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- Histamina;
- Eicosanóides (Prostanóides, leucotri- enos);
- Fator de ativação das plaquetas (PAF);
- Bradicinina;
- Óxido Nítrico;
- Neuropeptídeos;
- Citocinas. Histamina
- É uma amina (base), armazenada em grânulos de mastócitos e basófilos;
- É secretada pelos mastócitos quando os componentes do sistema complemento interagem com a membrana celular ou quando o antígeno interage com a IgE fixada na superfície celular; Receptores histaminérgicos H 1 : MÚSCULO LISO DOS BRÔNQUIOS, BRONQUÍOLOS, ÍLEO E ÚTERO: CON- TRAÇÃO. Redução do fluxo do ar na asma brôn- quica.; Se houver grande liberação de hista- mina durante a gravidez, pode ocorrer aborto; Eritema da pele (vasodilatação das pe- quenas arteríolas e dos esfíncteres pré-ca- pilares), devido a atuação em receptores H1 do endotélio vascular; Prurido (estimulação das terminações nervosas); SNC: Histamina funciona como neuro- transmissor e está relacionada a alguns ti- pos de vômito. H2: Células parietais (estômago); Cora- ção: Aumento da secreção ácida e da frequência cardíaca. H3 (pré-sináptico): Está relacionado a ini- bição da liberação de alguns neurotrans- missores. Principais efeitos da Histamina:
- Estimulação da secreção gástrica;
- Estimulação cardíaca;
- Vasodilatação;
- Aumento da permeabilidade vascu- lar. Fármacos antagonistas histaminérgicos (anti-histamínicos) ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H1:
- Prometazina (Fernegan); Não-seletivo (H1 SN Central e periférico)
- Dexclorfeniramina (Polaramine); muito pouco seletivo.
- Loratadina (Claritin); pouco seletivo no início do tratamento.
- Fexofenadina (Allegra); muito seletivo, sobretudo para as vias aéreas.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2:
- Cimetidina (Tagamet);
- Ranitidina (Antak).
- O Metabolismo hepático gera me- tabolitos ativos (geralmente glicu- ronídeos) → CUIDADO efeito hipnótico prolongado em IDOSOS e HEPATOPATAS.
- Drogas de ação prolongada: Hipnóticos (nitrazepan) Toxidade aguda (superdosagem aguda) Em superdosagem, os BDZ causam sono prolongado sem depressão cardiorrespira- tória grave. Mas na presença de outros de- pressores do SNC, ocorre potencialização do efeito farmacológico. Efeitos colaterais durante o uso terapêu- tico
- Sonolência, confusão, amnésia, dimi- nuição da coordenação motora;
- Tolerância e dependência. Fenobarbital, ciclobarbital.
- MECANISMO: Os barbitúricos se li- gam em um sítio no receptor do GABA (diferente do sítio dos BZD), levando a um amento na frequên- cia de abertura dos canais de Cl (cloreto).
- Superdosagem perigosa; alto grau de tolerância e dependência; indu- ção microssomal.
- Utilizados na anestesia e tratamento da epilepsia. Os barbitúricos podem promover parada cardiorrespiratória em doses elevadas!! Este efeito pode ser pronunciado se fo- rem ingeridas bebidas alcoólicas ou se fo- rem administradas outras drogas depres- soras do SNC!!!!!
Introdução a epilepsia Classificação dos tipos de crises convulsi- vas
- CRISES PARCIAIS: Crises parciais sim- ples; Crises complexas parciais; Cri- ses parciais secundariamente gene- ralizadas.
- CRISES GENERALIZADAS: Crises tô- nico-clônicais generalizadas (“grande mal”); Crises de ausência (“pequeno mal”); Crises tônicas; Crises atôni- cas; Crises clônicas e miclônicas; Es- pasmos infantis. “MAL EPILÉTICO:” Condição fatal em que a atividade convulsiva torna-se ininter- rupta. OBS: Descarga epilética repetida pode causar morte neuronal (excitotoxidade). As terapias farmacológicas disponíveis mostram-se eficazes em 70-80% dos pa- cientes.
Índios da América do Sul: CURARE embe- bido em flechas para caçar e combater os inimigos. O curare é uma mistura de alcaloides de ocorrência natural encontrados em diver- sas plantas. O princípio ativo é a D-TUBOCU- RARINA.
- A D-TUBOCURARINA não é utilizada na clínica.
- A partir dela foram desenvolvidos análogos sintéticos, com menos efeitos colaterais:
- Indução da liberação de histamina pelos mastócitos (não imunogêncica), levando a um quadro de broncoconstrição, urti- cária e hipotensão.
- Bloqueio ganglionar que gera redução da pressão arterial.
- A administração é feita pela via endo- venosa. Oque varia de uma droga para a outra é o tempo de início de ação e a duração do efeito relaxante muscular.
- O metabolismo principalmente hepático. Alguns são excretados de modo inalte- rado na urina. O atracúrio sofre hidrólise espontânea no plasma. O mivacúrio é hidrolisado pela colinesterase plasmática. Os bloqueadores não-despolarizantes atuam como antagonistas competitivos dos receptores nicotínicos de acetilcolina da placa terminal ou neuromuscular.
- Paralisia motora. Os primeiros músculos a serem paralisados são os oculares ex- trínsecos (causando visão dupla) e os pequenos músculos da face, extremida- des e faringe (traz dificuldade de deglu- tição).
- Os músculos respiratórios são os últi- mos a serem afetados e os primeiros a se recuperarem.
*DROGA BLOQUEADORA NÃO-DESPOLARI-
ZANTE.
- Geram despolarização permanente na placa terminal da fibra muscular, impos- sibilitando a repolarização e a abertura dos canais de sódio. Há perda de exci- tabilidade elétrica.
- Ocorre espasmo muscular transitório (ou fasciculação) logo após a adminis- tração. Porque a despolarização inicial da placa terminal causa descarga de po- tenciais de ação na fibra muscular. Curta duração por serem hidrolisados pela colinesterrase plasmática.
- Decametônio: Caiu em desuso por ter ação muito prolongada.
- Suxametônio: Constitui-se por duas moléculas de acetilcolina unidas atra- vés do grupo acetil. Agonista dos receptores nicotínicos
- Bradicardia (efeito agonista M 2 );
- Liberação de potássio (perda);
- Aumento da pressão intra-ocular (contração dos músculos extra-ocu- lares que exercem pressão sobre o globo ocular);
- Paralisia prolongada: *Uso de anticolinesterásicos!(pacien- tes com glaucoma); *Recém-nascidos e hepatopatas! (possuem baixa atividade de colinesterase plasmática).
- NAUSEAS E VÔMITOS → em 40% dos pacientes; de sensibilidade da zona deflagradora quimiorreceptora.
- CONTRIÇÃO PUPILAR →estimulação dos receptores e do núcleo oculomotor → pupilas mióticas, puntiformes. No trato gastrointestinal
- do tônus do músculo liso – Constipação
- da motilidade - Constipação
- Ação central (^) + inibição dos neu- rônios do plexo mioentérico – Constipação
- da dose necessária para gerar ati- vidade farmacológica. - Absorção oral lenta e errática - Vias IV ou IM usadas em dor in- tensa, aguda - Via oral: dor crônica - Meia-vida: 3 a 6 horas - Metabolismo: hepático; Glicuronídio ativo - Eliminação: Renal – Glicuronídio; - Eliminação fecal – Glicuronídio. - Naloxona (ação curta): Produz dor clínica; reverte quadro de depres- são respiratória/ Gera quadro de síndrome de abstinência. - Naltrexona (ação longa): , Δ, e .
Bacteriostático: Inibe temporariamente o crescimento do microrganismo. O su- cesso terapêutico vai depender do auxílio dos mecanismos de defesa do hospe- deiro. Ex. Tetraciclinas e sulfonamidas. Bactericida: Fármaco que promove a morte do microrganismo. Devem ser utili- zados quando as infecções não podem ser controladas pelos mecanismos de defesa do hospedeiro. Ex.: Beta-lactâmicos e ami- noglicosídios. (Bacitracina, Ciclosserina, Vancomicina, Penicilinas, Cefalosporinas)
- A parede celular das bactérias é constituída por um polímero cha- mado de peptoglicano, que tem sua rigidez garantida pelas chama- das ligações cruzadas de transpepti- dação. É mais espessa nas bacté- rias Gram-positivas. (Bacitracina, Vancomicina e Ristocetina)
- Inibem as etapas iniciais da biossín- tese do peptoglicano, anteriores à etapa de transpeptidação. VANCOMICINA Principais usos: Infecções hospitalares por gram +, colite pseudomembranosa e en- docardite bacteriana em pacientes alérgi- cos a penicilina. Pode ser administrada via intratecal para o tratamento de meningite pneumocócicas ou estafilococos graves. A Associação a penicilinas aumenta a oto- toxicidade e nefrotoxicidase (Penicilinas +Cefalosporinas)
- São inibidores da transpeptidação, inibindo as enzimas transpeptidases.
- Ao atravessarem a parede celular se ligam às proteínas de ligação das penicilinas (PBP, que são os re- ceptores bacterianos das drogas), que induzem a inibição das trans- peptidases.
- A etapa seguinte é a inativação de um inibidor das enzimas hidrolases, que responsáveis pela destruição da parede celular.
- Nas bactérias Gram-negativas, existe uma membrana externa fos- folipídica que dificulta a passagem destes fármacos.
- Algumas bactérias podem ter a transpeptidação inibida, mas não sofrem lise.
- Mecanismo clínico de resistência mais importante: produção de beta-lactamases, que são enzimas que quebram o anel beta-lactâmico, inativando o antimicrobiano.
- Existem muitos tipos de beta-lacta- mases.
- Algumas beta-lactamases tem altís- sima afinidade por compostos como o ácido clavulânico ou o sul- bactam, impedindo que as beta-lac- tamases ataquem as penicilinas. EX.: Clavulin® (Amoxicilina+ Clavulanato)
Semelhante ao das penicilinas. Ligação a PTN ligante de penicilinas (PBP), seguida pela inibição da transpeptidação e ativação das hidrolases. Mecanismo de resistência:
- Penetração deficiente do fármaco
- Ausência de PBP
- Produção de Beta-lactamases (cefa- losporinases)
- Falha de ativação das hidrolases São divididas em três gerações:
Gram + e – /Pouca atividade contra pseu-
domonas;
Maior atividade contra Gram -. Menos ati- vas contra Gram +; Maior atividade contra Gram -. Menos ati- vas contra Gram + (atravessam a BHE); Atravessa BHE. Usos Clínicos:
- Profilaxia cirúrgica (primeira gera- ção) (Cefazolina)
- Meningite bacteriana (terceira gera- ção e cefuroxima) Efeitos adversos:
- Alergia. Pode haver alergia cruzada entre penicilinas e cefalosporinas. Toxicidade
- Tromboflebite
- Toxicidade renal
- Hipoprotrombinemia
- Distúrbios hemorrágicos
(Aminoglicosídeos, Tetraciclinas, Macrolí- deos, Cloranfenicol, Lincosamidas) AMINOGLICOSÍDEOS (BACTERICIDAS G-) Mecanismo: Inibem a síntese de proteínas das bactérias por promoverem uma incor- reção no reconhecimento códon-anticó- don, sendo irreversível e letal. Uso principal: bacteremia e Ceci. Efeitos adversos: ototóxicos e nefrotóxicos. Quando utilizados por mais de 5 dias apre- senta, mais risco. Os efeitos nefrotóxicos aumentam com o uso de diuréticos como furosemida e são potencialmente perigo- sos insuficiência renal. Resistência: Através da produção de trans- ferases que destroem os antimicrobianos. A Amicacina é o mais resistente a essa enzima. TETRACICLINAS (BACTERIOSTÁTICOS) Tetraciclina, Oxitetraciclina e Doxicilina Mecanismo: Inibem a síntese de proteínas das bactérias por se ligarem à subunidade 30S irreversivelmente, impedindo a ligação do RNAt. Amplo espectro de ação G + e – (Primeira escolha para cólera e peste, infecções das vias respiratórias e acne). Clamídias e sífilis. Efeitos adversos: Manchas nos dentes e de- formação dentária, hipoplasia dentária, de- formidades ósseas. Obs.: A tetraciclina se liga com íons diva- lentes como Ca
e Mg
, ocorrendo que- lação, impedindo a reabsorção do fármaco. CLORANFENICOL (BACTERIOSTÁLTICO) Mecanismo: Liga-se irreversivelmente a subunidade 50S dos ribossomos das bac- térias e impede a síntese de proteínas. Atinge a BHE, apresenta amplo espectro (G+ e - )
Usos Clínicos: Infecções por Haemofilus in-
fluenza, meningites (pacientes que não
usam penicilinas) e conjuntivite bacteriana Efeitos adversos: Depressão da medula ós- sea (pancitopenia); Anemia Fatal; Sín- drome do bebê cinzento (vômito, diarreia, flacidez, diminuição da temperatura corpo- ral); Distúrbios gastrointestinais. MACROLÍDEOS (BACTERICIDAS) Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina Mecanismo: Liga-se a subunidade 50S dos ribossomos das bactérias e impede a sín- tese de proteínas. Eritromicina: Usada em difteria, doenças genitais por clamídias e infecções do trato respiratório e sinusite.
Azitromicina: Haemofilus influenza e toxo-
plasma gondii
Claritromicina: Haemofilus influenza e He-
licobacter pylori.
Efeitos indesejáveis: distúrbios gastrointesti- nais, reações de hipersensibilidade, reações cutâneas, febre, distúrbios transitórios da audição e icterícia.
Bactrim (Bacteriostático) Sulfametoxazol + Trimetoprima Uso clínico: infecções respiratórias, uriná- rias, salmonelose. Efeitos indesejáveis: hepatite, confusão mental, depressão da medula óssea, rea- ções de hipersensibilidade, náusea vômito e diarréia. Norfloxacino, Ciprofloxacino, Ofloxacino Mecanismo: Inibem a enzima DNA-Girase (topoisomerase II) que é a responsável pelo superespiralamento do DNA, impe- dindo a formação das hélices do DNA. São eficazes contra gram + e -. Uso clínico: infecções urinárias complica- das, infecções respiratórias, otite externa, gonorréia e prostatite bacteriana. Interações medicamentosas: Medicamen- tos à base de ferro, magnésio, alumínio, cálcio, zinco, sucralfato ou antiácidos redu- zem a absorção do ciprofloxacino. Este deve ser ingerido pelo menos 2h antes ou 4h após esses medicamentos. Pode intensificar a ação da warfarina e gli- benclamida e potencializar a ação tóxica da teofilina, ciclosporina. A associação de doses altas de quinolonas e antiinflamatórios não esteroidais pode provocar convulsões. A probenecida reduz a excreção renal e a metoclopramida acelera a absorção do ci- profloxacino. Apresentam anel beta-lactâmico, mas dife- rem quimicamente das penicilinas e cefa- losporinas. Espectro de ação: apresentam excelente atividade contra infecções resistentes. IMIPENEM (Tienam): dose usual: 0,5 a 1g, IV de 6/6 h ou de 8/8 h MEROPENEM (Meronen): dose usual: 0,5 a 1g, IV de 8/8 h
Inadequado para Enterococcus sp.
É o fármaco desse grupo de escolha para o tratamento de infecções do SNC, por apresentar menor propensão a convul- sões.
- Inibidores da anidrase carbônica
A acetazolamida é uma sulfonamida sem
atividade antibacteriana. Sua principal ação é inibir a enzima anidrase carbônica nas cé- lulas epiteliais do túbulo proximal. Entre- tanto, os inibidores da anidrase carbônica são mais freqüentemente usados por ou- tros efeitos farmacológicos que não o diu- rético, porque estes agentes são muito menos eficazes que as tiazidas ou os diu- réticos de alça. A. Acetazolamida- Diamox (Merck Sharp & Dohme) 1 - Mecanismo de ação: A acetazolamida inibe a anidrase carbônica, localizada intracelularmente e na membrana apical do epitélio tubular proximal [OBS.: A anidrase carbônica catalisa a reação do CO com H O, formando H⁺ e HCOз⁻ (bicarbonato)]. A dimi- nuição da capacidade em trocar Na⁺ por H⁺ na presença de acetazola- mida resulta em discreta diurese. Adicionalmente, o HCOз⁻ é retido intraluminarmente com acentuada elevação do pH urinário. A perda de HCOз⁻ causa acidose metabólica hi- poclorêmica e diminui a eficiência desse diurético após alguns dias de terapêutica. Alterações na composi- ção dos eletrólitos da urina induzidas pela acetazolamida são as seguintes: Aumento de secreção na urina: Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺ e HCOз⁻ 2 - Usos terapêuticos: A) Tratamento do glaucoma: O uso mais comum da acetazolamida é para reduzir a elevação da pressão intra-ocular do glaucoma de ângulo aberto. A acetazolamida diminui a produção de humor aquoso, prova- velmente bloqueando a anidrase car- bônica no corpo ciliar do olho. Ela é útil no tratamento crônico do glau- coma, porém não deve ser usada na crise aguda; a pilocarpina é preferida na crise aguda em razão de seu efeito mais rápido. B) Epilepsia: A acetazolamida é algu- mas vezes utilizada no tratamento da epilepsia – tanto generalizada como parcial. Ela reduz a severidade e a magnitude das crises. Freqüen- temente, a acetazolamida é usada cronicamente em conjunto com medicações antiepiléticas para au- mentar o efeito destes fármacos C) Mal das Montanhas: Menos comu- mente, a acetazolamida pode ser usada na profilaxia aguda das monta- nhas que ocorre em indivíduos sa- dios, fisicamente ativos, e que so- bem rapidamente acima de 10. pés. A acetazolamida ministrada a noite por 5 dias antes da ascensão previne a fraqueza, falta de ar, ton- tura, náusea e edemas cerebral e pulmonar, característicos desta sín- drome.
- Farmacocinética: A acetazolamida é ad- ministrada oralmente, uma vez ao dia.
- Reações Adversas: Podem ocorrer aci- dose metabólica (discreta), depleção de potássio, formação de cálculos renais, tontura e parestesias.
C Hipovolemia aguda: Os diuréticos de alça podem promover intensa e rápida redução no volume sanguíneo, com a possibilidade de hipotensão, choque e arritmias cardíacas. D. Depleção de potássio: A intensa so- brecarga de Na⁺ presente no túbulo coletor resulta em depleção de potás- sio, que pode ser revertida pelo uso de diuréticos poupadores de potássio ou suplementação dietética de K⁺. III- Triazídicos e agentes correlatados Os tiazídicos são os fármacos diuréti- cos mais amplamente utilizados. São derivados sulfonamídicos e estrutural- mente relacionados aos inibidores da anidrase carbônica. Os tiazídicos mos- tram atividade diurética significativa- mente maior que a acetazolamida e atuam no rim por mecanismo dife- rente. Todos tiazídicos atuam no tú- bulo distal e todos têm efeito diurético máximo igual, diferindo somente em potência, expressa na base de miligra- mas. HIDROCLOROTIAZIDA: Diurix® Drenol ® ; CLOTALIDONA:Higroton®. A. Clorotiazida: A clorotiazida, protótipo do diurético tiazídico, foi o primeiro diurético moderno que foi ativo por via e oral e foi capaz de atuar no edema severo da cirrose e da insu- ficiência cardíaca congestiva com menor número de reações adver- sas. Suas propriedades são repre- sentativas do grupo tiazídico apesar de que derivados mais recentes, como a clorotiazida ou a clortalidona, são mais comumente usados.
1. Mecanismo de Ação: Os derivados ti- azídicos atuam principalmente no tú- bulo contorcido distal, diminuindo a reabsorção de Na⁺ pela inibição do co-transportador de Na⁺/Cl⁻ na luz da membrana. Apresenta menor efeito em túbulo proximal. Como re- sultado disso, estes fármacos au- mentam a concentração de Na⁺/Cl⁻ no líquido tubular. O equilíbrio ácido- básico não é usualmente alterado. [OBS.: Em razão do local de ação dos derivados tiazídicos ser na luz da membrana estes fármacos precisam ser excretados para a luz tubular para serem efetivos. Assim, com a diminuição da função renal, os diu- réticos tiazídicos perdem sua eficá- cia].
- Ações: a- Aumento na excreção de Na⁺/Cl⁻: A clorotiazida provoca diurese com ex- creção aumentada de Na⁺ e Cl⁻ , o que pode causar na excreção de urina hi- perosmolar. Este efeito é único entre as classes dos diuréticos, os quais habi- tualmente não produzem urina hiperos- molar. O efeito diurético não é afetado pelo estado ácido-básico do corpo,nem a clorotiazida costuma alterar o equilí- brio ácido-básico do sangue. b. Perda de K⁺: Em razão de os tiazídi- cos aumentarem o Na⁺ no filtrado que alcança o túbulo distal, mais K⁺ é tro- cado por Na⁺. Assim, o uso prolongado destes fármacos resulta em perda con- tínua de K⁺ pelo corpo. Então, é
necessário mensurar o K⁺ sérico uma vez por mês (até mais freqüente no início da terapia) para assegurarmo-nos de que não está ocorrendo o desen- volvimento de hipocalemia. Freqüente- mente, o K⁺ pode ser suplementado somente pela dieta, com o aumento de frutos cítricos, bananas e ameixas. Em alguns casos, o sal de K⁺ suplementar pode ser necessário. d- Diminuição Urinária na excreção de cálcio: Os diuréticos tiazídicos dimi- nuem a quantidade de Ca⁺⁺na urina através de sua reabsorção. Isto con- trasta com os diuréticos de alça, que aumenta a concentração de Ca ⁺⁺ na urina. e- Hiperuricemia: Os tiazídicos elevam o ácido úrico sérico por diminuírem a quantidade de ácido excretado através do sistema secretor de áci- dos orgânicos. Sendo insolúvel, o ácido úrico deposita-se nas articula- ções e pode ocorrer importante crise aguda de gota em pacientes predispostos a isso. No entanto, é im- portante realizar exames sanguíneos, periódicos para mensurar os níveis de ácido úrico. f- Depleção volêmica: Pode causar hi- potensão ortostática ou confusão mental. g- Hipercalemia: Os tiazídicos inibem a secreção de Ca⁺⁺, ocorrendo, algu- mas vezes, elevados níveis desse íon no sangue. h- Hiperglicemia: Pacientes portadores
de Diabetes mellítus, em uso de tia-
zídicos para tratamento de hiperten- são, podem tornar-se hiperglicêmi- cos e ter dificuldade para manter níveis apropriados de açúcar no san- gue. i- Hipersensibilidades: São raras de- pressão da medula óssea, dermatites, vasculites necrosantes e nefrite in- tersticial. b- Hidroclorotiazida A Hidroclorotiazida é o derivado tiazí- dico que se mostrou mais popular entre os relacionados a seu grupo. Isto ocorre porque ela mostra muito menor capa- cidade para inibir a anidrase carbônica, quando comparada à clorotiazida. Por outro lado, sua eficácia é exatamente a mesma que a dos outros elementos do grupo. c- Clortalidona A clortalidona é um derivado tiazídico que se comporta como a hidroclorotia- zida. Mostra uma duração de ação muito longa e, por isso, é freqüente- mente utilizada no tratamento da hiper- tensão. É administrada uma vez ao dia para esta indicação. d- Análogos dos Tiazídicos
- Metolazona: A metolazona é mais po- tente que os tiazídicos e, ao contrário deles, promove excreção de Na⁺ na in- suficiência renal avançada.
- Indapamida (Natrilix®): A indapa- mida é um diurético não-tiazídico, lipos- solúvel, que apresenta longa duração de ação. Em baixas doses, mostra ação anti-hipertensiva significativa, com míni- mos efeitos diuréticos. A indapamida é freqüentemente utilizada na insuficiên- cia renal avançada para estimular a diu- rese adicional ao máximo alcançado
