anestésicos locais trabalho, Trabalhos de Farmácia

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Anestésicos LocaisAnestésicos Locais^ Prof. João Paulo T. Voss

Histórico

Anestésicos Locais
Relações estrutura-atividade x centro lipofílico
A cadeia lipofílica da molécula é essencial para a atividade anestésica local. Para a maioria dosanestésicos locais de uso clínico, esta porção da molécula consiste em um grupo aromáticodiretamente ligado ao grupo carbonila (série dos aminoésteres) ou um grupo 2,6-dimetilfenil ligado ao grupo carbonila por intermédio de um grupo

• NH-^ (série das aminoamidas). Ambos os grupos ao grupo carbonila por intermédio de um grupo
• NH-^ (série das aminoamidas). Ambos os grupos são altamente lipofílicos e parecem exercer um papel importante na interação entre os anestésicose os canais de sódio.
  Alterações do centro lipofílico promovem a formação de anestésicos com característicasfarmacodinâmicas e farmacocinéticas diferentes, como:^
  ^ I) Interferência no coeficiente de partição óleo/água e em suas características de ligação as proteínas;^
  ^ II) A introdução de radicais alquila no anel aromático altera a configuração tridimensional da molécula,conferindo-lhe características novas. A presença de dois radicais metila na posição 2,6 do anel benzênico dalidocaína dificultam a sua hidrólise, ao mesmo tempo que favorecem a sua difusibilidade;^
  ^ III) A introducão de um átomo de cloro na posição 2 do anel aromático da procaína, resulta na formação daclorprocaína, que possui uma velocidade de hidrólise quatro vezes maior e uma toxicidade reduzida a metadequando comparada a procaína;

Anestésicos Locais
Relações estrutura-atividade x centro lipofílico
^ IV) A ausência do radical metila na posição 6 do anel benzílico faz com que a prilocaína sofra metabolizaçãomais rápida que a lidocaína e apresente toxicidade menor;
^ V) Uma comparação entre a procaina e a tetracaína, ambas ésteres derivados do PABA, revela que a adição de
^ V) Uma comparação entre a procaina e a tetracaína, ambas ésteres derivados do PABA, revela que a adição de^ um radical butila ao terminal aromático da molécula da procaína resulta em acréscimo de mais de 100 vezesem sua lipossolubilidade e de 10 vezes na atração as proteínas;
^ VI) A presença de radicais metila na posição 2,6 do anel benzênico da lidocaína, resulta na formação da 2,6-xilidina como um dos metabólitos da lidocaína. Por outro lado, a prilocaína que não possui radical metila naposição 6 do anel benzênico, tem a o-toluidina como um de seus metabólitos primários. (meta-hemoglobinemia)
Relações estrutura-atividade x cadeia intermediária
A cadeia intermediária quase sempre contém uma cadeia alquílica curta de 1 a 3 carbonos decomprimento ligada ao anel aromático por diferentes grupos funcionais orgânicos possíveis.
A Natureza desta cadeia intermediária determina a estabiliadde química da droga.
Também influencia a duração da ação e a toxicidade relativa

Anestésicos Locais
Relações estrutura-atividade x centro hidrofílico
A maioria dos anestésicos locais utilizados na cl;inica possuem uma aminaterciária, as quais são preparadas em forma de sais hidrossolúveis pela reação com ácidos inorgânicos, e esta porção é considerada como centroreação com ácidos inorgânicos, e esta porção é considerada como centro hidrofílico da molécula
A maioria dos anestésicos locais aproveitáveis clinicamente possuem valoresde pKa entre 7,5 e 9,0. Os efeitos de um substituinte alquílico sobre o pKadependem do tamanho, comprimento e hidrofobicidade do grupo; issodificulta a visão clara da conexão estrutura atividade ao redor destasestruturas
Os anestésicos locais que possuem alta lipossolubilidade e baixos valores depKa exibem um efeito mais rápido e uma toxicidade reduzida

Anestésicos Locais
Relações estrutura-atividade x centro hidrofílico
As alterações do centro hidrofílico promovem a formação de anestésicos comcaracterísticas farmacodinâmicas e farmacocinéicas diferentes, como:
^ I) Alterações no centro hidrofílico da molécula irão alterar o seu coeficiente de partiçãoóleo/água e suas características de ligação as proteínas;
^ II) A adição de um radical butila ao terminal amina da mepivacaína, formando abupivacaína, resulta no acréscimo de 35 vezes do coeficiente de partição e, em grausignificativamente maior, da ligação pelas proteínas, quando se compara com amepivacaína;
^ III) A presença de radicais alquila longos no nitrogênio do grupo amino aumenta anatureza básica do composto, possibilitando ligações hidrofóbicas mais firmes comsubstâncias apolares de natureza lipídica. Por outro lado as ligações eletrostáticastornam-se mais fracas, diminuindo a polaridade e a moléculaprende de forma débil aoreceptor. Essas influências opostas resultam em um equilíbrio final

Bupivacaína
Dados Gerais
Possui pKa = 8,05
Ligação as proteínas - 95%
É mais cardiotóxica que doses eficazes de lidocaína
É mais cardiotóxica que doses eficazes de lidocaína
Síntese:
Síntetiza-se a bupivacaína à partir do ácido picolínico (I). Este, tratado com cloroformiato de etila, na presençade base, dá um anidrido misto (II) que, mediante reação com 2,6-xilidina (III), fornece a amida correspondente(IV). Esta por alquilação com iodeto de butila, dá um intermediário (V) que, por redução catalítica, resulta nabupivacaína

Ropivacaína
Dados Gerais
A administração excessiva da bupivacaína foi subseqüentemente associada a toxicidade sobre oSNC e a toxicidade cardiovascular, problemas relacionados ao isômero enantiômero-R domedicamento. Esses achados desencadearam o desenvolvimento da ropivacaína, um anestésicolocal derivado de amida com o radical pipecoloxilidina apresentando pureza do ponto de vistaisomérico (enantiômero-S)
Possui pKa = 8,07
Ligação as proteínas - 94%
É submetida a extenso metabolismo hepático após administração intravenosa, com apenas 1%do medicamento eliminado inalterado na urina. Duas isoenzimas do citocromo P450 (CYP1A2 eCYP3A4) são responsáveis pela formação dos metabólitos