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TÓPICO
Licenciatura em ciências · USP/ Univesp
Evolução das Ciências II
Cíntia Fridman
As 1ª E 2ª LEIs dE MEndEL E COnCEITOs básICOs dE CITOgEnéTICA
1.1 Mendel, o pai da genética 1.1.1 1ª Lei de Mendel 1.1.2 Conclusão 1.1.3 Exemplo da Primeira Lei de Mendel na Espécie Humana 1.1.4 Exemplo da Primeira Lei de Mendel em Cor de Pelagem Animal 1.2 2 a^ Lei de Mendel 1.3 Conceitos básicos de Citogenética 1.3.1 Estrutura dos Cromossomos 1.3.2 Cariótipo 1.3.3 Teoria Cromossômica da Hereditariedade 1.3.4 Aberrações Cromossômicas 1.3.5 Exemplos de aneuploidias na espécie humana 1.3.5.1 síndrome de down (47,XX+21 ou 47,XY+21) 1.3.5.2 síndrome de Turner (45,X ou 45,X0) 1.3.5.3 deleção 1.3.5.4 Inversão 1.3.5.5 Translocação 1.3.5.6 duplicação
O material desta disciplina foi produzido pelo Centro de Ensino e Pesquisa Aplicada (CEPA) do Instituto de Física da Universidade de São Paulo (USP) para o projeto Licenciatura em Ciências (USP/Univesp).
Créditos
Coordenação de Produção: Beatriz Borges Casaro.
Revisão de Texto: Marcia Azevedo Coelho, Marina Keiko Tokumaru e Paulo Barroso.
Design Instrucional: Érika Arena, Fernanda Diniz Junqueira Franco, Gezilda Balbino Pereira, Juliana Moraes Marques Giordano, Marcelo Alves da Silva, Michelle Carvalho, Roberta Takahashi Soledade e Vani Kenski.
Projeto Gráfico e Diagramação: Daniella de Romero Pecora, Leandro de Oliveira, Priscila Pesce Lopes de Oliveira e Rafael de Queiroz Oliveira.
Ilustração: Alexandre Rocha, Aline Antunes, Benson Chin, Camila Torrano, Celso Roberto Lourenço, João Costa, Lidia Yoshino, Mauricio Rheinlander Klein e Thiago A. M. S.
Fotografia: Jairo Gonçalves.
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Adicionalmente, à clara definição de critérios e seleção de características não ambíguas, Mendel destacou-se por ter adotado procedimentos metodológicos científicos e criteriosos. Destacam-se os fatos de ter analisado um caráter por vez, trabalhado com pais puros, e ter quantificado os dados. Apesar de excepcionais, os trabalhos de Mendel divulgados em 1865 e relacionados à des- coberta dos princípios da hereditariedade, só foram reconhecidos e compreendidos cerca de 35 anos mais tarde, no início do século XX. Na época, mesmo sem ter conhecimento sobre elementos como cromossomos, genes ou DNA, nem mecanismos como meiose e mitose (con- ceitos que veremos nas próximas aulas), Mendel foi capaz de concluir a existência de unidades básicas de herança e como elas eram transmitidas de uma geração a outra, sendo que suas “leis” são consideradas até hoje como a pedra fundamental dos estudos de Genética. As descobertas de Mendel, hoje são aplicadas a todas as espécies que apresentam reprodução sexuada (ou seja, que envolve o encontro de dois gametas, um feminino e outro masculino).
1.1.1 1ª Lei de Mendel
Os experimentos mais famosos de Mendel foram realizados com ervilhas de jardim, no monastério onde vivia. Foi a partir dessas experiências que ele estabeleceu as leis que hoje levam seu nome. Mendel realizou centenas de cruzamentos entre plantas de características diferentes, anotando os resultados e observando que certas características das plantas resultantes de sucessivos cruzamentos predominavam em proporção constante.
Figura 1.2 a) esquemático das partes sexuais da flor da ervilha. / Fonte: Exemplo de flores de ervilhas b) exemplos de grãos a e b) Thinkstock. c) Desenho
a
c
b
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As ervilhas eram separadas por famílias. Cada família tinha nascido de uma semente dife- rente e, por isso, possuía características distintas. Uma família era de ervilhas amarelas; outra, de ervilhas verdes; a sua forma podia ser lisa ou rugosa, e assim por diante. Por várias gerações, cada família havia conservado sua característica, isto é: a primeira semente da família de ervilhas amarelas só teve filhos, netos e bisnetos amarelos; a semente verde, só descendentes verdes. A essas plantas ele denominou de “puras”. Mendel, que havia percebido que as características passavam de geração para geração e, portan- to, eram hereditárias, queria descobrir o que aconteceria se ele misturasse as famílias de ervilhas. Foi assim que surgiu um dos primeiros experimentos do monge, no qual ele cruzou ervilhas puras de sementes amarelas com ervilhas puras de sementes verdes. Mendel observou que na primeira geração de descendentes (ou geração F1) havia apenas plantas de sementes amarelas. Na continuidade de seu experimento, Mendel cruzou entre si essas plantas de sementes ama- relas da geração F1, observando que na geração seguinte (geração F2) apareciam plantas com sementes amarelas e verdes, mas em proporções diferentes, de 3:1 (ou 75% de sementes amarelas e 25% de sementes verdes), ou seja, para cada 3 plantas com sementes amarelas, havia 1 com sementes verdes ( Figura 1.3 ).
A partir da observação dos indivíduos em F1 e F2 e o fato de que os descendentes em F eram 100% iguais a um dos pais (nesse caso, ervilhas amarelas), e que ervilhas verdes apareciam em F2 e não em F1, Mendel concluiu inicialmente que deveriam existir fatores (ou unidades de
Figura 1.3 Resultados obtidos nos cruzamentos de plantas parentais puras amarelas e verdes (P), resultando em descendentes apenas amarelos (F1).O cruzamento dos indivíduos de F1 entre si geram descendentes amarelos e verdes na proporção de 3:1 (F2).
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característica são denominados atualmente de “heterozigotos”. Os indivíduos puros, que possuem os dois fatores iguais são denominados de “homozigotos”. No caso das ervilhas amarelas puras, elas são denominadas atualmente de homozigotos dominantes e as ervilhas verdes são os homozigotos recessivos. A partir dessas observações, Mendel ficou intrigado com o fato de que a característica recessiva “desaparecia” na primeira geração, mas “reaparecia” na geração seguinte, “pulan- do” uma geração, quando se tratava de cruzamentos entre indivíduos heterozigotos. Depois de muito refletir e estudar as possibilidades, Mendel concluiu que a formação de ervilhas verdes em F2 só poderia ser possível se, em F1, houvesse a segregação (ou separação) dos fatores “V” e “v” no momento da formação dos gametas. Assim, em F1 os fatores “V” e “v” provenientes do pai seriam misturados aos fatores “V” e “v” provenientes da mãe, com igual probabilidade. Ou seja, um indivíduo Vv produz metade (1/2) dos seus gametas com o fator “V” e a outra metade com o fator “v” (1/2). Se dois indivíduos heterozigotos “Vv” se cruzam, os indivíduos descendentes possíveis podem ser VV, Vv ou vv (a letra que representa o dominante deve vir sempre na frente da letra que representa o recessivo), na proporção de 1:2:1 (ou 1/4: 2/4: 1/4) ( Figura 1.5 ).
Em outras palavras, cada indivíduo Vv forma metade (1/2) dos gametas “V” e metade (1/2) “v”. A união de dois gametas “V” resulta em um indivíduo homozigoto VV. A união de um gameta “V” e outro “v” (ou um gameta “v” e outro “V”) resulta em indivíduos heterozigotos Vv. A união de dois gametas v resulta em indivíduos homozigotos vv. Cada indivíduo desses
Figura 1.5 heterozigotos Vv. Formação dos gametas e cruzamento de dois indivíduos
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tem uma chance de 1 em 4 possibilidades de se formar, ou seja, 1/4. Como existe a possibilida- de de se formarem dois indivíduos Vv (resultado dos cruzamentos “V” x ”v” e “v” x “V”), com 1/4 de chance cada um, podemos considerar a chance de formar indivíduos Vv, como um todo, de 2/4 (1/4 + 1/4). Assim, chegamos à proporção de 1:2:1, citada acima. Como tanto os indivíduos VV como os Vv manifestam apenas o fator dominante “V”, os mesmos serão todos ervilhas com sementes amarelas. Portanto, chegamos na proporção de 3:1 (ou 3/4: 1/4), ou 3 ervilhas amarelas e uma verde, descrita por Mendel nas suas primeiras observações da geração F2 ( Figura 1.3 ). Calcula-se que, no final de seus experimentos, Mendel havia contado mais de 10.000 plan- tas, 40.000 flores e 300.000 sementes. E, pela primeira vez na história da Biologia, alguém uniu cientificamente a exatidão da matemática com a arte da observação de fenômenos biológicos, graças a uma paixão pela contagem. Mendel estudou, interpretou os dados, empregou análises estatísticas e formulou suas leis. Descobriu um princípio genético fundamental: a existência de características devido a um par de fatores (ou unidades) elementares da hereditariedade, conhecidas atualmente como genes (que estudaremos em aulas futuras). Mendel observou esses mesmos fenômenos e distribuição das proporções em todas as sete características estudadas na ervilha (cor da semente, forma da semente, cor da vagem, forma da vagem, altura do pé, posição da flor e cor da flor).
1.1.2 Conclusão
Em seu trabalho, Mendel demonstrou que a presença de diferentes características em gerações consecutivas seguia uma determinada proporção matemática, deduzida através da observação. Antes de Mendel, a hereditariedade era entendida como um processo de mistura ou diluição, onde as características dos descendentes constituíam-se em uma espécie de meio-termo das qualidades dos pais. Mendel foi pioneiro em aplicar a matemática aos estudos em biologia, e usando a estatística chegou a conclusões sobre a herança de características que resultaram em duas leis que hoje levam seu nome. Assim, depois de toda essa jornada pelos canteiros de ervilhas no jardim do mosteiro de Brunn, podemos definir a primeira Lei de Mendel. Também conhecida por “Princípio da Segregação dos Caracteres”, a primeira lei diz que:
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Dois indivíduos heterozigotos que se casarem terão 75% de chance de terem filhos normais e 25% de chance de terem filhos albinos. Olhando bem, essa é a proporção de 3:1 observada por Mendel quando do cruzamento de dois indivíduos da geração F1 de suas ervilhas. No entanto, devemos observar que dentro dessa porcentagem de filhos normais, 1/3 é de filhos normais homozigotos (AA) e 2/3 de filhos normais, porém portadores do gene (Aa) ( Figura 1.9 ).
Figura 1.6 albino. Todos os filhos serão normais, porém, portadores do gene do albinismo (heterozigotos Aa). A etapa Representação dos possíveis descendentes do casamento de um indivíduo normal com um intermediária mostra os tipos de gametas produzidos por cada um dos indivíduos parentais.
Figura 1.7 Representação dos possíveis descendentes do casamento de um indivíduo heterozigoto normal com um indivíduo normal. Todos os filhos serão normais, porém existe a chance de 50% deles serheterozigoto para o gene do albinismo. A etapa de formação dos gametas não foi representada, mas é igual à representada na Figura 1.6.
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1.1.4 Exemplo da Primeira Lei de Mendel em Cor de Pelagem Animal
Podemos brincar com os conceitos da Primeira Lei de Mendel e apresentar exercícios de cruzamentos de animais de maneiras diversas. Por exemplo, podemos dizer que: nos coelhos, a cor preta dos pelos é dominante em relação à cor branca. Cruzaram-se coelhos pretos heterozigotos entre si e nasceram 180 filhotes. Destes, quantos animais são heterozigotos de pelos pretos?
Figura 1.8 normal com um indivíduo albino. Esse casal terá 50% de chance de ter filhos normais heterozigotos e Representação dos possíveis descendentes do casamento de um indivíduo heterozigoto 50% de chance de ter filhos albinos. A etapa de formação dos gametas não foi representada, mas é igual à representada na Figura 1.6.
Figura 1.9 Representação dos possíveis descendentes do casamento de dois indivíduos heterozigotos. Esse casal terá 25% de chance de ter filhos normais, 50% de chance de ter filhos normais heterozigotose 25% de chance de ter filhos albinos. Ou, dito de outra maneira, esse casal terá 75% de chance de ter filhos normais e 25% de chance de ter filhos albinos. A etapa de formação dos gametas não foi represen- tada, mas é igual à representada na Figura 1.6.
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O monge resolve “brincar” com suas plantas e observar o resultado obtido do cruzamento de plantas que diferiam em relação a duas características ou fatores distintos. Nesses novos cruzamentos, escolheu duas características que já haviam sido estudadas por ele anteriormente, mas separadamente. Ele cruzou plantas que possuíam sementes amarelas e lisas com plantas que possuíam sementes verdes e rugosas. Pelas experiências anteriores, já se sabia que as características amarelas (V_) e lisas (R_) eram dominantes e que verdes (vv) e rugosas (rr) eram características recessivas. Os cruzamentos foram realizados no mesmo esquema da elaboração da primeira lei. A geração parental (P) utilizava duas plantas puras homozigotas para as características estudadas, só que agora eram plantas duplo-homozigotas. Assim, as plantas com sementes amarelas e lisas eram duplo-ho- mozigotas dominantes (VVRR), e as com sementes verdes e rugosas eram duplo-homozigotas recessivas (vvrr). Assim como ele observou nos experimentos da Primeira Lei, aqui também a pri- meira geração (ou F1) apresentou apenas plantas com as características dominantes, ou seja, todas as ervilhas obtidas eram amarelas e lisas. Da sua experiência anterior, Mendel sabia que as plantas na geração F1 eram todas heterozigotas e, nesse caso, duplo-heterozigotas e, portanto VvRr. Na segunda geração (F2), resultado do cruzamento das plantas de F1, foram observadas ervilhas amarelas e lisas, ervilhas verdes e lisas; ervilhas amarelas e rugosas e ervilhas com características verdes e rugosas, na proporção de 9:3:3:1, respectivamente, totalizando 16 plantas. Repare que agora fatores dominantes e recessivos, de características diferentes, aparecem na mesma planta como, por exemplo, ervilhas amarelas e rugosas. Além disso, esses resultados mostram plantas com quatro tipos diferentes de combinação de características, sendo duas delas iguais as plantas parentais (amarelas e lisas; verdes e rugosas) e dois tipos novos (amarelas e rugosas; verdes e lisas). Assim, Mendel foi capaz de deduzir que cada fator passava de forma independente um do outro, ou seja, o fator dominante amarelo não obrigatoriamente era transmitido junto com o dominante liso e assim por diante e que, portanto, poderiam ser consideradas como fatores (ou características independentes). Surge, então, a Segunda Lei de Mendel (ou Lei da Segregação Independente) que, como proposto por ele pode ser enunciada da seguinte maneira:
Na formação dos gametas, os diferentes pares de fatores se
segregam independentemente, de tal forma que cada gameta
recebe apenas um fator de cada par. Todos os possíveis tipos
de gametas serão produzidos nas mesmas proporções.
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Essa conclusão, na verdade, pode explicar a proporção de 9:3:3:1 obtida na geração F ( Figura 1.11 ). Considerando os cruzamentos, desde o seu início, a planta parental pura duplo-homozigota dominante com sementes amarelas e lisas é representada por VVRR. Na formação de seus gametas, os fatores de cada característica se segregam independentes e, nesse caso todos os gametas que essa planta produzir terão os fatores VR. A planta pura duplo-homozigota recessiva com sementes verdes e rugosas é vvrr. Os seus gametas terão os fatores vr. Assim, todas as plantas híbridas da geração F1 serão VvRr. Como esses dois pares de fatores se separam independentemente, as plantas híbridas produzirão 4 tipos de gametas, nas mesmas proporções (25% cada): VR, Vr, vR e vr. Portanto, do cruzamento de 2 plantas VvRr, surgirão todas as possibilidades de combinações que estão representadas na Figura 1..
Figura 1.11 Representação dos cruzamentos que resultaram na 2ª Lei de Mendel.
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Embora as conclusões de Mendel tenham se baseado em trabalhos com uma única espécie de planta, os princípios enunciados nas duas leis aplicam-se a todos os organismos de reprodução sexuada. Apesar de seus estudos terem sido considerados controversos inicialmente e terem perma- necido obscuros até o ano de 1900, eles influenciaram a biologia como um todo dando origem a todos os estudos posteriores sobre hereditariedade e genética.
1.3 conceitos básicos de citogenética
A citogenética é o campo da genética que estuda os cromossomos, sua estrutura, composição e papel na evolução e no desenvolvimento de doenças. O primeiro investigador a observar cromossomos foi Karl Wilhelm von Nägeli em 1842 e o seu comportamento em células animais foi descrito em detalhe por Walther Flemming em 1882, quando da descoberta do processo da mitose. Em 1910, Thomas Hunt Morgan provou que os cromossomos são os portadores dos genes. Para fins didáticos, consideramos que todas as vezes que nos referimos a cromossomos es- tamos falando de cromossomos metafásicos, que são aqueles que estão condensados durante a mitose, sendo a única ocasião em que os mesmos são visíveis ao microscópio. Quando temos os filamentos descondensados, a estrutura é denominada de cromatina. A cromatina pode ser classificada em dois tipos: eucromatina e heterocromatina. A eucromatina corresponde a regiões nas quais a cromatina se encontra desespiralizada na Intérfase. A heterocromatina reflete as regiões de cromatina que estão condensadas.
1.3.1 Estrutura dos Cromossomos
Cromossomo é uma estrutura filamentosa condensada, não circular, constituída por uma longa molécula de DNA onde estão inscritas instruções para o funcionamento da célula, os genes. No núcleo das células eucarióticas há geralmente vários cromossomos, que diferem
Agora é a sua vez Após a leitura da primeira parte do conteúdo, realize as atividades online 1.1 e 1.2.
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quanto aos genes que possuem, sendo que o número de cromossomos por núcleo varia de espécie para espécie. Os cromossomos das células eucarióticas têm sempre a mesma estrutura básica: uma longa molécula de DNA que, a espaços regulares, dá duas voltas sobre um minúsculo grão constituído por oito moléculas de proteínas chamadas de histonas ( Figura 1.12 ). Os grãos de histona com DNA enrolado constituem unidades estruturais denominadas nucleossomos , que se repetem ao longo dos cromossomos. Os nucleossomos vizinhos associam-se, de modo que o fio cromossômico se enrola como uma mola helicoidal altamente compacta. Esse fio é denominado fibra cromossômica ou solenoide ( Figura 1.12 ).
Um dos principais preparativos para a divisão celular consiste em duplicar cada um dos cromossomos, que serão repartidos igualmente entre as duas células filhas. Nesse processo, cada filamento cromossômico produz outro idêntico e os dois permanecem unidos. Na divisão celular, cada cromossomo é constituído por dois filamentos ou subunidades paralelas, denominadas de cromátides-irmãs. As cromátides encontram-se presas entre si por uma região denominada de constrição primária ou centrômero. A posição onde se localiza o centrômero define a proporção entre os comprimentos dos dois braços do cromossomo, sendo uma característica útil para classificação dos mesmos. O braço curto é sempre denominado de “p”, e o longo de “q” ( Figura 1.13 ).
Figura 1.12 Estrutura básica do cromossomo.
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dizer 23 pares de cromossomos homólogos. Cromossomos homólogos são aqueles que per- tencem ao mesmo par, onde um é herdado da mãe e outro do pai. Geralmente, o material biológico mais comumente usado para o estudo do cariótipo são os linfócitos. No entanto, qualquer material pode ser colocado em cultura para obtenção do cariótipo. Na espécie humana, a análise do cariótipo é muito utilizada para correlacionar diversas doenças ou síndromes com alterações do cariótipo normal. A representação do cariótipo pode ser feita na forma de cariograma ou de ideograma. Enquanto o cariograma é o nome dado a uma fotografia dos cromossomos metafásicos, em que estes são ordenados esquematicamente em pares de cromossomos homólogos, o ideograma é a representação esquemática do cariótipo. As características mais evidentes do cariótipo são a posição do centrômero, (metacêntrico, submetacêntrico ou acrocêntrico), o tamanho dos cromossomos e o número dos mesmos. Essas são as características usadas para se realizar a identificação e classificação dos cromossomos e a “montagem” do cariótipo. Habitualmente, os pares são nomeados de 1 a 22, mais o par que repre- senta o sexo daquele indivíduo. Em humanos os gametas não são idênticos no que diz respeito aos cromossomos sexuais. Os indivíduos do sexo masculino possuem dois cromossomos diferentes, um X e um Y, que são representados por XY e produzem 50% de gametas que transportam o cromossomo X e 50% gametas que transportam o cromossomo Y. Assim, os indivíduos do sexo feminino possuem dois cromossomos iguais, X, sendo representados por XX e só produzem gametas que transportam o cromossomo X. No caso dos indivíduos do sexo masculino, há a necessidade de um cromossomo Y, formando um par XY. São chamados, assim, de sexo heterogâ- mico e são eles que determinam o sexo da prole.Assim, um cariótipo masculino normal é descrito como sendo 23,XY ( Figura 1.14 ), enquanto um cariótipo feminino normal é representado por 23,XX. Os cromossomos que não fazem parte do par sexual são denominados de autossômicos. Observando a Figura 1.14 é fácil verificar que a classificação dos cromossomos para mon- tagem do cariótipo é feita usando-se os parâmetros de tamanho e forma dos cromossomos. Muitas vezes o par de cromossomos sexuais é colocado separado, como na Figura 1.13 , mas muitas vezes, quando não há como distingui-los, eles são classificados junto com o restante. Nesses casos, como saber se estamos diante de um cariótipo feminino ou masculino? É simples, no caso feminino, teremos os dois cromossomos X agrupados no grupo C e, portanto, esse grupo terá 16 cromossomos de tamanho intermediário, e o grupo G terá 4 cromossomos pequenos. No caso de um cariótipo masculino, o grupo C fica com 15 cromossomos e o grupo G com 5, pois agora, o cromossomo Y é agrupado aqui, já que ele é o menor dos cromossomos.
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Se observarmos o cariótipo da Figura 1.14 , podemos perceber que não é possível parear os cromossomos homólogos dentro dos grupos, pois eles ficam muito parecidos uns com os outros, o que permite apenas uma avaliação mais grosseira do cariótipo como um todo. Para melhorar essa distinção e a individualização de cada um dos pares, hoje existem diversas técnicas de coloração que permitem que cada cromossomo seja reconhecido individualmente e possa ser pareado com seu homólogo. Na Figura 1.15 podemos observar um cariótipo tratado com uma dessas técnicas, a Banda G. Essa é uma das técnicas mais usadas na citogenética e o proce- dimento é realizado utilizando-se um corante denominado solução de Giemsa, que resulta em um padrão de bandas claras e escuras que se alternam ao longo dos cromossomos fornecendo um padrão característico para cada um deles. A partir da utilização dessas técnicas de coloração é que foi possível a detecção e estabelecimento de alguns tipos de aberrações estruturais e numéricas, como veremos mais adiante.
Figura 1.14 Exemplo de cariótipo masculino normal.
