade. O objetivo final é que, juntamente com os laboratórios credenciados pelo próprio MAPA, essa rede possa realizar as análises fiscais de conformidade de teor de ativos, impurezas presentes e produtos de degradação, testes de desempenho (dureza, friabilidade, viscosidade), identificação de ativos e contaminação cruzada no caso de rações. Embora o Lanagro-SP tenha iniciado a fiscalização do teor de ivermectina e abamectina em medicamentos, o número de amostras nte reduzido.
Irregularidades nos registros de formulações injetáveis contendo ivermectina e Baseado nos dados do SINDAN (7).
Além disso, após 30 anos de formulações contendo avermectinas estarem disponíveis a grande variedade de marcas comerciais, associadas às eficientes campanhas de marketing e à diminuição relativa dos preços dos produtos, tem levado a um uso intenso e helmínticos nos rebanhos, o que tem favorecido o aparecimento de resistência parasitária, sendo este um tema atual e amplamente discutido internacionalmente helmínticos do grupo das lactonas macrocíclicas tem feito com que a exploração de algumas espécies animais corra o risco da falta de sustentabilidade, o que tem levado as indústrias de saúde animal a desenvolver e introduzir novos produtos anti helmínticos no mercado, como o monepantel (Novartis), emodepside (Bayer) e derquantel em 17,18).
dos antiparasitários Lei nº 467 de 1969 (19) foi a primeira tentativa do Ministério da Agricultura de harmonizar os conceitos referentes aos produtos de uso veterinário e trouxe critérios para
Ivermectina Abamectina
Medicamentos registrados no SINDAN
Sem ano de registro (%) Sem período de carência (%) Registro completo (%)
Veterinária e Zootecnia
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a data de validade do a seguinte observação na bula “Proibido o uso deste produto em bovinos de corte criados em regime de confinamento, semi- e em regime extensivo na fase de terminação”. Apesar desta informação não ser obrigatória na bula desses medicamentos, ela poderia auxiliar o pecuarista no ). No caso dos medicamentos contendo a abamectina, 1 m a bula dentro da embalagem, somente 1 continha a data de validade e 3
No que tange à fiscalização de medicamentos veterinários no Brasil, existe ainda uma ormidade dos produtos que estão existe uma demanda para que essa fiscalização seja realizada e desde então o Laboratório Nacional Agropecuário de São Paulo atender essa necessidade. O objetivo final é que, juntamente com os laboratórios credenciados pelo próprio MAPA, essa rede possa realizar as análises fiscais de conformidade de teor de ativos, impurezas presentes e produtos enho (dureza, friabilidade, viscosidade), identificação de SP tenha iniciado a fiscalização do teor de ivermectina e abamectina em medicamentos, o número de amostras
Irregularidades nos registros de formulações injetáveis contendo ivermectina e
Além disso, após 30 anos de formulações contendo avermectinas estarem disponíveis eficientes campanhas de a um uso intenso e helmínticos nos rebanhos, o que tem favorecido o aparecimento de resistência parasitária, sendo este um tema atual e amplamente discutido internacionalmente helmínticos do grupo das lactonas macrocíclicas tem feito com a o risco da falta de sustentabilidade, o que tem levado as indústrias de saúde animal a desenvolver e introduzir novos produtos anti- helmínticos no mercado, como o monepantel (Novartis), emodepside (Bayer) e derquantel em
foi a primeira tentativa do Ministério da Agricultura de harmonizar os conceitos referentes aos produtos de uso veterinário e trouxe critérios para
Medicamentos registrados no SINDAN
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mercado que iriam reduzir os níveis de resíduos nos produtos se as boas práticas veterinárias não fossem respeitadas. A articulação do setor produtivo fez com que o SINDAN protocolasse uma ação ordinaria no Tribunal Regional Federal (TRF) em maio de 2014 solicitando a suspensão da Instrução Normativa no^ 13 de 29 de maio de 2014, que proibia a fabricação, manipulação, fracionamento, comercialização e importação de avermectinas de longa ação. Em 27 de março de 2015 o juiz federal do TRF do Distrito Federal concedeu a suspensão da Instrução Normativa no^ 13 com o argumento de que a suspensão do uso do produto de longa ação não se fundamenta na existência de qualquer perigo à saúde humana.
Resíduos de avermectinas em produtos de origem animal O uso de medicamentos veterinários na criação de animais é um recurso útil e muitas vezes necessário, mas leva também à presença indesejada de resíduos dos fármacos nos produtos oriundos dos animais tratados oferecendo, portanto, risco à saúde humana. Com base em estudos toxicológicos e farmacocinéticos, o Comitê Científico de Especialistas em Aditivos Alimentares da FAO (JECFA, Joint FAO/WHO Expert Commitee on Food Aditives) realiza a avaliação do risco associado à presença de resíduos de fármacos veterinários em alimentos, assessorando o Codex Alimentarius em suas decisões. Nestas avaliações, são estabelecidos a ingestão diária aceitável (IDA) do fármaco e seu limite máximo de resíduo (LMR) em diferentes tecidos de animais tratados. Até a presente data, o JECFA já avaliou 106 fármacos de uso veterinário (26). Os valores estabelecidos pelo JECFA são considerados por todos os países membros da ONU. No entanto, a EMA responsabiliza-se pela constante discussão e determinação de índices seguros de LMR e IDA para o comércio de produtos de origem animal na Comunidade Europeia. No Brasil, a Secretaria de Defesa Agropecuária (SDA) do MAPA criou o PNCRC, responsável pelo monitoramento de resíduos e contaminantes em produtos de origem animal. Na Tabela 2 são apresentados os LMR e IDA para as quatro avermectinas estabelecidos pelo JECFA e comparados aos adotados pela EMA e PNCRC. A ivermectina foi a primeira avermectina a ser avaliada pelo JECFA, em 1991, na sua 36 a^ reunião. Nesta, foi estabelecida uma IDA de até 1,0 μg/kg p.c./dia. Esse valor foi estabelecido com base nas avaliações toxicológicas e estudos farmacocinéticos nos quais foram aplicados, por via subcutânea, 0,2 mg/kg p.c. de ivermectina em bovinos. Foi constatado que os resíduos de ivermectina estavam alocados principalmente no fígado, gordura, rins e músculo dos animais tratados. Cabe ressaltar que nesta reunião não foram estabelecidos LMR, visto que, a concentração residual de ivermectina em animais abatidos depois de respeitados os 28 dias de carência foi persistentemente baixo, salvo na região no corpo do animal onde era aplicado o medicamento, próximo ao limite de detecção (LD = 3, μg/kg) dos métodos analíticos disponíveis na época da avaliação. Nas reuniões seguintes do JECFA (40a^ (1993), 44a^ (1995), 54a^ (2000) e 78o^ (2013)) foram estabelecidos LMR para a ivermectina, com base na IDA estabelecida em 1991. Em 1993, concluiu-se que, por segurança, era necessário serem estabelecidos os LMR para a gordura (40 μg/kg) e o fígado (100 μg/kg) bovinos. Em 2000, na 54a^ reunião do JECFA, foi incluído o LMR para o leite (10 μg/kg).
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Tabela 2: LMR e IDA para as avermectinas estipulados pelo JECFA, EMA, PNCRC e FDA. Avermectina Reunião/Ano LMR em Bovinos (μg/kg) Carên cia (dias)
IDA (μg/kg/ dia)
Músculo Fígado Rim Gordura Leite
JECFA Eprinomectina 50 a/1998 100 2000 300 250 20 - 10.
Abamectina 45 a/1995 10 50 50 - 5 - 0. 46 a/1996 10 100 50 100 5 - 1.
Doramectina 46
a/1996 10 100 30 150 - >35 0. 52 a/1999 10 100 30 150 - 28 0. 63 a/2004 10 100 30 150 15 28 1.
Ivermectina
36 a/1991 ≤ 1 - - - - 28 1. 40 a/1993 ≤ 1 100 - 40 - 28 1. 44 a/1995 ≤ 1 100 - 40 - 28 1. 54 a/2000 ≤ 1 100 - 40 10 28 1. 78 a/2013 4 100 - 40 10 28 1. EMA
Eprinomectina
EMEA/MRL/114/96 30 600 100 30 30 5 EMEA/MRL/520/98 50 1500 300 250 20 5 EMA/CVMP/29109/12 50 1500 300 250 20 5
Abamectina EMEA/MRL/692/99EMEA/MRL/838/02^2020 2520 2020 5010 - -^ 0.252.
Doramectina EMEA/CVMP/126676/06 40 100 60 150 - 1
Ivermectina (^) EMA/CVMP/294840/14EMEA/MRL/915/04^30 -^100100 3030 100100 - -^1010
PNCRC Eprinomectina 2014 100 2000 - - 20 Abamectina 2014 10 100 - - 10 Doramectina 2014 10 100 - - 15 Ivermectina 2014 10 100 - - 10 FDA Ivermectina NADA Number: 128-409 650 1600 Referência: FAO, EMA, FDA e PNCRC
Uma vez que resíduos de ivermectina foram detectados em músculo bovino, em 2010 a Comissão Europeia submeteu à EMA uma solicitação para que fosse estabelecido um LMR para esse tecido, alertando que a ausência de um valor levava à falta de clareza sobre os níveis de resíduos de ivermectina em músculo bovino aceitáveis para o consumo humano. No entanto, um LMR para o músculo bovino (4 μg/kg) veio a ser recomendado somente em 2013, durante a 78a^ reunião do JECFA. Em 2014, a EMA recomendou um LMR para o músculo bovino de 30 μg/kg. No Brasil, a instrução normativa SDA no^ 11, de 7 de maio de 2014, adota um LMR de 10, 100 e 10 μg/kg para o músculo, o fígado e o leite, respectivamente (27). É importante salientar que desde 2004 a eprinomectina, abamectina e doramectina não foram objeto de pauta dos encontros do comitê JECFA, embora medicamentos com esses insumos farmacêuticos continuem em comercialização em larga escala no mercado pecuário. A Tabela 2 mostra os valores de IDA e os LMR para as quatro avermectinas em fígado, músculo, rim e leite desde as primeiras avaliações em 1991, assim como os valores estabelecidos pelo JECFA e os adotados pela Comunidade Europeia e Brasil. Para a ivermectina, que é o fármaco mais empregado dentre as avermectinas na criação de bovinos temos três valores distintos de LMR para o músculo: 4 μg/kg (JECFA), 30 μg/kg (EMA) e 10 μg/kg (PNCRC). O valor do LMR superior adotado na Comunidade Europeia em
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que destas, 55 dizem respeito à carne bovina vinda do Brasil. Destas, 43 dizem respeito a rejeições de fronteira, sendo que nesses casos, o produto foi destruído ou reenviado para o Brasil. Dentre os países que emitiram mais notificações estão o Reino Unido ( notificações), Bélgica (10 notificações) e Itália (08 notificações), sendo que a amostra mais contaminada foi analisada em 2011 e correspondeu a 1.359 μg/kg de ivermectina em uma amostra de carne cozida desossada congelada proveniente do Brasil e destinada ao Reino Unido. Em relação à abamectina, dentre as oito notificações registradas no Portal, somente uma refere-se à amostra de carne proveniente do Brasil. Trata-se de uma amostra de carne enlatada destinada a Alemanha que foi destruída após ser determinada a presença de 20,7 μg/kg do contaminante. Já no que diz respeito a doramectina, duas notificações de fronteira ocorreram até o momento, sendo que ambas dizem respeito a amostras de carne enlatada proveniente do Brasil e destinadas a Noruega e ao Reino Unido.
Desafios a serem superados Através desta revisão foi possível observar que tanto os dados de registro disponibilizados pelo site do SINDAN como os dados constantes nas bulas e rótulos dos medicamentos estão incompletos, tais como a ausência do ano de registro, período de carência e data de validade. Principalmente a falta de informação sobre o período de carência pode gerar dúvidas ao pecuarista e ser mais um fator desencadeante da presença de resíduos de avermectinas nos produtos de origem animal acima do permitido. Apesar do número elevado de medicamentos veterinários comercializados no Brasil, a fiscalização por parte do MAPA ainda é incipiente. Embora o Laboratório Nacional Agropecuário de São Paulo (Lanagro-SP) tenha iniciado a fiscalização do teor de ivermectina e abamectina em medicamentos veterinários, o número de ensaios realizados e de amostras analisadas ainda é bastante reduzido. A conscientização do pecuarista quanto a importância de aplicar os medicamentos nos animais conforme as boas práticas veterinárias, isto é, observando as instruções de uso contidas na bula dos mesmos (espécie alvo, dosagem, via de administração ou período de carência) também é uma medida simples e eficaz que poderia reduzir os riscos de disseminar doenças entre os animais (subdosagem) bem como os riscos relacionados a presença de resíduos nos alimentos acima dos LMR permitidos (superdosagem). Há de se lembrar também que ainda não existem medicamentos genéricos aprovados no país pelo MAPA para uso na medicina veterinária apesar da legislação já estar preparada para o registro desses produtos (23). Assim, os medicamentos disponíveis no mercado podem não ter bioequivalência estatisticamente comprovada com o medicamento de referência ou original instituído para um determinado tipo e tratamento. Esses fatos implicam na possibilidade de que existam diferenças de farmacocinética e de períodos de carência para um mesmo fármaco contemplado em duas formulações de medicamentos diferentes. Avaliando a comercialização desses produtos no mercado nacional é possível observar um grande número de medicamentos com características e especificações similares e com diferentes períodos de carência (Figura 2). Além do problema acima mencionado, essa variedade de doses e períodos de carência nas formulações disponíveis, dificulta o correto uso pelo pecuarista. Neste sentido, é importante que seja realizada uma revisão dos períodos de carência dos medicamentos veterinários a base de avermectinas, com foco no tecido do local de aplicação e a revisão dos processos de licenciamento dos produtos existentes no mercado. Essa tem sido inclusive uma solicitação da Associação Brasileira das Indústrias Exportadoras de Carne (ABIEC).
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Outro aspecto importante a ser considerado é o desrespeito do local de aplicação no local do animal. As avermectinas são compostos lipofílicos e sabe-se que existe uma concentração maior da avermectina no local de aplicação. Portanto, é importante avaliar se o corte da carne no local que recebeu a administração do medicamento pode ser destinado ao consumo humano. Além disso, é importante que os órgãos de fiscalização que atuam junto aos frigoríficos fiquem atentos ao controle de qualidade das carnes e enviem aos laboratórios oficiais e credenciados do MAPA amostras de fígado e músculo dos animais abatidos, para que os ensaios previstos no PNCRC possam ser realizados. Para isso, faz-se importante uma amostragem representativa seguindo normas internacionais. Um problema levantado por meio desta revisão é que, atualmente, a prática de adquirir produtos veterinários de forma ilegal representa um prejuízo de 15% do segmento de saúde animal ou R$ 600 milhões anualmente. O crescimento das vendas pela internet, de modo geral, tem contribuído para este aumento das vendas de produtos veterinários ilegais. Uma campanha lançada recentemente pelo SINDAN (35), chamada Campanha Antipirataria de Produtos de Uso Veterinário, identificou inúmeros sites que vendem estes produtos, e as imitações estão cada vez mais sofisticadas, com embalagens que parecem legítimas, incluindo informações técnicas, endereços e nomes de responsáveis técnicos. Não há um mapeamento preciso sobre os tipos de medicamentos mais pirateados, mas, sabe-se de que uma boa parte é destinada ao gado de corte (35). A iniciativa tem por objetivo informar e educar todos os elos da cadeia produtiva de proteína animal sobre os riscos e os malefícios do uso de medicamentos veterinários falsificados, contrabandeados, sem registro e formulações caseiras já que não é possível garantir sua eficiência sanitária, não havendo nenhuma comprovação de que se trata de um medicamento que proteja o animal. A facilidade em se adquirir um fármaco para uso veterinário sem a receita de um médico veterinário é outro ponto muito importante a ser considerado. Existem inúmeros fármacos registrados para uso humano e veterinário e muitos deles podem ser obtidos em lojas agropecuárias e pela internet sem controle das autoridades sanitárias. Como exemplo, é possível adquirir antimicrobianos como norfloxacina (uso humano e animal) pela internet sem receita em sites de produtos veterinários. No entanto, sua venda para uso humano é controlada pela retenção de receita pela RDC nº 20 (36). Outro exemplo é o clembuterol, um anabolizante proibido para uso humano, mas facilmente adquirido pela internet em sites de produtos veterinários. O mesmo é usado por fisiculturistas para obter rápida queima de gordura antes de campeonatos. Ainda em relação a esse assunto, o MAPA avalia ainda a necessidade de se instituir a venda de produtos antiparasitários sob receita arquivada de um médico-veterinário, visando prover o uso racional destes produtos. No entanto, até o momento, esses produtos ainda podem ser facilmente adquiridos pela internet.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Diante do levantamento de dados realizado, surgem algumas indagações relacionadas aos processos envolvidos com a administração dos medicamentos veterinários nos rebanhos e também relativos à qualidade dos mesmos, o que tem reflexo no produto final, que é a carne bovina, um dos motores do agronegócio brasileiro. A necessidade de investimentos em uma política sanitária correta, com fiscalização eficiente, e a urgência em se iniciar um processo de rastreabilidade confiável, que abranja toda a cadeia de carne e garanta a credibilidade dos produtos brasileiros no mercado internacional, são pontos fundamentais para o país manter e expandir as exportações de carnes e derivados.
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Recebido em: 19/06/ Aceito em: 25/09/
