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Guias e Dicas
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Aspectos geneticos do comportamento suicida, Manuais, Projetos, Pesquisas de Psicologia

Aspectos geneticos envolvidos no comportamento suicida

Tipologia: Manuais, Projetos, Pesquisas

2020

Compartilhado em 03/08/2020

daianedias01
daianedias01 🇧🇷

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS – GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS: PSIQUIATRIA
TESE DE DOUTORADO
Aspectos Genéticos do Comportamento Suicida
Jair Segal
Orientadora: Prof. Dra. Gisele Gus Manfro
Porto Alegre, 2009
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Baixe Aspectos geneticos do comportamento suicida e outras Manuais, Projetos, Pesquisas em PDF para Psicologia, somente na Docsity!

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL

FACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS – GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS: PSIQUIATRIA

TESE DE DOUTORADO

Aspectos Genéticos do Comportamento Suicida

Jair Segal

Orientadora: Prof. Dra. Gisele Gus Manfro

Porto Alegre, 2009

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL

FACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS – GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS: PSIQUIATRIA

TESE DE DOUTORADO

JAIR SEGAL

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas: Psiquiatria Universidade Federal do Rio Grande do Sul como requisito parcial para obtenção do título de Doutor em Psiquiatria.

Orientadora: Prof. Dra. Gisele Gus Manfro

2009

Dedico este trabalho a H. M.

por ter me inspirado a buscar a compreensão do desespero, a seguir pelos caminhos da dor e viver a vida da forma possível.

Agradecimentos

A Sandra Leistner Segal pelo conhecimento, competência, estímulo,

seriedade e exigência com que se dispôs a me ensinar as técnicas e interpretar

resultados em Biologia Molecular.

A Gisele Gus Manfro, minha orientadora, pela oportunidade de me aceitar

como aluno, por ter me disponibilizado tempo e ter permitido desenvolver um

trabalho diferente de sua linha de pesquisa.

Aos colegas de laboratório: Laila, Rafael, Juliana, Ana Carolina, Camila,

Fabiana, Marcela e Thais pela preciosa colaboração e ótima convivência.

Aos colegas do PROTAIA: Giovanni Salum pelo auxílio nas análises

estatísticas e elaboração dos artigos, Letícia, Luciano, Ana Carolina, Elizeth,

Andréia, Carolina, Cláudia e demais colaboradores pelo acolhimento e contribuição

ao trabalho.

Aos colegas da Pós-Graduação Elisabeth Meyer pela parceria, estímulo e

amizade nesta trajetória e Paulo Knapp pela capacidade e objetividade que me

auxiliaram a encontrar um caminho mais fácil na condução deste projeto.

Aos colegas Emílio Salle e Renato B. Piltcher pela longa parceria e amizade.

Aos meus pais, David e Berta, que me ensinaram a ter tenacidade, gosto pela

leitura, sensibilidade e capacidade de insight.

Aos meus irmãos, Salomão e Fábio por terem me ajudado a abrir caminhos e

servirem de modelo para o aprendizado.

Às minhas filhas Roberta e Deborah pela constante alegria e estímulo em

minha vida.

    1. Lista de Figuras......................................................................................
    1. Lista de Abreviaturas..............................................................................
    1. Apresentação do trabalho.....................................................................
    1. Resumo.................................................................................................
    1. Abstract……………………………………………………………...……....
    1. Introdução.............................................................................................
    • 6.1. Epidemiologia do comportamento suicida...............................
    • 6.2. Modelos para o comportamento suicida..................................
    • 6.2.1 Modelo diátese – estresse.....................................................
    • 6.3. Doenças Psiquiátricas e Suicídio.............................................
    • 6.3.1. A comorbidade e o comportamento suicida..........................
    • 6.4. Agressividade e impulsividade no comportamento suicida.....
    • 6.5. Abuso físico e sexual no comportamento suicida....................
    • 6.6. Neurotransmissores e comportamento suicida........................
    • 6.6.1. Polimorfismos genéticos e comportamento suicida..............
    • 6.7. Interação Gene-Ambiente........................................................
    • 6.8. Interação Gene-Gene..............................................................
    1. Justificativa do Estudo...........................................................................
    1. Hipótese de Pesquisa............................................................................
    1. Objetivos................................................................................................
  • 9.1. Geral...................................................................................................
  • 9.2. Específicos..........................................................................................
    1. Considerações Éticas..........................................................................
    1. Referências.........................................................................................
    1. Artigos.................................................................................................
    • 12.1 Artigo 1...................................................................................
    • 12.2 Artigo 2...................................................................................
    1. Conclusão...........................................................................................
  • APÊNDICE A – Termo de Consentimento Informado...............................
  • APÊNDICE B – Protocolo de Investigação para o Suicídio......................
  • Anexo 1. Apresentação parcial dos resultados.........................................

1. Lista de figuras

Figura Página Figura 1. Manifestações evidentes e ocultas do comportamento

suicida.

Figura 2. Modelo diátese-estresse do comportamento suicida. 21

VNTR – Número variável de repetições em tandem Val: valine allele of COMT Polymorphism Val/Met: valine-to-methionine heterozygous genotype of COMT Polymorphism Val/Val: The Valine homozygous genotype of COMT Polymorphism WHO: Organização Mundial da Saúde, World Health Organization

4. Apresentação do trabalho

Diversas pesquisas mostraram que o suicídio geralmente aparece

associado a doenças mentais, estando o diagnóstico de depressão maior presente

em 40% dos casos. Os avanços no campo da biologia molecular permitiram o

emprego de métodos sensíveis e rápidos na identificação de genes candidatos

associados a doenças mentais, principalmente nos transtornos afetivos. Desta

forma, a detecção de variações de DNA específicas, encontradas via técnicas

moleculares, são de grande valia no diagnóstico clínico. Nos últimos 20 anos, foram

constatadas evidências crescentes de que o comportamento suicida tem forte

determinante neurobiológico, não sendo apenas uma resposta lógica a um estresse

extremo. Fatores genéticos transmitidos independentemente explicam em parte os

riscos para depressão maior e para o suicídio. A identificação de genes

responsáveis envolve uma pesquisa geral em todo o genoma humano. Uma

alternativa para isso seria a identificação de genes candidatos nos sistemas

monoaninérgicos. Várias disfunções dos neurotransmissores, tanto primárias como

secundárias, parecem fazer parte da constelação de anormalidades biológicas

associadas ao comportamento suicida. Os estudos de associação baseiam-se na

avaliação de polimorfismos. Essas variações na seqüência do DNA podem alterar a

expressão e/ou o funcionamento do produto dos genes, potencialmente aumentando

o risco para o transtorno ou comportamento em questão. A serotonina tem um papel

relevante na maturação e migração neuronais. A partir de estudos em animais onde,

por manipulação genética, alterou-se o funcionamento da serotonina, observaram-se

déficits sutis afetando as vias cerebrais envolvidas em respostas emocionais. Assim,

a via serotoninérgica vem sendo a mais estudada no envolvimento de diversos

transtornos psiquiátricos.

O gene transportador da serotonina (5-HTTLPR) é um dos genes candidatos

mais estudados no comportamento suicida. Um polimorfismo de tamanho de

repetição (RFLP – restriction fragment length polymorphism ) que corresponde a uma

inserção/ deleção de 44 pb na região promotora deste gene (5 - HTTLPR), que

origina 2 alelos (l- long e s- short ). Diversos estudos têm mostrado resultados

evidenciando a associação entre o polimorfismo na região promotora, em especial a

variante alélica curta (alelo “s” ou short) e o comportamento suicida. Embora

Nakamura e colaboradores (2000) tenham descrito uma nova variante alélica dentro

investigaram a relação deste polimorfismo com comportamento suicida em

diferentes doenças psiquiátricas. Entretanto, nossa análise não possui poder para

identificar associações de menor magnitude e mais estudos se fazem necessários.

A compreensão dos fatores genéticos que contribuem para a vulnerabilidade

ao comportamento suicida ainda está longe de ser totalmente elucidada. Muitos

polimorfismos genéticos já evidenciaram sua participação neste desfecho, mas com

um efeito muito modesto ou com resultados controversos ou inconclusivos. Outros

recursos como o estudo das interações gene-ambiente, gene-gene-ambiente, a

análise de famílias, trios e de haplótipos de suscetibilidade, além do estudo de

outros polimorfismos e vias de sinalização de proteínas receptoras de enzimas

podem ser úteis na melhor compreensão dos fenômenos que compõem o

comportamento suicida.

O aperfeiçoamento técnico tem permitido avanços como o estudo da

Expressão Gênica Global no cérebro como uma perspectiva promissora. As

tecnologias de “ microarray” oferecem a possibilidade de quantificar o nível de

expressão de vários milhares ou mesmo de todos os genes encontrados no genoma

humano para o estudo da depressão maior entre outros transtornos mentais, mas

ainda restrita aos países desenvolvidos.

4. RESUMO

Introdução: Inúmeros estudos têm associado alterações no sistema serotoninérgico com doenças psiquiátricas como a depressão e os atos suicidas. O polimorfismo funcional no gene transportador da serotonina (5-HTTLPR) é descrito como uma inserção/deleção de 44 pares de base na região polimórfica do gene 5-HTT (5- HTTLPR) tendo dois alelos: “longo”(l) e “curto”(s). Diversos estudos mostraram evidências da associação da variante alélica curta (alelo “s” ou short) com o comportamento suicida. Novas variantes alélicas foram descritas dentro do polimorfismo 5-HTTLPR na forma de um polimorfismo de nucleotídeo único (Single Nucleotide Polymorphism) que gera um funcionamento multialélico na região reguladora do gene (5-HTTLPR). A maioria dos trabalhos envolvendo este polimorfismo analisou os desfechos considerando apenas a forma bialélica. As novas variantes (forma multialélica) foram pouco estudadas associadas ao comportamento suicida. Dessa forma realizamos o estudo 1, que permitiu a análise da forma multialélica deste polimorfismo em pacientes deprimidos que tentaram o suicídio. A enzima catecol-orto-metil-transferase (COMT) aparece em alguns estudos como estando associada ao comportamento suicida. Um polimorfismo (rs165388) no gene que codifica a enzima produz uma substituição de uma valina por metionina no códon 158 (COMT Val158Met) que resulta na distribuição trimodal [AA (Met/Met), AG (Val/Met) e GG (Val/Val)] da atividade da COMT. A variante Val/Met da enzima COMT é um dos mais estudados polimorfismos analisados em pacientes psicóticos e esquizofrênicos embora com poucas evidências de associação com tais doenças. Devido à existência de poucos trabalhos envolvendo este polimorfismo com comportamento suicida decidimos investigar uma possível participação deste polimorfismo em pacientes deprimidos que tentaram o suicídio que está descrita no artigo 2. Métodos: Este foi um estudo caso-controle para de genes candidatos para o comportamento suicida. A amostra foi pareada para sexo e idade e composta por indivíduos caucasianos. No primeiro estudo a amostra foi composta de 94 pacientes deprimidos que tentaram suicídio e 94 controles sem diagnóstico psiquiátrico e no estudo 2 a amostra foi de 88 pacientes e 88 controles também pareados por sexo e idade. A avaliação diagnóstica foi feita através de entrevista psiquiátrica clínica e por entrevista diagnóstica padronizada breve Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) para adultos e nos pacientes foi aplicada a escala Suicide Intent Scale (SIS). A região promotora do gene 5-HTT contendo o polimorfismo 5-HTTLPR e a região do gene COMT contendo o polimorfismo Val158Met foram amplificadas através da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR). Os produtos da PCR foram analisados por RFLP e a análise dos fragmentos resultantes foram visualizados por eletroforese em gel agarose 3%. Resultados: No primeiro estudo não foi encontrada associação entre as novas variantes do polimorfismo 5-HTTLPR com tentativas de suicídio em pacientes deprimidos. Em nossa análise também não encontramos uma associação entre o polimorfismo (rs165388) com comportamento suicida. Conclusão: Mesmo com resultados negativos, este trabalho permitiu avaliar pela primeira vez as novas variantes alélicas do polimorfismo do gene transportador da serotonina e analisar o polimorfismo Val158Met do gene da COMT em uma amostra brasileira de pacientes deprimidos que tentaram o suicídio. Sugerimos que novos estudos sejam realizados no sentido compreender o papel destes polimorfismos no comportamento suicida.

6. Introdução

6.1. Epidemiologia do comportamento suicida

O comportamento suicida representa uma das maiores preocupações

em saúde pública na atualidade. Segundo a Organização Mundial da Saúde

(OMS), o suicídio foi responsável por quase 2% das mortes do mundo no ano

de 1998, o que o coloca na frente de mortes causadas por guerras e bem à

frente das mortes por homicídio. De uma forma sucinta, a OMS define o ato

suicida como “auto - agressão com graus variados de intenção letal” e suicídio

como “um ato suicida com um desenlace fatal” (WHO, 1999).

A cada ano, um milhão de pessoas comete o suicídio ao redor do

mundo. No total estima-se que ocorram aproximadamente 30.000 suicídios

por ano nos EUA e 120.000 na Europa (Jamison, 2002). O coeficiente de

mortalidade por suicídio está na população geral mundial entre 10 e 20 para

cada 100.000 indivíduos. Embora os dados epidemiológicos variem entre os

diferentes países, o coeficiente brasileiro está abaixo da média mundial.

Entretanto, na região sul do Brasil, especificamente no Rio Grande do Sul o

coeficiente de mortalidade por ano é duas vezes maior (9,88 suicídios

/100.000 habitantes por ano) que a média nacional (MS/SVS, 2006). No ano

de 2007, a mortalidade no Rio Grande do Sul por suicídio foi de 1099

pessoas, sendo 878 do sexo masculino e 221 do sexo feminino; sendo que a

maioria (911 pessoas) utilizou métodos violentos (enforcamento e armas de

fogo) (SIM / RS, 2008).

As tentativas de suicídio constituem o mais poderoso fator preditivo de

um eventual suicídio completo (Harris et al., 1997) além de provocar uma

significativa morbidade resultando em gastos importantes dos recursos de

saúde. Para cada suicídio ocorrem cerca de 10 tentativas de suicídio (Mann et

al., 1999). Embora as mulheres façam mais tentativas de suicídio que os

homens, estes tem uma mortalidade 4 vezes maior que as mulheres em suas

tentativas. É sabido que 80% dos suicídios completos são de pessoas do

sexo masculino (Roy, 1999). Estudos demonstram que, ser casado é um fator

de proteção para os homens, enquanto ter um filho menor de dois anos de

idade é um fator de proteção para o suicídio nas mulheres (Oquendo et al.,

2007).

Esse problema afeta todas as idades e constitui a terceira causa de

morte entre adolescentes e adultos jovens menores de 24 anos e a quarta

causa mais freqüente de morte nas crianças na faixa dos 10 aos 15 anos nos

Estados Unidos (Roy, 2000). No Brasil, a mortalidade proporcional por

suicídio de maior magnitude é observada nas adolescentes de 15 a 19 anos

(Werlang e Botega, 2004).

Em 1999, a Organização Mundial da Saúde lançou o programa

SUPRE, um estudo multicêntrico de intervenção no comportamento suicida

com participação de 8 países. Dentre os locais escolhidos, a cidade de

Campinas (SP) participou deste estudo, sob a coordenação do Dr. Neury José

Botega. O Brasil através da Portaria Ministerial no^ 2.542 de 2005 criou um

grupo de trabalho visando estabelecer as Diretrizes Nacionais de Prevenção

do Suicídio. Em 14 de agosto de 2006 foi publicada a portaria Ministerial

1.876 que estabeleceu estas diretrizes a serem implantadas em todas as

unidades federadas. Entre as ações, foi elaborado um manual dirigido à

profissionais das equipes de saúde mental lançado no I Seminário Nacional

Mesmo com os avanços científicos, as sociedades contemporâneas

ainda tratam o problema do suicídio como algo vergonhoso, resultante de

uma falência da responsabilidade pessoal, da coesão familiar ou do sistema

social. Esta visão promove uma série de dificuldades na intervenção e na

pesquisa desses casos e até impossibilita uma adequada notificação para fins

estatísticos devido à subnotificação ou informação de dados falsos. Botega

(2000) alerta para a necessidade de se levar em consideração a grande

diversidade entre as regiões brasileiras, que determinam níveis variados de

dificuldade de registro, comprometendo a fidedignidade dos dados e assim

podendo elevar os casos de subnotificação, tornando os dados ainda mais

alarmantes. Os suicídios comumente deixam de ser relatados, em parte

porque os suicidas disfarçam suas ações e em parte porque nas sociedades

onde ele é visto sob um juízo moralista a comunicação tende a ser evitada

(Solomon, 2002).

6.2. Modelos para o comportamento suicida

Assim como os traços de comportamento normal são transmitidos de

pais para filhos, certos transtornos mentais são comuns em famílias.

Podemos considerar as doenças mentais ou psiquiátricas como doenças

complexas, ou seja, doenças que não exibem um padrão de herança

mendeliana de transmissão, mas exibem um padrão de herança familiar,

sofrem alguma influência genética e tem origem ou causa dita complexa, ou

seja, multifatorial. Há fatores genéticos e fatores ambientais envolvidos na

gênese destas doenças. Tais fatores genéticos e ambientais podem ser, tanto

fatores de risco, como fatores de proteção. De acordo com o histórico familiar

pode haver uma maior suscetibilidade ou predisposição genética deste

indivíduo para ter a doença, mas fatores protetores ambientais também

podem interferir na sua manifestação, diminuindo o risco de ocorrência. A

combinação do efeito de fatores genéticos e ambientais de risco e os fatores

protetores contribuem para a propensão individual para desenvolver a

doença. Outros fatores como a idade de aparecimento, gravidade da doença

e a expressão dos sintomas clínicos devem também ser considerados.

6.2.1 Modelo diátese – estresse

Nos últimos 20 anos, foram constatadas evidências crescentes de que

o comportamento suicida tem forte determinante neurobiológico, não sendo

apenas uma resposta lógica a um estresse extremo. Estes determinantes

neurobiológicos são independentes do transtorno psiquiátrico com o qual

estão associados. As pessoas que estão sob risco de suicídio tendem a fazer

tentativas de modo relativamente precoce, na evolução de seus quadros

(Malone et al., 1995).

Jamison (2002) afirma que “não existe nenhuma teoria simples para o

suicídio, nem algoritmos invariáveis com os quais prevê-los”. Mann (1998)

sugere, para a compreensão deste fenômeno, a construção de um modelo

que pode ser visto ou como um modelo diátese-estresse ou um modelo

gatilho-limiar que pode explicar esta suscetibilidade. A diátese

(vulnerabilidade) determina como um indivíduo reage a um evento estressor e

depende de fatores que moldam a sua personalidade como os fatores

genéticos e ambientais, experiências infantis entre outros. Baseado neste

modelo, os fatores de risco podem ser categorizados como pertencentes a um

desses dois domínios (gatilho ou limiar pessoal). Entre os estressores

associados aos atos suicidas está o início ou piora de uma doença