Baixe Anatomia e histologia dos carcinomas e adenocarcinomas de pulmao e outras Resumos em PDF para Patologia, somente na Docsity!
Câncer de Pulmão
ÁRVORE BRÔNQUICA:
**- Brônquio principal direito;
- Brônquio lobar superior;
- Brônquio lobar médio;
- Brônquio lobar inferior;
- Brônquios segmentares;
- Brônquio principal esquerdo;
- Brônquio lobar superior;
- Brônquio lobar inferior;
- Brônquios segmentares.** **PULMÃO:
- Base do pulmão;
- Ápice do pulmão;
- Face costal;
- Face mediastinal;
- Impressão cardíaca (pulmão esquerdo);
- Face diafragmática;
- Face interlobar;
- Hilo do pulmão;
- Raiz do pulmão;
- Pulmão direito: lobo superior,** **lobo médio, lobo inferior, fissura oblíqua e fissura horizontal;
- Pulmão esquerdo: língula, lobo** superior, lobo inferior e **fissura oblíqua;
- Definir segmentos broncopulmonares,** **lóbulo pulmonar e acino pulmonar;
- Pleura parietal, visceral e recessos pleurais.** Brônquios Pulmões Os pulmões são órgãos cônicos pareados na cavidade torácica (Figura 23.8). Eles são separados um do outro pelo coração e por outras estruturas do mediastino, que dividem a cavidade torácica em duas câmaras anatomicamente distintas. Como resultado, se um traumatismo provocar o colapso de um pulmão, o outro pode permanecer expandido. Cada pulmão é fechado e protegido por uma túnica serosa de camada dupla chamada pleura. A camada superficial, chamada de pleura parietal, reveste a parede da cavidade
torácica; a camada profunda, a pleura visceral, recobre os pulmões propriamente ditos (Figura 23.8). Entre a pleura visceral e a pleura parietal há um pequeno espaço, a cavidade pleural, que contém um pequeno volume de líquido lubrificante que é secretado pelas membranas. Este líquido pleural reduz o atrito entre as membranas, o que lhes possibilita deslizar facilmente uma sobre a outra durante a respiração. O líquido pleural também faz com que as duas membranas adiram uma à outra, assim como uma película de água faz com que duas lâminas microscópicas de vidro fiquem juntas, um fenômeno chamado de tensão superficial. Cavidades pleurais separadas circundam os pulmões esquerdo e direito. A inflamação da membrana pleural, chamada de pleurisia ou pleurite, pode em seus estágios iniciais causar dor decorrente do atrito entre as camadas parietal e visceral da pleura. Se a inflamação persistir, o líquido em excesso se acumula no espaço pleural, em uma condição conhecida como derrame pleural. Os pulmões se estendem desde o diafragma até a região discretamente superior às clavículas e encontrase contra as costelas anterior e posteriormente (Figura 23.9A). A larga parte inferior do pulmão, a base, é côncava e se encaixa sobre a zona convexa do diafragma. A parte superior estreita do pulmão é o ápice. A superfície do pulmão apoiada sobre as costelas, a face costal, coincide com a curvatura arredondada das costelas. A face mediastinal (medial) de cada pulmão contém uma região, o hilo do pulmão, por meio da qual os brônquios, os vasos sanguíneos pulmonares, os vasos linfáticos e os nervos entram e saem (Figura 23.9E). Estas estruturas são mantidas unidas pela pleura e tecido conjuntivo e constituem a raiz do pulmão. Medialmente, o pulmão esquerdo também contém uma concavidade, a incisura cardíaca, em que o vértice do coração se encontra. Em razão do espaço ocupado pelo coração, o pulmão esquerdo é aproximadamente 10% menor do que o pulmão direito. Embora o pulmão direito seja mais espesso e mais largo, é também um pouco mais curto do que o pulmão esquerdo, porque o diafragma é maior no lado direito, acomodando o fígado que se encontra inferiormente a ele. Os pulmões preenchem quase todo o tórax (Figura 23.9A). O ápice dos pulmões encontrase superiormente ao terço médio das clavículas, e esta é a única área em que ele pode ser palpado. As faces anterior, lateral e posterior dos pulmões se apoiam sobre as costelas. A base dos pulmões se estende da 6 a cartilagem costal anteriormente ao processo espinhoso da vértebra T X posteriormente. A pleura se estende de aproximadamente 5 cm abaixo da base, da 6 a cartilagem costal anteriormente à costela XII posteriormente. Assim, os pulmões não preenchem completamente a cavidade pleural nesta área. A remoção do excesso de líquido na cavidade pleural pode ser feita sem lesionar o tecido pulmonar por meio da inserção de uma agulha anteriormente através do 7 o espaço intercostal, em um procedimento chamado de toracocentese. A agulha é passada ao longo da margem superior da costela inferior para evitar danos aos nervos intercostais e vasos sanguíneos. Inferiormente ao 7 o espaço intercostal há o perigo de penetrar o diafragma. Lobos, fissuras e lóbulos Uma ou duas fissuras dividem cada pulmão em lobos (Figura 23.9BE). Ambos os pulmões têm uma fissura oblíqua, que se estende inferior e anteriormente; o pulmão direito tem também uma fissura, a fissura horizontal do pulmão direito. A fissura oblíqua no pulmão esquerdo separa o lobo superior do lobo inferior. No pulmão direito, a parte superior da fissura oblíqua separa o lobo superior do lobo inferior; a parte inferior da fissura oblíqua separa o lobo inferior do lobo médio, que é limitado superiormente pela fissura horizontal. Cada lobo recebe seu próprio brônquio lobar. Assim, o brônquio principal direito dá origem a três brônquios lobares chamados brônquios lobares superior, médio e inferior; o brônquio principal esquerdo dá origem aos brônquios lobares superior e inferior. No pulmão, os brônquios lobares dão origem aos brônquios segmentares, que são constantes tanto em origem quanto em distribuição
- existem 10 brônquios segmentares em cada pulmão. O segmento de tecido pulmonar que cada brônquio segmentar supre é chamado segmento broncopulmonar. As doenças brônquicas e pulmonares (como os tumores ou abscessos) que estão localizados em um segmento broncopulmonar podem ser removidas cirurgicamente sem perturbar gravemente o tecido pulmonar circundante. Cada segmento broncopulmonar dos pulmões tem muitos pequenos compartimentos, chamados lóbulos; cada lóbulo é envolvido por tecido conjuntivo elástico e contém um vaso linfático, uma arteríola, uma vênula e uma ramificação de um bronquíolo terminal (Figura 23.10A). Os bronquíolos terminais subdividemse em ramos microscópicos chamados bronquíolos respiratórios (Figura 23.10B). Eles também têm alvéolos (descritos adiante) ramificandose de suas paredes. Os alvéolos participam das trocas gasosas; portanto, os bronquíolos respiratórios iniciam a zona respiratória do sistema respiratório. Conforme os bronquíolos respiratórios penetram mais profundamente nos pulmões, o revestimento epitelial passa de cúbico simples para escamoso simples. Os bronquíolos respiratórios por sua vez se subdividem em vários (2 a 11) ductos alveolares, que consistem em epitélio escamoso simples. As vias respiratórias da traqueia aos ductos alveolares contêm aproximadamente 25 ordens de ramificação; a ramificação da traqueia em brônquios primários é chamada de ramificação de primeira ordem; aquela dos brônquios principais em brônquios lobares é chamada ramificação de segunda ordem, e assim por diante até os ductos alveolare Pleuras Em volta de cada pulmão há um saco achatado cujas paredes são formadas por uma membrana serosa chamada pleura (“ao lado”). A camada externa desse saco é a pleura parietal, enquanto a camada interna, diretamente sobre o pulmão, é a pleura visceral (Figura 22.11a; ver também o Capítulo 1, p. 12, “Cavidades serosas”). A pleura parietal cobre a superfície interna da parede torácica, a superfície superior do diafragma e as superfícies laterais do mediastino. A partir do medias
Suprimento sanguíneo e inervação dos pulmões As artérias pulmonares (ver p. 621) levam sangue desoxigenado para os pulmões visando a sua oxigenação (ver Figura 22.11d e e). No pulmão, essas artérias se ramificam junto com a árvore bronquial, situando - se em geral posteriormente aos brônquios correspondentes. As menores artérias alimentam as redes capilares pulmonares em torno dos alvéolos (Figura 22.10a). O sangue oxigenado é levado dos alvéolos pulmonares para o coração pelas veias pulmonares, cujos tributários são geralmente anteriores aos brônquios correspondentes dentro dos pulmões. Para lembrá - lo da posição dos vasos pulmonares em volta do brônquio, memorize a sequência V B A: Veia Brônquio Artéria. Além disso, alguns tributários venosos passam pelas partições de tecido conjuntivo entre os lóbulos pulmonares e entre os segmentos broncopulmonares. Os ramos arteriais e venosos bronquiais fornecem e drenam sangue sistêmico de/para os tecidos pulmonares (Capítulo 20, p. 627 e 636). Esses pequenos vasos entram e saem dos pulmões no hilo e, no interior do pulmão, eles se localizam nas ramificações da árvore bronquial. Os pulmões são inervados por fibras simpáticas, parassimpáticas e por fibras sensitivas viscerais que entram em cada pulmão através do plexo pulmonar na raiz do pulmão (ver Figura 15.5). A partir desse ponto, essas fibras nervosas se situam ao longo dos brônquios e dos vasos sanguíneos dentro dos pulmões. As fibras parassimpáticas constringem os brônquios, ao passo que as fibras simpáticas os dilatam SISTEMA VENOSO ÁZIGOS:
- Veia ázigo, veia hemiázigo e veia hemiázigo acessória. Embora as veias braquiocefálicas drenem algumas partes do tórax, muitas estruturas do tórax são drenadas por uma rede de veias chamada sistema ázigo, localizado em ambos os lados da coluna vertebral (Figura 21.26). O sistema consiste em três veias – as veias ázigo, hemiázigo e hemiázigo acessória – que mostram uma variação considerável em sua origem, trajeto, tributárias, anastomoses e término. Elas drenam para a veia cava superior. O sistema ázigo, além de coletar o sangue do tórax e da parede do abdome, atua como uma via alternativa para a veia cava inferior, que drena o sangue da parte inferior do corpo. V árias pequenas veias ligam diretamente o sistema ázigo à veia cava inferior. As veias maiores que drenam os membros inferiores e o abdome também se conectam ao sistema ázigo. Se a veia cava inferior ou a veia porta do fígado ficarem obstruídas, o sangue que tipicamente flui pela veia cava inferior pode ser desviado para o sistema ázigo para retornar o sangue da parte inferior do corpo para a veia cava superio
DRENAGEM LINFÁTICA:
- Plexo linfático superficial (subpleural);
- Plexo linfático profundo;
- Linfonodos traqueobronquiais superiores e inferiores;
- Troncos linfáticos broncomediastinais direito e esquerdo. Os plexos linfáticos pulmonares comunicam-se livremente. O plexo linfático superficial subpleural situa-se profundamente à pleura visceral e drena o parênquima (tecido) pulmonar e a pleura visceral. Os vasos linfáticos desse plexo superficial drenam para os linfonodos broncopulmonares no hilo do pulmão. O plexo linfático profundo está localizado na submucosa dos brônquios e no tecido conectivo peribrônquico. Sua principal função é a drenagem das estruturas que formam a raiz do pulmão. Os vasos linfáticos desse plexo profundo drenam inicialmente para os linfonodos pulmonares intrínsecos, localizados ao longo dos brônquios lobares. Os vasos linfáticos que saem desses linfonodos continuam a seguir os brônquios e vasos pulmonares até o hilo do pulmão, onde também drenam para os linfonodos broncopulmonares. A partir daí, a linfa dos plexos linfáticos superficial e profundo drena para os linfonodos traqueobronquiais superiores e inferiores, superiores e inferiores à bifurcação da traqueia e brônquios principais, respectivamente. O pulmão direito drena principalmente através dos grupos consecutivos de linfonodos no lado direito, e o lobo superior do pulmão esquerdo drena principalmente através dos respectivos linfonodos do lado esquerdo. Entretanto, muitos, mas não todos os vasos linfáticos do lobo inferior do pulmão esquerdo drenam para os linfonodos traqueobronquiais superiores direitos; a linfa, então, continua a seguir a via do lado direito. A linfa dos linfonodos tranqueobronquiais segue para os troncos linfáticos broncomediastinais direito e esquerdo, os principais condutos linfáticos de drenagem das vísceras torácicas. Esses troncos geralmente terminam de cada lado nos ângulos venosos (junçõ es das veias subclávia e jugular interna); entretanto, o tronco broncomediastinal direito pode primeiro unir-se a outros troncos linfáticos, convergindo para formar o ducto linfático direito curto. O tronco broncomediastinal esquerdo pode terminar no ducto torácico. A linfa proveniente da pleura parietal drena para os linfonodos da parede torácica (intercostais, paraesternais, mediastinais e frênicos). Alguns vasos linfáticos da cú pula da pleura parietal drenam para os linfonodos axilares. Compreender os mecanismos anatômicos de metástase para coluna vertebral, costelas e sistema nervoso. DOENÇA METASTÁTICA Os tumores metastáticos são a forma mais comum de malignidade esquelética. Geralmente se desenvolvem nos estágios finais da progressão tumoral. As vias de difusão incluem (1) extensão direta, (2) disseminação linfática ou hematogênica e (3) contaminação intraespinal (via veias do plexo de Batson). Qualquer câncer pode invadir o osso, mas em adultos mais de 75% das metástases ósseas se
cirúrgicas. Contudo, a taxa em 5 anos para todos os estágios combinados corresponde a apenas 16%. Etiologia e Patogenia. A maioria dos carcinomas de pulmão, de modo semelhante ao câncer em outros locais, surge pelo acúmulo gradual de anormalidades genéticas que transformam o epitélio brônquico benigno em um tecido neoplásico. Ao contrário de muitos outros cânceres, porém, a principal agressão ambiental que causa a lesão genética é conhecida. Começamos nossa discussão com o bem conhecido carcinógeno pulmonar – a fumaça de cigarro. Tabagismo. A evidência fornecida por observações estatísticas e clínicas, que estabelece uma relação positiva entre o tabagismo e o câncer de pulmão, é assombrosa. Dados experimentais também foram pesquisados, porém essa abordagem é limitada por diferenças entre espécies. A evidência estatística é mais convincente: 87% dos carcinomas de pulmão ocorrem em fumantes ativos ou naqueles que pararam recentemente. Em numerosos estudos retrospectivos, houve uma associação estatística invariável entre a frequência de câncer de pulmão e (1) a quantidade de fumo diário, (2) a tendência a inalar e (3) a duração do hábito de fumar. Em comparação com não fumantes, os fumantes médios de cigarros apresentam um risco dez vezes maior de desenvolver câncer de pulmão e fumantes intensos (mais de 40 cigarros por dia por vários anos) apresentam um risco 60 vezes maior. As mulheres apresentam maior suscetibilidade aos carcinógenos do tabaco que os homens. A interrupção do tabagismo por 10 anos reduz os riscos, mas nunca até os níveis de controle. Deve-se observar, porém, que, apesar das evidências convincentes que suportam o papel do tabagismo, apenas 11% dos fumantes intensos desenvolvem câncer de pulmão durante sua vida. Claramente, existem outros fatores (genéticos) envolvidos, que serão discutidos mais tarde. Os estudos epidemiológicos também mostram uma associação entre o tabagismo e o carcinoma de boca, faringe, laringe, esôfago, pâncreas, colo uterino, rim e bexiga urinária. O fumo passivo ou a fumaça de tabaco ambiental contém numerosos carcinógenos humanos para os quais não existe um nível de exposição seguro. Estima-se que, a cada ano, aproximadamente 3.000 adultos não fumantes morram de câncer de pulmão como resultado da inalação passiva de fumaça.140 O fumo de charutos e cachimbos também aumenta o risco, embora de modo muito mais modesto que o fumo de cigarros. O uso de tabaco sem fumaça não é um substituto seguro para o fumo de cigarros ou charutos, uma vez que esses produtos causam câncer oral e podem levar à dependência de nicotina. As evidências clínicas são obtidas em grande parte pelas observações de alterações histológicas no epitélio de revestimento do trato respiratório em fumantes habituais. Essas alterações sequenciais foram mais bem documentadas para o carcinoma de células escamosas, mas também podem estar presentes em outros subtipos histológicos. Essencialmente, existe uma correlação linear entre a intensidade da exposição à fumaça do cigarro e o aparecimento de alterações epiteliais cada vez mais preocupantes, que começam com metaplasia escamosa e progridem para displasia escamosa, carcinoma in situ e carcinoma invasivo. Os tumores de pulmão de fumantes frequentemente contêm uma impressão digital molecular típica, embora não específi ca, na forma de mutações G:C > T:A no gene p53, que provavelmente são causadas pelo benzo[a]pirene, um dos muitos carcinógenos da fumaça de tabaco .138 O trabalho experimental consiste principalmente em tentativas de induzir câncer em animais experimentais com extratos de fumaça de tabaco.141 Mais de 1.200 substâncias foram contadas na fumaça de cigarro, muitas das quais são possíveis carcinógenos. Estas incluem tanto iniciadores (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos como benzo[a]pirene) quanto promotores, como os derivados de fenol. Elementos radioativos também podem ser encontrados (polônio-210, carbono-14 e potássio-40) assim como outros contaminantes, como arsênico, níquel, mofo e aditivos. A exposição prolongada de camundongos a esses aditivos induz tumores cutâneos. Os esforços para produzir câncer de pulmão pela exposição de animais à fumaça de tabaco, porém, não foram bem- sucedidos. Os poucos cânceres que se desenvolveram foram carcinomas broncoalveolares, um tipo de tumor que não está fortemente associado ao fumo em humanos. Riscos Industriais. Algumas exposições industriais aumentam o risco de desenvolver câncer de pulmão. A radiação ionizante em alta dose é carcinogênica. Houve um aumento na incidência do câncer de pulmão entre os sobreviventes da explosão da bomba atômica de Hiroshima e Nagasaki. O urânio é fracamente radioativo, porém as taxas de câncer de pulmão entre mineradores de urânio não fumantes são quatro vezes maiores que as da população geral e, entre mineiros fumantes, são aproximadamente 10 vezes maiores. O risco de câncer de pulmão aumenta com o asbestos. O câncer de pulmão é a malignidade mais frequente em indivíduos expostos a asbestos, particularmente quando associado ao fumo.80 Trabalhadores de asbestos que não fumam apresentam um risco cinco vezes maior de desenvolver câncer de pulmão que os indivíduos de controle não fumantes, e aqueles que fumam apresentam um risco 50 a 90 vezes maior. O período de latência antes do desenvolvimento de câncer de pulmão é de 10 a 30 anos. Poluição do Ar. Poluentes atmosféricos podem desempenhar algum papel no aumento da incidência de carcinoma de pulmão nos dias de hoje. Muita atenção é dada ao possível problema da poluição aérea em ambientes internos, especialmente por radônio.142,143 O radônio é um gás radioativo onipresente que foi ligado epidemiologicamente ao aumento no câncer de pulmão em mineiros expostos em concentrações relativamente elevadas. Acredita-se que o mecanismo patogênico seja a inalação e deposição brônquica de produtos de decomposição radioativos que são fi xados a
aerossóis ambientais. Esses dados geraram a preocupação de que a exposição em ambientes internos em baixo nível (p. ex., nos domicílios em áreas de altos níveis de radônio no solo) também poderia levar à maior incidência de tumores de pulmão; alguns atribuem o volume de câncer de pulmão em não fumantes a esse carcinógeno insidioso (Cap. 9). Genética Molecular. Finalmente, acredita-se que as exposições citadas previamente atuem ao causar alterações genéticas nas células pulmonares, que se acumulam e, eventualmente, provocam o fenótipo neoplásico. Foi estimado que tenham ocorrido 10 a 20 mutações genéticas no momento em que o tumor é clinicamente aparente .145 Como será discutido adiante, para todos os fi ns práticos, os cânceres de pulmão podem ser divididos em dois subgrupos clínicos: carcinoma de células pequenas e carcinoma de células não pequenas. Algumas lesões moleculares são comuns nos dois tipos, enquanto outras são relativamente específi cas. Os oncogenes dominantes, que frequentemente estão envolvidos no câncer de pulmão, incluem c-MYC, KRAS, EGFR, c-MET e c-KIT. Os genes supressores de tumor comumente deletados ou inativados incluem p53, RB1, p16(INK4a) e múltiplos lócus no cromossomo 3p. Nesse local, existem numerosos genes supressores de tumor candidatos, como FHIT, RASSF1A e outros que ainda precisam ser identifi cados. Dos vários genes associados a câncer, C-KIT (40-70%), MYCN e MYCL (20-30%), p (90%), 3p (100%), RB (90%) e BCL2 (75-90%) são os mais comumente envolvidos no carcinoma de pulmão de células pequenas. Em comparação, EGFR (25%), KRAS (10- 1 5%), p53 (50%), p16INK4a (70%) são os mais comumente afetados no carcinoma de pulmão de células não pequenas. Além disso, estudos recentes mostram que LKB1, PTEN e TSC, todos relacionados à via m-TOR, também apresentam mutação em até 30% dos cânceres de pulmão (principalmente carcinoma de pulmão de células não pequenas).146 Deve-se observar que C-KIT é superexpresso, porém raramente apresenta mutação. Consequentemente, medicamentos direcionados para o seu domínio de tirosina quinase (como imatinibe) são inefi cazes. Lembre-se que em tumores com mutação deste domínio da quinase (p. ex., tumor estromal gastrointestinal) esse medicamento é útil para o tratamento. A atividade da telomerase está aumentada em mais de 80% dos tecidos do tumor pulmonar. Existem várias moléculas de transdução do sinal que são ativadas no câncer de pulmão, como AKT, fosfatidilinositol- 3 - quinase, ERK1/2, STAT5 e as proteínas de adesão focal, como paxilina. Embora se saiba que algumas alterações genéticas sejam precoces (inativação dos genes supressores do cromossomo 3p) ou tardias (ativação de KRAS), a sequência temporal ainda não é bem defi - nida. Acima de tudo, algumas alterações genéticas, como perda no material do cromossomo 3p, podem ser encontradas no epitélio brônquico benigno de indivíduos com câncer de pulmão, assim como no epitélio respiratório de fumantes sem cânceres de pulmão, sugerindo que grandes áreas da mucosa respiratória sofrem mutação após exposição a carcinógenos (“efeito de campo”).147 Nesse solo fértil, as células que acumulam mutações adicionais em última análise progridem para um câncer. Um agrupamento familiar ocasional sugeriu uma predisposição genética, assim como o risco variável mesmo entre fumantes intensos. As tentativas de defi nir marcadores de susceptibilidade genética estão em andamento e, p. ex., identifi caram um papel dos polimorfi smos no gene do citocromo P-450 CYP1A1 (Cap. 7). Pessoas com certos alelos de CYP1A1 apresentam maior capacidade de metabolizar pró-carcinógenos derivados da fumaça do cigarro e, como se pode imaginar, incorrem em maior risco de desenvolvimento de câncer de pulmão. Do mesmo modo, indivíduos cujos linfócitos do sangue periférico sofrem quebras cromossômicas após exposição a carcinógenos relacionados com o tabaco (genótipo de sensibilidade ao mutágeno) apresentam um risco mais de dez vezes maior de desenvolver câncer de pulmão em comparação com os controles. Além disso, estudos de associação em larga escala apontam para um lócus de susceptibilidade autossômica no 6q23-25. Mais recentemente, estudos de associação de genoma revelaram uma ligação intrigante pare os polimorfi smos no gene do receptor nicotínico de acetilcolina localizado no cromossomo 15q25 e o câncer de pulmão tanto em fumantes quanto não fumantes.149 Deve ser destacado também que 25% dos cânceres de pulmão no mundo todo surgem em não fumantes, e estes são patogeneticamente distintos. Ocorrem mais comumente em mulheres, e na maioria constituem adenocarcinomas. Tendem a apresentar mutações EGFR, quase nunca apresentam mutações KRAS e as mutações p53, embora comuns, ocorrem com menor frequência. A natureza das mutações p53 também é diferente.150 Lesões Precursoras. Três tipos de lesões epiteliais precursoras são reconhecidos: (1) displasia escamosa e carcinoma in situ, (2) hiperplasia adenomatosa atípica e (3) hiperplasia de células neuroendócrinas pulmonares idiopáticas difusas. Deve-se observar que o termo precursor não implica que a progressão para o câncer ocorrerá em todos os casos. Atualmente não é
crescimento é chamado lepídico, uma alusão às células neoplásicas que lembram borboletas sentadas em uma cerca. Ele apresenta dois subtipos: não mucinoso e mucinoso. O primeiro apresenta células colunares, em forma de cavilhas ou cuboides, enquanto o último apresenta células altas, colunares distintas, com mucina citoplásmica e intra- alveolar, crescendo ao longo dos septos alveolares (Fig. 15- 44). Ultraestruturalmente, os carcinomas bronquioloalveolares constituem um grupo heterogêneo, consistindo em células bronquiolares secretoras de muco, células Clara ou, raramente, pneumócitos de tipo II.155 Os carcinomas bronquioloalveolares não mucinosos frequentemente consistem em um nódulo pulmonar periférico com apenas rara disseminação aerógena, e, portanto, são passíveis de ressecção cirúrgica com excelente sobrevida em 5 anos. Os carcinomas bronquioloalveolares mucinosos, por outro lado, tendem a se espalhar aerogenamente, formando tumores satélites. Estes podem apresentar-se como nódulos solitários ou nódulos múltiplos, ou um lobo inteiro pode ser consolidado pelo tumor, lembrando uma pneumonia lobar, e, consequentemente, têm menor probabilidade de serem curados por cirurgia. De modo análogo à sequência adenoma-carcinoma no cólon, foi proposto que o adenocarcinoma do pulmão surja a partir de hiperplasia adenomatosa atípica, que progride para um carcinoma bronquioloalveolar, que então se transforma em um adenocarcinoma invasivo. Isso é sustentado pela observação de que lesões de hiperplasia adenomatosa atípica são monoclonais e compartilham muitas aberrações moleculares, como mutações EGFR, com os carcinomas bronquioloalveolares não mucinosos e com adenocarcinomas invasivos.156 Microscopicamente, a hiperplasia adenomatosa atípica é reconhecida como um foco bem demarcado de proliferação epitelial composta por epitélio cuboide a colunar baixo (Fig. 15-45). Essas células demonstram alguma atipia citológica, mas não na extensão observada no adenocarcinoma franco. Deve ser indicado, porém, que nem todos os adenocarcinomas surgem dessa maneira e nem todos os carcinomas bronquioloalveolares tornam-se invasivos se permanecerem sem tratamento. Carcinoma de células escamosas. O carcinoma de células escamosas é encontrado mais comumente em homens e está intimamente correlacionado a uma história de tabagismo. Histologicamente, este tumor é caracterizado pela presença de queratinização e/ou pontes intercelulares. A queratinização pode assumir a forma de pérolas escamosas ou células individuais com citoplasma denso e acentuadamente eosinofílico (Fig. 15-43B). Esses aspectos são proeminentes nos tumores bem diferenciados, são facilmente vistos, mas não são extensivos em tumores moderadamente diferenciados, e são vistos focalmente nos tumores pouco diferenciados. A atividade mitótica é maior nos tumores pouco diferenciados. No passado, era observado que a maioria dos carcinomas de células escamosas se originava centralmente a partir dos brônquios segmentares ou subsegmentares. Contudo, a incidência de carcinoma de células escamosas na periferia do pulmão está aumentando. Metaplasia escamosa, displasia epitelial e focos de carcinoma franco in situ podem ser vistos no epitélio brônquico adjacente à massa tumoral (Fig. 15 - 40). Os carcinomas de células escamosas exibem maior frequência de mutações p53 entre todos os tipos histológicos de carcinoma de pulmão. A superexpressão de proteína p53 e, menos frequentemente, mutações podem preceder a invasão. Um acúmulo anormal de p53 é relatado em 10% a 50% das displasias. Existe um aumento da frequência e intensidade da imunocoloração para p53 na displasia de maior grau, e a positividade pode ser observada em 60% a 90% dos carcinomas de células escamosas in situ. A perda de expressão proteica do gene supressor de tumor RB1 é detectada por imuno-histoquímica em 15% dos carcinomas de células escamosas. O inibidor de quinase dependente de ciclina p16(INK4a) é inativado e seu produto proteico é perdido em 65% de tumores. Múltiplas perdas de alelos são observadas nos carcinomas de células escamosas em localizações portadoras de genes supressores de tumor. Essas perdas, especialmente aquelas envolvendo 3p, 9p e 17p, podem preceder a invasão e ser detectadas em células histologicamente normais de fumantes. A superexpressão de EGFR foi detectada em 80% dos carcinomas de células escamosas, porém raramente ocorre mutação. HER-2/ NEU é altamente expresso em 30% desses cânceres, mas, ao contrário do câncer de mama, a amplificação do gene não constitui um mecanismo subjacente.167 Carcinoma de Células Pequenas. Este tumor altamente maligno possui um tipo celular distinto. As células epiteliais são relativamente pequenas, com citoplasma escasso, bordas celulares pouco definidas, cromatina nuclear finamente granular (padrão de sal e pimenta) e nucléolos ausentes ou pouco evidentes (Fig. 15 - 43C). As células são redondas, ovais ou fusiformes, e a modelagem nuclear é proeminente. Não existe um tamanho absoluto para as células tumorais, mas, em geral, são menores que três pequenos linfócitos em repouso. A contagem mitótica é alta. As células crescem em grupos que não exibem organização glandular nem escamosa. Necrose é comum e frequentemente extensa. A coloração basofílica das paredes vasculares, em virtude da incrustação de DNA das células tumorais necróticas (efeito de Azzopardi), frequentemente está presente. Todos os carcinomas de células pequenas apresentam alto grau. Uma única variante do carcinoma de células pequenas é reconhecido: o carcinoma de células pequenas combinado, no qual ocorre uma mistura de carcinoma de células pequenas e qualquer outro componente de células não pequenas, incluindo carcinoma neuroendócrino de células grandes e sarcoma. A microscopia eletrônica mostra grânulos neurossecretores de núcleo denso, de aproximadamente 100 nm de diâmetro, em dois terços dos casos. Os grânulos são semelhantes aos encontrados nas células neuroendócrinas presentes ao longo do epitélio brônquico, particularmente no feto e no recém- nascido. Embora distintiva, a microscopia eletrônica não é necessária para o diagnóstico. A ocorrência de grânulos
neurossecretores, a capacidade de alguns desses tumores secretarem hormônios polipeptídios e a presença de marcadores neuroendócrinos, como cromogranina, sinaptofisina e CD57 (em 75% dos casos) e hormônio semelhante ao paratormônio e outros produtos hormonalmente ativos, sugerem a derivação deste tumor de células progenitoras neuroendócrinas do epitélio brônquico de revestimento. Este tipo de câncer de pulmão está associado, mais comumente, a uma produção ectópica de hormônios (discutida adiante). Os carcinomas de células pequenas apresentam uma forte relação com o tabagismo; apenas cerca de 1% ocorre em não fumantes. Podem surgir nos brônquios principais ou na periferia do pulmão. Não existe uma fase pré-invasiva conhecida ou carcinoma in situ. Estes são os tumores pulmonares mais agressivos, apresentam metástases amplas, e são virtualmente incuráveis por meio cirúrgico. Os genes supressores de tumor p53 e RB1 frequentemente apresentam mutações (50% a 80% e 80% a 100% dos carcinomas de células pequenas, respectivamente). A imuno-histoquímica demonstra altos níveis da proteína antiapoptótica BCL2 em 90% dos tumores, em contraste com uma baixa frequência de expressão da proteína pró-apoptótica BAX. Carcinoma de Células Grandes. Este é um tumor epitelial maligno não diferenciado que não possui as características citológicas do carcinoma de pequenas células e diferenciação glandular ou escamosa. As células tipicamente apresentam núcleos grandes, nucléolos proeminentes e quantidade moderada de citoplasma (Fig. 15- 43D). Os carcinomas de células grandes provavelmente representam carcinomas de células escamosas e adenocarcinomas tão indiferenciados que já não podem ser reconhecidos por microscopia óptica. Contudo, ultraestruturalmente, uma diferenciação glandular ou escamosa mínima é comum. Uma variante histológica é o carcinoma neuroendócrino de células grandes. Este é reconhecido por características como padrões de formação de ninhos organoides, trabeculares, de roseta e paliçadas. Essas características sugerem diferenciação neuroendócrina, que pode ser confirmada por imuno- histoquímica ou microscopia eletrônica. Esse tumor apresenta as mesmas alterações moleculares que o carcinoma de células pequenas. Carcinoma Combinado. Aproximadamente 10% de todos os carcinomas de pulmão apresentam histologia combinada, incluindo dois ou mais dos tipos já citados. Patologia Secundária. Os carcinomas de pulmão causam alterações anatômicas relacionadas na substância pulmonar localizada distalmente ao ponto de envolvimento brônquico. A obstrução parcial pode causar enfisema focal acentuado; a obstrução total pode levar à atelectasia. A drenagem prejudicada das vias aéreas é uma causa comum de bronquite supurativa ou ulcerativa severa ou bronquiectasia. Abscessos pulmonares algumas vezes chamam atenção para um carcinoma silencioso, que iniciou uma supuração crônica. A compressão ou invasão da veia cava superior pode causar congestão venosa e edema da cabeça e dos braços e, finalmente, comprometimento circulatório – a síndrome da veia cava superior. Extensão para o saco pericárdico ou pleural pode causar pericardite (Cap. 12) ou pleurite com derrames significativos. Exames de imagem para diagnóstico e estadiamento do câncer de pulmão: RX tomografia computadorizada, ressonância magnética, cintilografia óssea, PET. MEDICINA LABORATORIAL PRINCIPAIS MARCADORES TUMORAIS PSA (ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO) É uma proteína secretada pelo lúmen dos ductos prostáticos, e aparece em alta quantidade no líquido seminal, porém com valor baixo na circulação de homens considerados saudáveis. Seu nível aparece elevado em casos de câncer de próstata, mas situações como hiperplasia prostática benigna, infecções na próstata ou até idade avançada também alteram seu valor. É considerado muito sensível porém pouco específico e, por isso, a indicação é sempre realizar o exame de toque retal juntamente com a avaliação do valor da PSA do paciente. (ALMEIDA et al, 2007). O valor do PSA é muito importante para se determinar o estadiamento do carcinoma de próstata. Esse marcador também é utilizado para a avaliação do tratramento e chance de recidiva (FONSECA et al). Pacientes que realizam tratamento com radioterapia tem a queda gradual do PSA, enquanto pacientes que realizam prostatectomia tem a queda significativa logo após o procedimento para valores não mais detectáveis. Estudos indicam que o aumento de PSA em pacientes que passaram por esse procedimento é indicativo de recidiva, e podem aparecer de meses a anos antes dos sinais clínicos. (ALMEIDA et al, 2007) A utilização do PSA para auxiliar no diagnóstico de câncer de próstata trouxe um aumento significativo no número de casos diagnosticados, garantindo tratamento adequado aos pacientes. (BUSATO e ALMEIDA, 2016). Pode se afirmar que O PSA É O MARCADOR TUMORAL COM MAIOR ATIVIDADE CLÍNICA (FONSECA et al, 2007), mas mesmo assim, extensas pesquisas estão sendo feitas para aumentar sua específicidade baseando-se em modificações moleculares de isoformas. Com essas pesquisas, se busca a diferenciação entre doenças prostáticas benignas e malignas, facilitando assim muito o diagnóstico correto (RODDAM et al). CA 15.3 (ANTÍGENO DO CÂNCER 15.3 ) CA 15.3 O CA 15. é uma glicoproteína produzida por células epiteliais glândulares. É considerado o marcador de excelencia para o câncer de mama (almeida, 2004), apresentando-se elevado de acordo com o estadiamento da doença. Porém sua sensibilidade é muito baixa, não podendo ser usado como método de diagnóstico precoce. (MOLINA et al, 2010) Seu uso é destacado para a avaliação da efetividade do tratamento quimioterápico em pacientes com o câncer de mama avançado. Os níveis devem ser medidos antes de cada ciclo quimioterápico e em intervalos de três meses para
