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Aspectos geneticos envolvidos no comportamento suicida
Tipologia: Manuais, Projetos, Pesquisas
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Jair Segal
Orientadora: Prof. Dra. Gisele Gus Manfro
Porto Alegre, 2009
Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas: Psiquiatria Universidade Federal do Rio Grande do Sul como requisito parcial para obtenção do título de Doutor em Psiquiatria.
Orientadora: Prof. Dra. Gisele Gus Manfro
2009
Dedico este trabalho a H. M.
por ter me inspirado a buscar a compreensão do desespero, a seguir pelos caminhos da dor e viver a vida da forma possível.
Agradecimentos
A Sandra Leistner Segal pelo conhecimento, competência, estímulo,
seriedade e exigência com que se dispôs a me ensinar as técnicas e interpretar
resultados em Biologia Molecular.
A Gisele Gus Manfro, minha orientadora, pela oportunidade de me aceitar
como aluno, por ter me disponibilizado tempo e ter permitido desenvolver um
trabalho diferente de sua linha de pesquisa.
Aos colegas de laboratório: Laila, Rafael, Juliana, Ana Carolina, Camila,
Fabiana, Marcela e Thais pela preciosa colaboração e ótima convivência.
Aos colegas do PROTAIA: Giovanni Salum pelo auxílio nas análises
estatísticas e elaboração dos artigos, Letícia, Luciano, Ana Carolina, Elizeth,
Andréia, Carolina, Cláudia e demais colaboradores pelo acolhimento e contribuição
ao trabalho.
Aos colegas da Pós-Graduação Elisabeth Meyer pela parceria, estímulo e
amizade nesta trajetória e Paulo Knapp pela capacidade e objetividade que me
auxiliaram a encontrar um caminho mais fácil na condução deste projeto.
Aos colegas Emílio Salle e Renato B. Piltcher pela longa parceria e amizade.
Aos meus pais, David e Berta, que me ensinaram a ter tenacidade, gosto pela
leitura, sensibilidade e capacidade de insight.
Aos meus irmãos, Salomão e Fábio por terem me ajudado a abrir caminhos e
servirem de modelo para o aprendizado.
Às minhas filhas Roberta e Deborah pela constante alegria e estímulo em
minha vida.
1. Lista de figuras
Figura Página Figura 1. Manifestações evidentes e ocultas do comportamento
suicida.
Figura 2. Modelo diátese-estresse do comportamento suicida. 21
VNTR – Número variável de repetições em tandem Val: valine allele of COMT Polymorphism Val/Met: valine-to-methionine heterozygous genotype of COMT Polymorphism Val/Val: The Valine homozygous genotype of COMT Polymorphism WHO: Organização Mundial da Saúde, World Health Organization
4. Apresentação do trabalho
Diversas pesquisas mostraram que o suicídio geralmente aparece
associado a doenças mentais, estando o diagnóstico de depressão maior presente
em 40% dos casos. Os avanços no campo da biologia molecular permitiram o
emprego de métodos sensíveis e rápidos na identificação de genes candidatos
associados a doenças mentais, principalmente nos transtornos afetivos. Desta
forma, a detecção de variações de DNA específicas, encontradas via técnicas
moleculares, são de grande valia no diagnóstico clínico. Nos últimos 20 anos, foram
constatadas evidências crescentes de que o comportamento suicida tem forte
determinante neurobiológico, não sendo apenas uma resposta lógica a um estresse
extremo. Fatores genéticos transmitidos independentemente explicam em parte os
riscos para depressão maior e para o suicídio. A identificação de genes
responsáveis envolve uma pesquisa geral em todo o genoma humano. Uma
alternativa para isso seria a identificação de genes candidatos nos sistemas
monoaninérgicos. Várias disfunções dos neurotransmissores, tanto primárias como
secundárias, parecem fazer parte da constelação de anormalidades biológicas
associadas ao comportamento suicida. Os estudos de associação baseiam-se na
avaliação de polimorfismos. Essas variações na seqüência do DNA podem alterar a
expressão e/ou o funcionamento do produto dos genes, potencialmente aumentando
o risco para o transtorno ou comportamento em questão. A serotonina tem um papel
relevante na maturação e migração neuronais. A partir de estudos em animais onde,
por manipulação genética, alterou-se o funcionamento da serotonina, observaram-se
déficits sutis afetando as vias cerebrais envolvidas em respostas emocionais. Assim,
a via serotoninérgica vem sendo a mais estudada no envolvimento de diversos
transtornos psiquiátricos.
O gene transportador da serotonina (5-HTTLPR) é um dos genes candidatos
mais estudados no comportamento suicida. Um polimorfismo de tamanho de
repetição (RFLP – restriction fragment length polymorphism ) que corresponde a uma
inserção/ deleção de 44 pb na região promotora deste gene (5 - HTTLPR), que
origina 2 alelos (l- long e s- short ). Diversos estudos têm mostrado resultados
evidenciando a associação entre o polimorfismo na região promotora, em especial a
variante alélica curta (alelo “s” ou short) e o comportamento suicida. Embora
Nakamura e colaboradores (2000) tenham descrito uma nova variante alélica dentro
investigaram a relação deste polimorfismo com comportamento suicida em
diferentes doenças psiquiátricas. Entretanto, nossa análise não possui poder para
identificar associações de menor magnitude e mais estudos se fazem necessários.
A compreensão dos fatores genéticos que contribuem para a vulnerabilidade
ao comportamento suicida ainda está longe de ser totalmente elucidada. Muitos
polimorfismos genéticos já evidenciaram sua participação neste desfecho, mas com
um efeito muito modesto ou com resultados controversos ou inconclusivos. Outros
recursos como o estudo das interações gene-ambiente, gene-gene-ambiente, a
análise de famílias, trios e de haplótipos de suscetibilidade, além do estudo de
outros polimorfismos e vias de sinalização de proteínas receptoras de enzimas
podem ser úteis na melhor compreensão dos fenômenos que compõem o
comportamento suicida.
O aperfeiçoamento técnico tem permitido avanços como o estudo da
Expressão Gênica Global no cérebro como uma perspectiva promissora. As
tecnologias de “ microarray” oferecem a possibilidade de quantificar o nível de
expressão de vários milhares ou mesmo de todos os genes encontrados no genoma
humano para o estudo da depressão maior entre outros transtornos mentais, mas
ainda restrita aos países desenvolvidos.
Introdução: Inúmeros estudos têm associado alterações no sistema serotoninérgico com doenças psiquiátricas como a depressão e os atos suicidas. O polimorfismo funcional no gene transportador da serotonina (5-HTTLPR) é descrito como uma inserção/deleção de 44 pares de base na região polimórfica do gene 5-HTT (5- HTTLPR) tendo dois alelos: “longo”(l) e “curto”(s). Diversos estudos mostraram evidências da associação da variante alélica curta (alelo “s” ou short) com o comportamento suicida. Novas variantes alélicas foram descritas dentro do polimorfismo 5-HTTLPR na forma de um polimorfismo de nucleotídeo único (Single Nucleotide Polymorphism) que gera um funcionamento multialélico na região reguladora do gene (5-HTTLPR). A maioria dos trabalhos envolvendo este polimorfismo analisou os desfechos considerando apenas a forma bialélica. As novas variantes (forma multialélica) foram pouco estudadas associadas ao comportamento suicida. Dessa forma realizamos o estudo 1, que permitiu a análise da forma multialélica deste polimorfismo em pacientes deprimidos que tentaram o suicídio. A enzima catecol-orto-metil-transferase (COMT) aparece em alguns estudos como estando associada ao comportamento suicida. Um polimorfismo (rs165388) no gene que codifica a enzima produz uma substituição de uma valina por metionina no códon 158 (COMT Val158Met) que resulta na distribuição trimodal [AA (Met/Met), AG (Val/Met) e GG (Val/Val)] da atividade da COMT. A variante Val/Met da enzima COMT é um dos mais estudados polimorfismos analisados em pacientes psicóticos e esquizofrênicos embora com poucas evidências de associação com tais doenças. Devido à existência de poucos trabalhos envolvendo este polimorfismo com comportamento suicida decidimos investigar uma possível participação deste polimorfismo em pacientes deprimidos que tentaram o suicídio que está descrita no artigo 2. Métodos: Este foi um estudo caso-controle para de genes candidatos para o comportamento suicida. A amostra foi pareada para sexo e idade e composta por indivíduos caucasianos. No primeiro estudo a amostra foi composta de 94 pacientes deprimidos que tentaram suicídio e 94 controles sem diagnóstico psiquiátrico e no estudo 2 a amostra foi de 88 pacientes e 88 controles também pareados por sexo e idade. A avaliação diagnóstica foi feita através de entrevista psiquiátrica clínica e por entrevista diagnóstica padronizada breve Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) para adultos e nos pacientes foi aplicada a escala Suicide Intent Scale (SIS). A região promotora do gene 5-HTT contendo o polimorfismo 5-HTTLPR e a região do gene COMT contendo o polimorfismo Val158Met foram amplificadas através da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR). Os produtos da PCR foram analisados por RFLP e a análise dos fragmentos resultantes foram visualizados por eletroforese em gel agarose 3%. Resultados: No primeiro estudo não foi encontrada associação entre as novas variantes do polimorfismo 5-HTTLPR com tentativas de suicídio em pacientes deprimidos. Em nossa análise também não encontramos uma associação entre o polimorfismo (rs165388) com comportamento suicida. Conclusão: Mesmo com resultados negativos, este trabalho permitiu avaliar pela primeira vez as novas variantes alélicas do polimorfismo do gene transportador da serotonina e analisar o polimorfismo Val158Met do gene da COMT em uma amostra brasileira de pacientes deprimidos que tentaram o suicídio. Sugerimos que novos estudos sejam realizados no sentido compreender o papel destes polimorfismos no comportamento suicida.
6. Introdução
6.1. Epidemiologia do comportamento suicida
O comportamento suicida representa uma das maiores preocupações
em saúde pública na atualidade. Segundo a Organização Mundial da Saúde
(OMS), o suicídio foi responsável por quase 2% das mortes do mundo no ano
de 1998, o que o coloca na frente de mortes causadas por guerras e bem à
frente das mortes por homicídio. De uma forma sucinta, a OMS define o ato
suicida como “auto - agressão com graus variados de intenção letal” e suicídio
como “um ato suicida com um desenlace fatal” (WHO, 1999).
A cada ano, um milhão de pessoas comete o suicídio ao redor do
mundo. No total estima-se que ocorram aproximadamente 30.000 suicídios
por ano nos EUA e 120.000 na Europa (Jamison, 2002). O coeficiente de
mortalidade por suicídio está na população geral mundial entre 10 e 20 para
cada 100.000 indivíduos. Embora os dados epidemiológicos variem entre os
diferentes países, o coeficiente brasileiro está abaixo da média mundial.
Entretanto, na região sul do Brasil, especificamente no Rio Grande do Sul o
coeficiente de mortalidade por ano é duas vezes maior (9,88 suicídios
/100.000 habitantes por ano) que a média nacional (MS/SVS, 2006). No ano
de 2007, a mortalidade no Rio Grande do Sul por suicídio foi de 1099
pessoas, sendo 878 do sexo masculino e 221 do sexo feminino; sendo que a
maioria (911 pessoas) utilizou métodos violentos (enforcamento e armas de
fogo) (SIM / RS, 2008).
As tentativas de suicídio constituem o mais poderoso fator preditivo de
um eventual suicídio completo (Harris et al., 1997) além de provocar uma
significativa morbidade resultando em gastos importantes dos recursos de
saúde. Para cada suicídio ocorrem cerca de 10 tentativas de suicídio (Mann et
al., 1999). Embora as mulheres façam mais tentativas de suicídio que os
homens, estes tem uma mortalidade 4 vezes maior que as mulheres em suas
tentativas. É sabido que 80% dos suicídios completos são de pessoas do
sexo masculino (Roy, 1999). Estudos demonstram que, ser casado é um fator
de proteção para os homens, enquanto ter um filho menor de dois anos de
idade é um fator de proteção para o suicídio nas mulheres (Oquendo et al.,
2007).
Esse problema afeta todas as idades e constitui a terceira causa de
morte entre adolescentes e adultos jovens menores de 24 anos e a quarta
causa mais freqüente de morte nas crianças na faixa dos 10 aos 15 anos nos
Estados Unidos (Roy, 2000). No Brasil, a mortalidade proporcional por
suicídio de maior magnitude é observada nas adolescentes de 15 a 19 anos
(Werlang e Botega, 2004).
Em 1999, a Organização Mundial da Saúde lançou o programa
SUPRE, um estudo multicêntrico de intervenção no comportamento suicida
com participação de 8 países. Dentre os locais escolhidos, a cidade de
Campinas (SP) participou deste estudo, sob a coordenação do Dr. Neury José
Botega. O Brasil através da Portaria Ministerial no^ 2.542 de 2005 criou um
grupo de trabalho visando estabelecer as Diretrizes Nacionais de Prevenção
do Suicídio. Em 14 de agosto de 2006 foi publicada a portaria Ministerial
1.876 que estabeleceu estas diretrizes a serem implantadas em todas as
unidades federadas. Entre as ações, foi elaborado um manual dirigido à
profissionais das equipes de saúde mental lançado no I Seminário Nacional
Mesmo com os avanços científicos, as sociedades contemporâneas
ainda tratam o problema do suicídio como algo vergonhoso, resultante de
uma falência da responsabilidade pessoal, da coesão familiar ou do sistema
social. Esta visão promove uma série de dificuldades na intervenção e na
pesquisa desses casos e até impossibilita uma adequada notificação para fins
estatísticos devido à subnotificação ou informação de dados falsos. Botega
(2000) alerta para a necessidade de se levar em consideração a grande
diversidade entre as regiões brasileiras, que determinam níveis variados de
dificuldade de registro, comprometendo a fidedignidade dos dados e assim
podendo elevar os casos de subnotificação, tornando os dados ainda mais
alarmantes. Os suicídios comumente deixam de ser relatados, em parte
porque os suicidas disfarçam suas ações e em parte porque nas sociedades
onde ele é visto sob um juízo moralista a comunicação tende a ser evitada
(Solomon, 2002).
6.2. Modelos para o comportamento suicida
Assim como os traços de comportamento normal são transmitidos de
pais para filhos, certos transtornos mentais são comuns em famílias.
Podemos considerar as doenças mentais ou psiquiátricas como doenças
complexas, ou seja, doenças que não exibem um padrão de herança
mendeliana de transmissão, mas exibem um padrão de herança familiar,
sofrem alguma influência genética e tem origem ou causa dita complexa, ou
seja, multifatorial. Há fatores genéticos e fatores ambientais envolvidos na
gênese destas doenças. Tais fatores genéticos e ambientais podem ser, tanto
fatores de risco, como fatores de proteção. De acordo com o histórico familiar
pode haver uma maior suscetibilidade ou predisposição genética deste
indivíduo para ter a doença, mas fatores protetores ambientais também
podem interferir na sua manifestação, diminuindo o risco de ocorrência. A
combinação do efeito de fatores genéticos e ambientais de risco e os fatores
protetores contribuem para a propensão individual para desenvolver a
doença. Outros fatores como a idade de aparecimento, gravidade da doença
e a expressão dos sintomas clínicos devem também ser considerados.
6.2.1 Modelo diátese – estresse
Nos últimos 20 anos, foram constatadas evidências crescentes de que
o comportamento suicida tem forte determinante neurobiológico, não sendo
apenas uma resposta lógica a um estresse extremo. Estes determinantes
neurobiológicos são independentes do transtorno psiquiátrico com o qual
estão associados. As pessoas que estão sob risco de suicídio tendem a fazer
tentativas de modo relativamente precoce, na evolução de seus quadros
(Malone et al., 1995).
Jamison (2002) afirma que “não existe nenhuma teoria simples para o
suicídio, nem algoritmos invariáveis com os quais prevê-los”. Mann (1998)
sugere, para a compreensão deste fenômeno, a construção de um modelo
que pode ser visto ou como um modelo diátese-estresse ou um modelo
gatilho-limiar que pode explicar esta suscetibilidade. A diátese
(vulnerabilidade) determina como um indivíduo reage a um evento estressor e
depende de fatores que moldam a sua personalidade como os fatores
genéticos e ambientais, experiências infantis entre outros. Baseado neste
modelo, os fatores de risco podem ser categorizados como pertencentes a um
desses dois domínios (gatilho ou limiar pessoal). Entre os estressores
associados aos atos suicidas está o início ou piora de uma doença