Baixe Eficácia e segurança da risperidona em indivíduos com Transtorno do Espectro do Autismo: A e outras Notas de estudo em PDF para Estatística, somente na Docsity!
APÊNDICE A – MÉTODO DE ELABORAÇÃO
I) Busca e seleção de literatura Para a busca de evidências, foram priorizadas as Revisões Sistemáticas e, sendo uma pergunta no campo de terapia, o delineamento adotado dos estudos primários foi, preferencialmente, o Ensaio Clínico Randomizado (ECR). Com base nos critérios de uma população pouco restrita (TEA) e, em acordo com as intervenções farmacológicas disponíveis no SUS, foi elaborada a pergunta estruturada descrita no Quadro 1. Tal pergunta orientou a concepção das estratégias de busca assim como os critérios de seleção.
QUADRO 2. Pergunta estruturada para a busca das evidências (PICO).
População Pessoas com transtorno do espectro do autismo (TEA)
Intervenção Risperidona
Comparação Sem restrição
Desfechos
• Reduz a incidência de episódios de agressão/auto-agressão?
• Melhora os sinais/sintomas de comportamento agressivo (ex:
agitação, irritabilidade e agressividade)?
• Possui melhor perfil de efeitos adversos (ex: sedação, sintomas
extrapiramidais, distúrbios metabólicos)?
• Melhora a qualidade de vida relacionada à saúde?
Tipo de estudo Revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados (ECR), preferencialmente
A busca preferencial por revisões Sistemáticas está de acordo com as diretrizes de Avaliação de Tecnologias em Saúde (ATS) do Ministério da Saúde [105]. Para tanto, além de bases de dados abrangentes (MEDLINE e EMBASE), foram consultadas fontes especializadas na divulgação desse tipo de estudo ( Cochrane Library e o Centre for Reviews and Dissemination ). A partir da pergunta estruturada (Quadro 2), dos descritores e filtros específicos de cada base, foram elaboradas as estratégias de busca descritas no Quadro 3. Com o uso das estratégias de buscas descritas no Quadro 3, até a data de 27/07/2015, foram identificadas 104 referências. Após o processo de seleção, norteado pela pergunta estruturada (Quadro 2) e pelos critérios de qualidade descritor no instrumento AMSTAR [3], a busca por evidências alcançou um total de 24 Revisões Sistemáticas. O processo de seleção dessas revisões é descrito em melhores detalhes na Figura
QUADRO 3. Estratégias de busca por revisões sistemáticas Base Estratégia
MEDLINE (via PubMed)
#1 : "risperidone"[Mesh] AND ("Child Development Disorders, Pervasive"[Mesh] OR "autism"[All Fields] OR "autistic"[All Fields]) AND systematic[sb]
EMBASE
(via CAPES) #1 : 'risperidone'/exp AND ('autism'/exp OR 'autistic') AND [systematic review]/lim
Cochrane (via Wiley)
#1 : MeSH descriptor: [Risperidone] explode all trees #2 : risperidone #3 : MeSH descriptor: [Child Development Disorders, Pervasive] explode all trees #4 : (#1 OR #2) AND (#3 OR #4) *Search all text; Cochrane Reviews (Reviews only) OR Other Reviews OR Technology Assessments
CRD
#1 : MeSH DESCRIPTOR Risperidone EXPLODE ALL TREES #2 : risperidone #3 : (#1 OR #2) #4 : MeSH DESCRIPTOR Child Development Disorders, Pervasive EXPLODE ALL TREES #5 : autism #6 : (#4 OR #5) #7 : (#3 AND #6) *DARE, NHS EED, HTA Nota: Todas as buscas atualizadas até a data de 27/07/2015, exceto na base EMBASE, onde a busca foi realizada na data de 16/12/2013.
FIGURA 1. Fluxograma do processo de seleção das revisões sistemáticas
Inclusão
Eligibilidade
Referências selecionadas para análise do texto completo (n = 27) Referências excluídas, com justificativas (n = 5):
- População divergente [131]
- Busca limitada [132–134]
- Revisão narrativa [135] Estudos incluídos (n = 22) [4–24,116]
Triagem
Identificação
Referências excluídas (n = 58)
Referências identificadas por meio da pesquisa nas bases de dados (n = 104) MEDLINE (n = 13) Cochrane (n = 33) CRD (n = 15) Embase (n = 43)
Referências duplicadas (n = 19)
Referências triadas por título e resumo (n = 85)
risperidona como um tratamento padrão da agressividade no TEA, ainda não é possível avaliar a consistência do uso associado para adoção na prática clínica. Dessa forma, tais estudos não foram considerados neste Protocolo, sendo necessário uma reavaliação futura dessas e novas evidências que justifiquem essas intervenções no TEA. Por fim, a partir das revisões e da busca complementar, foi incluído um total de 8 ECR duplo-cegos que avaliaram a risperidona como uma de suas intervenções no TEA, os quais são detalhados no Quadro 5. Destes, o estudo multicêntrico de maior destaque, McCracken (2002)[98], avaliou um total de 101 crianças, tendo os demais estudos avaliado amostras menores. Apenas um dos estudos avaliou o uso da risperidona em pacientes adultos [99], tendo os demais avaliado seu uso em crianças e adolescentes [97,98,102,117]. A maioria dos estudos comparou a risperidona com um grupo placebo, e apenas dois estudos compararam diretamente a risperidona com outras opções. Nesse caso, um estudo avaliou a risperidona comparada ao haloperidol [102] e outro comparou com o aripiprazol [96]. Quando não restrito a pacientes com autismo, tal condição foi a maior parcela nos pacientes estudados. Com uma dose média variando de 1,0 a 2, mg/dia, tanto para crianças e adolescentes quanto para adultos, a risperidona foi estudada por um seguimento que variou de 8 a 24 semanas nos ECR, e a taxa de descontinuação foi baixa. Como pode ser observado no Quadro 5 , há uma falta de padronização quanto à mensuração dos desfechos, o que dificulta a comparação dos resultados e, sobretudo, a construção de metanálises. Os estudos avaliaram os desfechos por meio de escalas de sintomas e resposta terapêutica. Destas, as mais utilizadas foram a Aberrant Behavior Checklist (ABC)[118] e a Ritvo–Freeman Real Life Rating Scale (RF-RLRS) [119]. Com ambas as escalas, foram avaliados o comportamento e os sintomas dos indivíduos com autismo por meio de pontuações em domínios específicos, a saber: irritabilidade, hiperatividade, fala inapropriada, retiro social e comportamento estereotipado na escala ABC e sensório-motor, social, afetividade, sensório e linguagem na escala RF-RLRS. A queda dos escores totais ou em cada domínio ao longo do tempo representa uma melhora, sendo utilizada como desfecho. A terceira escala mais utilizada foi a Clinical Global Impression – Improvement Scale (CGI-I) [120], sendo comumente adotado como resposta positiva o alcance de escores ≤ 2 ao final do tratamento, os que refletem uma melhora boa ou muito boa do estado de saúde do indivíduo. As demais escalas e instrumentos utilizados possuem aplicação e interpretação semelhante quanto aos seus resultados nos estudos clínicos: Childhood Autism Rating Scale (CARS) [121], Children’s Global Assessment Scale (CGAS) [122], Nisonger Child Behavior Rating Form (N-CBRF) [123], Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) [124], Self-injurious Behavior Questionnaire (SIB-Q) [125], Turgay DSM-IV PDD Rating Scale [126] e, por fim, escala visuais ( Visual Analogue Scale - VAS). Dentre os desfechos, não foi feito uso de avaliações de impactos na qualidade de vida relacionada à saúde dos pacientes. Com base nos resultados descritos no Quadro 5 , as evidências disponíveis dão suporte à eficácia da risperidona nos domínios relacionados agressividade. Quanto aos demais sintomas estudados, como interesses restritos, interação emocional e comunicação verbal, os estudos convergiram em não demonstrar significância estatística, o que corrobora a não indicação deste medicamento para o tratamento de sintomas nucleares do TEA. Segurança Das 22 referências selecionadas, um total de 5 revisões teve seu foco nos eventos adversos associados ao uso da risperidona [4,9,10,13,14].
Em relação ao ganho de peso, uma das revisões sistemáticas incluídas [14] comparou os efeitos dos variados agentes antipsicóticos. Seus resultados de meta-análise demonstraram um perfil de maior risco da risperidona, ganho médio de 1,76 kg (IC 95%: 1,27 a 2,25), em comparação à quetiapina, ganho médio de 1,43 kg (IC 95%: 1,17 a 1,69), contudo, de menor risco quando comparada à olanzapina: ganho de 3,45 kg (IC 95%: 2,93 a 3,97). Tais diferenças se refletem em um Numero Necessário para Causar Dano (NNH) de 3 (olanzapina, IC 95%: 2,1 a 3,1), 6 (risperidona, IC 95%: 4,2 a 6,3) e 9 (quetiapina, IC 95%: 6,4 a 13,5). Tais resultados foram consistentes com outras revisões [4,13]. Apesar da escassez de dados sobre outros potenciais distúrbios metabólicos, algumas evidências revelam um aumento de níveis de glicemia com a olanzapina e risperidona e dos níveis de colesterol e triglicerídeos com a olanzapina e quetiapina [9]. Quanto ao aumento dos níveis séricos de prolactina, os dados não permitiram a realização de meta- análises, todavia sua síntese qualitativa permite observar que os antipsicóticos atípicos geram um efeito menor que os típicos, apesar de se apresentar como um efeito dose-dependente, sendo mais pronunciados com a risperidona e o haloperidol [9,14]. Tal aumento pode resultar em distúrbios como alterações menstruais, disfunção sexual e galactorreia [13,127]. Uma revisão sistemática abordou especificamente a associação da risperidona com a incidência de discinesia tardia (movimentos involuntários) [10]. Com base nos dados dos estudos incluídos (n = 737), o uso de risperidona em longo prazo (até 3 anos) obteve uma taxa anual de ocorrência de discinesia tardia de 0,30% (IC 95%: 0,037 a 1,10). Dos 3 casos relatados, 2 foram resolvidos algumas semanas após a suspensão da risperidona e 1 não relatou sua evolução. Apesar de encontrar uma baixa frequência do evento, os pesquisadores ressaltam a limitação dos tamanho de amostra e duração dos estudos. Por fim, a avaliação das evidências segundo o método GRADE resultou em um nível de qualidade baixa ao considerar suas potenciais limitações ( Quadro 6 ). Essa conclusão confirma a necessidade de que a recomendação de uso da risperidona em pessoas com TEA seja direcionada apenas para populações
específicas em que os potenciais benefícios superem as desvantagens do uso deste medicamento.
Estudo
População
Intervenções
Desfechos
Resultados
Artigo principal: McCracken
et al
2002 [98] Delineamento: ECR,
duplo-cego, multicêntrico Seguimento: 8 semanas Financiamento: Público
País: Estados Unidos Situação clínica: Autismo com ataquede raiva,agressividade oucomportamentoautolesivo Tamanho
da
amostra: 101 (Masculino: 82) Idade: 5–17 anos, média de8,86 ± 2,7 anos
Intervenção: Risperidona:
mg/dia,
média de 1,8 mg Controle: Placebo
Eficácia: - ABC- CGI-Improvement- Resposta positiva:Melhora de 25% noescore de irritabilidadee CGI-I
≤ 2 (melhora boa ou muito boa). Segurança: - Efeitos adversoscomuns- Peso corpóreo- Perfil bioquímico ecardiovascular
Eficácia: - ABC
ABC - Irritabilidade: Queda de 14.9 vs. 3.6 (p < 0,001)ABC - Hiperatividade: Queda de 14.8 vs. 4.7 (p < 0,001)ABC - Fala inapropriada: Queda de 1,8 vs. 0,6 (p < 0,05)ABC - Retiro social: Queda de 7,5 vs. 4,1 (p < 0,05)ABC - Comportamento esterotipado: Queda de 4,8 vs. 1,7 (p < 0,001) * As quedas dos escores de irritabilidade refletiram uma melhora de 57% vs. 14% sobre a avaliação basal. - CGI-Improvement
CGI-I
≤ 2: 75,5% vs 11,.5% (P < 0,001).
- Resposta positiva: 69% vs. 12% (p < 0,001). Segurança: - Efeitos adversos comuns: sonolência, fadiga, salivação, tremor,taquicardia e aumento de apetite.- Peso corpóreo: ganho de 2,7 ± 2,9 vs. 0,8 ± 2,2 kg ( P < 0,001)- Perfil bioquímico e cardiovascular: Aumento de transaminases em 2 econdução anormal em 1 paciente
CONTINUA
Estudo
População
Intervenções
Desfechos
Resultados
Artigo principal: Shea
et al
[97] Delineamento: ECR,
duplo-cego, multicêntrico Seguimento: 8 semanas Financiamento: Privado
(Janssen-
Ortho; e Johnson& Johnson)
País: Canadá Situação clínica: TEA e agressividade(69,6% com autismo) Tamanho
da
amostra: 79 (Masculino: 61) Idade: 5–12 anos, média de7,5 ± 2,3 anos
Intervenção: Risperidona
(solução
de
mg/mL): 0,02–0,06 mg/kg/dia,média de 1,48 mg Controle: Placebo
Eficácia: - ABC- N-CBRF (versão depais)- VAS (sintomas maisproblemáticos)- CGI-Improvement:CGI-I
≤ 2 (melhora boa ou muito boa) Segurança: - Efeitos adversoscomuns- Peso corpóreo- Perfil bioquímico ecardiovascular
Eficácia: - ABC
ABC - Irritabilidade: Queda de 12,1 vs. 6,5 (p < 0,001).ABC - Hiperatividade: Queda de 14.9 vs. 7.4 (p < 0,05)ABC - Fala inapropriada: Queda de 2,6 vs. 1,6 (p < 0,05)ABC - Retiro social: Queda de 8,6 vs. 5,7 (p < 0,01)ABC - Comportamento estereotipado: Queda de 4,3 vs. 2,4 (p < 0,05) * As quedas dos escores de irritabilidade refletiram uma melhora de 64% vs. 31% sobre a avaliação basal. No subgrupo de autismo, a queda foi de 13.5 vs. 7.5 (p ≤ 0,01), refletindo uma melhora de 65.5% vs. 34.7% sobre a avaliaç
ão basal.
N-CBRF - Problema de conduta: Queda de 10,4 vs. 6,6 (p < 0,001)N-CBRF - Hiperatividade: Queda de 8,1 vs. 5,6 (p < 0,05)N-CBRF - Insegurança/ansiedade: Queda de 4,6 vs. 3,5 ( p < 0,05)N-CBRF - Sensibilidade excessiva: Queda de 3,8 vs. 2,7 (p < 0,05)N-CBRF - Isolamento/ritualismo: não significanteN-CBRF - Autolesão/estereotipia: não significante -VAS (principalmente agressividade e ataque de raiva) Queda de 38,4 vs. 26,2(p < 0,05). - CGI-Improvement
CGI-I
≤ 2: 54% vs. 18% (p < 0,001)
Segurança: - Efeitos adversos comuns: sonolência, tremores, infecção respiratória (tratosuperior), rinite, aumento de apetite, dor abdominal, constipação, vômitos,apatia, taquicardia, fadiga e salivação- Peso corpóreo: Ganho de 2,7 ± 2,0 kg vs. 1,0 ± 1,6 kg (p < 0,001)- Cardiovascular: Aumento da frequência cardíaca de 8,9 (bpm) vs. queda de0,6 (p < 0,01). Aumento de PA sistólica de 4,0 (mmHg) vs. queda de 0,7 (p <0,01). Taquicardia e condução anormal em um paciente.
CONTINUA
Estudo
População
Intervenções
Desfechos
Resultados
Artigo principal: Scahill
et al
[100] e Aman
et
al ; 2009 [128] Delineamento: ECR,
duplo-cego, multicêntrico Seguimento: 24 semanas Financiamento: Público
País: Estados Unidos Situação clínica: TEA e problemasgraves decomportamento(65,3% com autismo) Tamanho
da
amostra: 124 (Masculino: 105) Idade: 4–14 anos, média de7,4 ± 2,4 anos
Intervenção: Risperidona: 0,5 – 3,5 mg/dia,média de 1,98 mg/dia+ Programa de treinamento depais (TP): 11 sessõesprincipais, uma visitadomiciliar e até três sessõesopcionais durante as primeiras16 semanas do estudo Controle: Risperidona: 0,5 – 3,5 mg/dia,média de 2,26 mg/dia *12 pacientes (9,7%) nãoatingiram uma resposta adequadae receberam aripiprazol.
Eficácia: - HSQ- ABC- Vineland Segurança: - Efeitos adversoscomuns- Peso corpóreo
Eficácia: - HSQ: melhora de 71% vs 60% (p = 0,006)) - ABC
ABC - Irritabilidade: Queda de 18,37 vs. 15,16 (p < 0,01).ABC - Hiperatividade: Queda de 19,97 vs. 15,3 (p < 0,05)ABC - Fala inapropriada: Queda de 3,19 vs. 3,07 (não significante)ABC - Retiro social: Queda de 10,9 vs. 10,7 (não significante)ABC - Comportamento estereotipado: Queda de 4,39 vs. 4,3 (p < 0,05)
- Vineland (equivalente-idade):
Habilidades cotidianas: Diferença média de 0,12 ± 1,92 (Não significativo)
Socialização: melhora, diferença média de 0,51 ± 0,24 (p < 0,05)Comunicação: melhora, diferença média de 0,34 ± 0,17 (p < 0,05)Índice de não-adesão: Diferença média de 3,76 ± 1,71 (p < 0,05) Segurança: - Efeitos adversos comuns: Rinite (80%); tosse (76%); aumento de apetite(75%); fadiga(75%); aumento de peso (75%); sonolência (56%); vômitos (43%); salivação(42%) e enurese (39%).- Peso corpóreo: mudança do percentil 67,55 ± 27,36 para 80,98 ± 21,
CONTINUA
Estudo
População
Intervenções
Desfechos
Resultados
Artigo principal: Kent et al, 2013[101] Delineamento: ECR, duplo-cego Seguimento: 6 semanas Financiamento: Privado (Johnson& Johnson)
País: Estados Unidos Situação clínica: Autismo Tamanho daamostra: 96 (Masculino: 84) Idade: 4–18 anos, média de9,0 ± 3,1 anos
Intervenção: Risperidona (solução de 0,1mg/mL ou de 1,0 mg/mL):
- Baixa dose: 0,125 - 0, mg/dia - Alta dose: 1,25- 1, mg/dia Controle: Placebo
Eficácia: - ABC-I- CGI-S- Y-BOCS (compulsão) - Resposta positiva:Melhora de 25% noescore deirritabilidade e (ABC-I) e CGI-I
(melhora boa oumuito boa). Segurança: - Efeitos adversoscomuns- Perfil bioquímico-Peso corpóreo- Sinais vitais
Eficácia: - ABC-Irritabilidade*: Queda de 12,4 vs. 3.5 (p < 0,001).
Grupo de alta dose comparado ao placebo (baixa dose não demonstrou significância estatística). Houve melhora nos domínios de hiperatividade ecomportamento estereotipado, mas não nos domínios de fala inapropriada ou retirosocial (valores não relatados). - CGI-S: Queda de 1,0 vs. 0,3 (p < 0,001).
Valores do grupo de alta dose comparado ao placebo, o grupo de baixa dose não demonstrou significância estatística. - Y-BOCS (compulsão): melhora estatisticamente significativa (valores nãorelatados).- Resposta positiva:
ABC-I: 83 % vs. 41 % (p = 0,004)CGI-I: 63% vs. 15% (p < 0,001) Valores do grupo de alta dose comparado ao placebo, o grupo de baixa dose não demonstrou significância estatística. Segurança: - Efeitos adversos comuns: Aumento de apetite (35%), sedação (15%), ganho depeso corpóreo (13%) e sonolência (11%).- Perfil bioquímico: Prolactina: Aumento de 20,23 ng/mL vs. 1,27 ng/mL (1 casode oligomenorreia); Insulina: Aumento de 2,
μU/mL vs. queda de 0,
μU/mL
e Triglicerídeos: Aumento de 12,4 mg/dL vs. queda de 2,0 mg/dL- Peso corpóreo: Aumento 2,4 ± 2,07 kg vs. 0,7 ± 1.19 kg; IMC: Aumento de 1,1± 1,35 kg/m2 vs. 0,1 ± 0.67 kg/ m2- Sinais vitais: sem mudanças clinicamente relevantes.
*Valores reletem a comparação entre o grupo de alta dose ao placebo.
CONTINUA
QUADRO 6. RESUMO DAS EVIDÊNCIAS DE ACORDO COM SUA QUALIDADE
Pergunta: Há benefícios no uso da risperidona no tratamento da agressividade em pessoas com transtorno do espectro do autismo (TEA)? Desfecho Nº de participantes (estudos)
Qualidade da evidência (GRADE) Agressividade Escalas de sintomas
(8 estudos 1 )
Baixa 2, Efeitos adversos Avaliação clínica
(8 estudos 1 )
Baixa 3, (^1) Delineamento : Ensaios clínicos randomizados (^2) Risco de viés : Os estudos utilizaram várias escalas para mensurar os desfechos, sem um percentual real da redução de episódios de agressão ou autoagressão. 3 Evidência indireta : A maioria dos estudos não utilizou comparadores ativos e a população foi em sua maioria formada por crianças e adolescentes, com pouca representatividade de adultos. 4 Risco de viés : O tempo de seguimento dos ensaios clínicos não permite uma comprovação precisa dos efeitos a longo prazo do uso da risperidona.
APÊNDICE B – ESCALA DE COMPORTAMENTO ATÍPICO
(Aberrant Behavior Checklist - ABC)i
i (^) Versão traduzida por Losapio et al, 2011[129]. A escala ABC foi incluída neste Protocolo com a permissão de seus autores Aman et al, 1985[73]. Para outros usos, deve-se entrar em contato com os autores (michael.aman@osumc.edu) ou com a editora Slosson Educational Publications, Inc. P.O. Box 28, East Aurora, New York 14052, USA.
APÊNDICE C – ESCALA DE AUTOAGRESSÃO E AGRESSÃO
(Behavior Problems Inventory - BPI-S)ii
ii (^) Versão traduzida por Baraldi et al, 2013[130]. A escala em seu formato reduzido (BPI-S) foi incluída neste Protocolo com a permissão de seus autores Rojahn et al, 2012[76]. Para outros usos, deve-se entrar em contato com os autores (jrojahn@gmu.edu).
APÊNDICE D – ALGORITMO DE TRATAMENTO
*Comportamento de agressão ou autoagressão que indique sofrimento ou prejudique intensamente a convivência da pessoa com TEA em seu meio familiar, escolar e outros. ****** Principais fatores desencadeantes de reações agressivas:
- Deficiências na comunicação que podem resultar em situações de dificuldade na compreensão ou na expressão de necessidades e desejos;
- Problemas coexistentes (físicos), tais como dor e distúrbios gastrintestinais;
- Transtornos mentais coexistentes, tais como ansiedade e depressão;
- O ambiente físico, como os níveis de iluminação e ruído;
- O ambiente social, incluindo o lar, escola e atividades de lazer;
- Alterações em rotinas ou contextos;
- Mudança do próprio desenvolvimento, incluindo a puberdade; e
- Situações de exploração ou abuso por outros.
