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Análise do rastreamento combinado no
primero trimestre da gestação para
detecção de anomalias cromossômicas
Analysis of the combined first trimester screening
for chromosomal abnormalities
Carolina leite DrummonD¹ rita De Cássia sanChes oliveira^2 luiz ClauDio De silva Bussamra^3 Cristóvão luis P mangueira^4 eDuarDo CorDioli^5 tsutomu aoki^6
Artigo original
Resumo OBJETIVO: avaliar o desempenho do rastreamento combinado do primeiro trimestre da gestação na detecção de anomalias cromossômicas em um grupo da população brasileira. MÉTODO: estudo retrospectivo envolvendo gestantes com feto único, referidas ao setor de medicina fetal para a realização do teste de rastreamento do primeiro trimestre da gestação pela combinação da idade materna, a medida da translucência nucal e dois marcadores bioquímicos do soro materno: free B-hCG e PAPP-A. Para avaliar o desempenho do teste foram calculados a sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos e as taxas de falso positivo, considerando como risco elevado valores superiores a 1:300. RESULTADOS: foram incluídas 456 gestantes submetidas ao teste. A idade materna avançada, acima de 35 anos, ocorreu em 36,2% dos casos. A incidência de cromossomopatia na população estudada foi de 2,2%. Vinte e uma das gestantes (4,6%) apresentou risco elevado ao teste (superior a 1:300). Usando-se este ponto de corte, a sensibilidade do teste foi de 70% para as cromossomopatias em geral e 83,3% para os casos de trissomia do cromossomo 21, com taxa de falso positivo de 3,1%. CONCLUSÃO: o rastreamento combinado do primeiro trimestre foi eficaz na detecção das anomalias cromossômicas, principalmente em relação aos casos de trissomia 21, com baixas taxas de falso positivo. Observou-se importante contribuição do teste em reduzir a indicação do exame invasivo comparado ao uso da idade materna como fator de risco. Abstract PURPOSE: to evaluate the performance of the combined first trimester screening for chromosomal abnormalities in a group of the Brazilian population. METHODS: a retrospective study including pregnant women with single fetuses referred to a fetal medicine center to perform the first trimester screening that combines maternal age, nuchal translucency measurement and two maternal serum biochemical markers: free B-hCG and PAPP-A. To evaluate the performance of the test, the detection rate, specificity, negative and positive predicted values and false-positive rates were calculated, considering as high risk the cut-off value above 1 in 300. RESULTS: we studied 456 patients submitted to the test. Advanced maternal age above 35 years was observed in 36.2% of cases. The incidence of chromosomal abnormalities in the study population was 2.2%. Twenty-one patients (4.6%) presented a high risk (above 1:300) by the combined test. Using this cut-off level, the detection rate of the test was 70% for all chromosomal abnormalities and 83.3% for trisomy 21, for a false-positive rate of 3.1%. CONCLUSIONS: the combined first trimester screening was effective to detect chromosomal abnormalities, mainly for trisomy 21, with low false-positive rates. The combined test contributed to decreasing the indication of an invasive test if we compare to maternal age alone as a risk factor. Setor de Medicina Fetal do Departamento de Perinatologia do Hospital Israelita Albert Einstein – São Paulo (SP), Brasil. ¹ Médica do Setor de Medicina Fetal do Hospital Albert Einstein - São Paulo (SP), Brasil; Mestranda da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo - São Paulo (SP), Brasil. (^2) Chefe do Setor de Medicina Fetal do Hospital Albert Einstein - São Paulo (SP), Brasil. (^3) Médico do Setor de Medicina Fetal do Hospital Albert Einstein - São Paulo (SP), Brasil; Professor do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo - São Paulo (SP), Brasil. (^4) Chefe do Laboratório de Análises Clínicas do Hospital Israelita Albert Einstein - São Paulo (SP), Brasil. (^5) Chefe do Departamento de Perinatologia do Hospital Israelita Albert Einstein - São Paulo (SP), Brasil. (^6) Professor Titular do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo - São Paulo (SP), Brasil. Palavras-chave Medição da translucência nucal Proteína plasmática A associada à gravidez Gonadotropina coriônica Diagnóstico pré-natal Aberrações cromossômicas Keywords Nuchal translucency measurement Pregnancy-associated plasma protein-A Chorionic gonadotropin Prenatal diagnosis Chromosome aberrations Correspondência: Carolina Leite Drummond Setor de Medicina Fetal do Hospital Albert Einstein Avenida Albert Einstein, 627/ CEP: 05652-900 – São Paulo (SP), Brasil Recebido 25/03/ Aceito com modificações 07/06/
Análise do rastreamento combinado no primero trimestre da gestação na detecção de anomalias cromossômicas
Introdução
O rastreamento de anomalias cromossômicas durante a gestação se faz através da combinação de determinados marcadores, com o objetivo de selecionar o grupo de pa- cientes com maior chance de apresentar um feto acometido. Deste modo, é possível selecionar as gestantes de maior risco para um teste diagnóstico mais preciso, a análise do cariótipo fetal^1. A avaliação cromossômica do feto, antes do seu nascimento, pela biópsia de vilosidades coriôni- cas ou amniocentese, apresenta risco de perda fetal em torno de 1 a 2% por se tratar de procedimento invasivo^2. Portanto, o método de rastreamento ideal deve ter uma alta sensibilidade e uma baixa taxa de falsos positivos, evitando-se assim colocar em risco os fetos normais. Historicamente é descrita na literatura uma relação direta entre a ocorrência de determinadas anomalias cromossômicas e o avanço da idade materna^3. Durante décadas, a idade materna foi usada como único fator de risco para o rastreamento de anomalias cromossômicas na gestação^4. Porém, apenas 30% do total das anomalias cromossômicas ocorrem em gestantes com idade materna acima de 35 anos^5. A partir da década de 1980 foram introduzidos testes de rastreamento usando-se marcadores bioquímicos do sangue materno (alfa-feto proteína, estriol não conjugado e gonadotrofina coriônica) avaliados no segundo trimestre da gestação. Estes marcadores, quando integrados à idade da gestante, permitiram maior detecção de anomalias cromossômicas em até 60% dos casos^6. Com o aperfeiçoamento do diagnóstico ultrassono- gráfico, a medida da translucência nucal (TN) do feto no primeiro trimestre da gestação permitiu a detecção de 77% dos casos de trissomia 21 e 71% de outras anomalias cromossômicas fetais quando associado à idade materna considerando-se a taxa de falso positivo de 5%^7. Já no final dos anos 1990, novos marcadores bio- químicos foram testados no soro materno no primeiro trimestre da gestação. A fração livre da subunidade beta da gonadotropina coriônica (free B-hCG) geramente apresenta níveis mais elevados em gestações acometidas pela trissomia do cromossomo 21 e reduzida nos casos de trissomia do cromossomo 13 e 18 comparados a gestações com fetos normais^8. Já a proteína plasmática A associada à gestação (PAPP-A) apresenta níveis reduzidos nas ges- tações acometidas por trissomias 13, 18 e 21 em relação àquelas com fetos normais^9. Quando estes hormônios foram associados à idade materna e à medida da TN, as taxas de detecção foram de aproximadamete 90% para a trissomia 21 e 87% para as trissomias 18 e 13 com taxa de falso positivo de 5%, além da vantagem do rastreamento no início da gestação^10. O advento de técnicas laboratoriais automatizadas tornou possível a associação deste teste bioquímico ao exame ultrassonográfico em uma única visita da gestante ao centro diagnóstico^11. O teste combinado do primeiro trimestre foi então recomendado como prática clínica no rastreameto de aneuploidias na gestação pelo Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia (American College of Obstetrics and Gynecology – ACOG) em suas declarações de 2004 e 200712,13. Esta tecnologia já faz parte da rotina dos grandes centros de diagnóstico pré-natal no mundo, apresentando taxas de detecção para trissomia 21 variando entre 75 e 91% e falso-positivos entre 3,3 e 5% em grandes séries publicadas14-22. Devido ao custo elevado desta nova tec- nologia, trata-se ainda de um método restrito a poucos centros de diagnóstico no Brasil e não há resultados publicados sobre estas técnicas. Contudo, é de grande importância a avaliação do impacto do uso deste método de rastreamento combinado. Assim, o objetivo deste trabalho é avaliar a eficácia do uso do rastreamento combinado no primeiro trimestre na detecção de anomalias cromossômicas na gestação, realizado em um grupo da população brasileira, além de comparar os resultados encontrados com a literatura mundial.
Métodos
Trata-se de estudo retrospectivo e descritivo para avaliar a eficácia do teste de rastreamento combinado do primeiro trimestre para identificar cromossomopatias na gestação. Os exames foram realizados no setor de Medicina Fetal do Hospital Israelita Albert Einstein com a aprovação do projeto pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição (Nº 09/1215), em acordo com a Resolução 196/96. A população do presente estudo foi delimitada por pesquisa em banco de dados, no qual foram selecionadas as pacientes referidas ao setor de Medicina Fetal para a realização da ultrassonografia morfológica do primeiro trimestre em conjunto aos marcadores sorológicos maternos no período de janeiro de 2007 a junho de 2009. Foram incluídas pacientes com gestação única, feto vivo no momento do exame e idade gestacional correta definida pela medida do comprimento cabeça-nádegas (CCN) do feto entre 45 e 84 mm, que corresponde ao período entre 11 e 14 semanas de gestação. Excluem-se das análises os casos de perda de segui- mento, óbito fetal, presença de malformações ou óbito neonatal sem resultado do cariótipo fetal. Para a realização do exame, as pacientes foram orien- tadas a comparecer com uma hora de antecedência ao laboratório para preenchimento de ficha com seus dados pessoais (idade, peso, etnia, paridade, modo de concepção e antecedentes pessoais e obstétricos) bem como leitura e assinatura de ficha padronizada explicativa sobre os objetivos do teste.
Análise do rastreamento combinado no primero trimestre da gestação na detecção de anomalias cromossômicas Parâmetros Mediana (variação) ou n (%) Idade materna (anos) 33,90 (22-45) Peso materno (kg) 59,09 (42-112) Modo de concepção n^ % Espontâneo^4289 93, Reprodução assistida^289 6, Paridade n^ % 0^2469 53, 1^164 35, 2 ou mais^46 10, Fumo n^ % Sim^20 4, Não^436 95, Raça n^ % Branca^441 96, Negra^3 0, Amarela^13 2, Tabela 1 - Características demográficas das pacientes que realizaram o teste de rastreamento combinado do primeiro trimestre da gestação Desfecho da gestação Total (n=456) % IC95% Normal^446 97,8^ 95,9-98, Trissomia 21^6 1,3^ 0,5-3, Trissomia 18^2 0,4^ 0,1-1, Trissomia 13^1 0,2^ 0,0-1, 47xxy^1 0,2^ 0,0-1, Tabela 2 - Desfecho da gestação nas pacientes submetidas ao teste de rastreamento combinado Alt. cromoss (%) IC 95% Trissomia 21(%) IC 95% Sensibilidade 70 34,8-93,3 83,3 35,9-99, Especificidade 96,9 94,7-98,2 96,9 94,7-98, VPP* 33,3 14,6-57,0 26, **VPN**** 99,3 97,8-99,8 99, **FP***** 3,1 1,8-5,3 3,1 1,8-5, Tabela 3 - Desempenho do teste de rastreio combinado para detecção de anomalias cromossômicas considerando-se como risco elevado valores superiores a 1: VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo; FP: falso positivo. Nº caso IG(sem) IM(anos) TN (mm) Risco combinado (1:x) Risco combinado (class****) Exame invasivo Cariótipo 1 12 37 6,0 2 alto BVC***** T 18******** 2 13 38 5,6 2 alto NR****** T 3 12 41 3,7 2 alto BVC T 4 13 32 3,2 7 alto AMN******* T 5 11 40 3,0 28 alto BVC T 6 11 33 1,3 35 alto NR T 7 11 31 2,8 231 alto BVC T 21 8 11 41 1,2 996 baixo AMN 47xxy 9 13 37 1,5 1365 baixo NR T 10 12 31 2,2 6360 baixo NR T 13 Tabela 4 - Descrição dos parâmetros ultrassonográficos e bioquímicos utilizados para o cálculo do risco de cromossomopatias nas gestações com fetos acometidos *IG: idade gestacional; **IM: idade materna; ***TN: translucência nucal; ****Class: classificação do risco; *****BVC: biópsia vilo corial; ******NR: não realizado; *******AMN: amniocentese; ********T: Trissomia. No desfecho da gestação foram identificados 10 casos de anomalias cromossômicas assim distribuídas: trissomia 21 (n=6), trissomia 18 (n=2), trissomia 13 (n=1) e alte- ração do cromossomo sexual do tipo 47 XXY (n=1), bem como 446 casos de cariótipo ou recém-nascido normal. A incidência de cromossomopatia na população estudada foi, então, de 2,2% (Tabela 2). Dentre os dez casos de anomalias cromossômicas, o teste de rastreamento combinado apresentou risco elevado em sete deles. Do mesmo modo, do total de 6 casos de trissomia do cromossomo 21 encontrados no presente estudo, o teste apresentou risco elevado em 5. Assim, a sensibilidade do teste combinado foi de 70,0% para o total das anomalias cromossômicas e de 83,3% para trissomia do cromossomo 21, usando-se como risco elevado o ponto de corte de 1:300 (Tabela 3). Considerando-se as 446 gestações com feto normal, somente 14 apresentaram risco elevado ao teste combina- do, representando taxa de falso-positivo de 3,1% e uma especificidade do teste de 96,9% (Tabela 3). Em contrapartida, avaliando-se o teste de rastreamento combinado no grupo de gestantes em que o resultado foi considerado com “risco elevado” (n=21), 7 fetos apresen- taram anomalias cromossômicas e 14, cariótipo normal. Assim, o valor preditivo positivo do teste foi de 33,3% (Tabela 3). Já quando o resultado foi considerado com “risco baixo” (n=435), foram observados 432 fetos normais e somente 3 com anomalia cromossômica. Deste modo, o valor preditivo negativo do teste foi de 99,3% (Tabela 3). A decisão das pacientes em realizar o procedimento invasivo variou de acordo com o resultado do teste. Optaram pelo exame invasivo 66,6% (14/21) das pacientes com “risco elevado” e 2,1% (9/435) das pacientes com “risco baixo” ao teste. Dentre as com “risco baixo”, a decisão baseou-se na idade materna avançada (n=6), pelo antece- dente gestacional de filho com trissomia do cromossomo 21 (n=1) e por ansiedade materna (n=2).
Drummond CL, Oliveira RCS, Bussamra LCS, Mangueira CLP, Cordioli E, Aoki T Na descrição dos casos de anomalias cromossômicas identificados no presente exame, observou-se que 60% (6 /10) dessas gestantes apresentavam idade acima de 35 anos e a medida da translucência nucal esteve acima do percentil 95 em 60% (6/10) dos casos fetos com anomalias cromossômicas. O risco combinado mostrou-se elevado em 70% dos casos e o diagnóstico do cariótipo fetal pelo exame invasivo em período pré-natal foi realizado em 60% das situações (Tabela 4).
Discussão
O resultado do rastreamento combinado no primeiro trimestre da gestação, associando a idade materna, medida da translucência nucal e os marcadores séricos free-BhCG e PAPP-A em um grupo da população brasileira, mostrou uma taxa de detecção (sensibilidade) para as anomalias cromossômicas em geral de 70% com índice de falso- positivo de 3,1%, e para a trissomia do cromossomo 21 de 83,3%, com a mesma taxa de falso positivo de 3,1%. A sensibilidade encontrada no setor foi inferior à verificada nas primeiras grandes séries publicadas pela FMF, em que a sensibilidade do teste foi de 88% para anomalias cromossômicas em geral e de 90% para a trissomia 21, com taxa de falso positivo de 5%10,24. Por outro lado, os resultados deste estudo se aproximaram aos apresentados por pesquisas canadenses, holandesas e alemães nas quais as taxas de detecção para a trissomia 21 foram de 83,9%, 75,9% e 86,2% com falsos-positivos de 4%, 3,3% e 3,5% respectivamente, estudos estes com casuística expressiva, porém menores que os da FMF14-22. O tamanho da amostra tem uma provável influência nos resultados apresentados. A grande limitação do nosso estudo se dá pelo número de pacientes ser bastante inferior às publicações apresentadas. O custo do exame em nosso meio ainda é bastante elevado, além de não ter cobertura da maioria dos convênios médicos, ao contrário do que ocorre em outros estudos nos quais o teste geralmente faz parte da assitência pública à gestante22,27. Outro motivo para a variação de resultados entre os estudos é pelo ponto de corte empregado. Quanto maior ele for, maior a sensiblidade do teste e maior também o número de pacientes com fetos normais consideradas de alto risco (taxa de falso-positivo). Os resultados apresen- tados no estudo levaram em consideração o ponto de corte de 1:300 como alto risco. As primeiras publicações da FMF apresentam como ponto de corte o mesmo utilizado na presente pesquisa. Estudos recentes vêm reduzindo o ponto de corte a ser considerado, incorporando novos marcadores ultrassonográficos na avaliação do risco do teste combinado, permitindo reduzir as taxas de falso- positivo para aproximadamente 2 a 3% e mantendo as taxas de detecção em 90% para a trissomia 21^26. Neste documento os novos marcadores não foram considerados na primeira análise e, por isso, foi mantido o ponto de corte em 1:300, tentando focar na sensibilidade do teste e assumindo maior taxa de falso-positivo. Apesar da sen- siblidade do teste não ter alcançado os valores das grandes séries, a taxa de falso-positivo foi de 3,1%. Por definição, um teste de rastreamento não é um teste diagnóstico. Quando o resultado do teste apresentou um risco baixo, em 99,3% das vezes a gestação resultou em um recém-nascido saudável. Por outro lado, quando apresentou risco elevado, uma em cada três gestações indicou um feto acometido por anomalia cromossômica, ou seja, seriam necessários três procedimentos invasivos para detectar cada uma das anomalias cromossômicas observadas no presente estudo, representadas pelo valor preditivo positivo do teste, que foi de 33%. Por outro lado, o valor preditivo positivo (VPP) é de grande impor- tância no aconselhamento do casal, pois permite explicar que um resultado positivo não significa necessariamente um feto acometido e que o procedimento invasivo é uma alternativa para o casal conhecer o cariótipo do feto antes do nascimento. A principal razão do VPP do teste não ser elevado decorre da baixa prevalência das anomalias cromossômicas na gestação, variando entre 0,4 a 2%13,28-30^ entre diferentes publicações. No presente estudo foi de 2,2%. A prevalência das anomalias cromossômicas sofre influência da proporção de gestantes com idade materna avançada em cada pesquisa. Nos principais estudos da FMF10,24,26, a mediana da idade materna (IM) foi em geral elevada, variando entre 31 e 34 anos o presente estudo indica mediana de 34 anos. Estes valores não representam a população de gestantes brasileiras^31 , podendo-se consi- derar que o grupo estudado foi de alto risco levando em conta a idade materna. A idade materna é usada como base para o cálculo do risco do rastreamento de cromossomopatias e pode influenciar as pacientes na decisão de investigação invasiva pré-natal. Porém, se fosse indicada a pesquisa do cariótipo na população acima de 35 anos, levaria a uma taxa de procedimentos invasivos de 36,2%, colocando em risco 159 gestações com fetos normais. Já o teste combinado reduziu esta indicação para 4,6% dos casos, incluindo os 70% das gestações que apresentaram feto acometido por anomalia cromossômica. Nicolaides et al.^25 , avaliaram, em 2005, a decisão das pacientes em realizar o procedimento invasivo de acordo com o resultado do teste e observaram que quanto maior o risco, maior a taxa de procedimentos invasivos realiza- dos. Verificou-se taxa de 77,8% no grupo de pacientes com risco elevado (superior a 1:300) contra 4,6% no de pacientes com risco baixo^25. No presente estudo, usando o mesmo ponto de corte, a maioria das pacientes com risco
Drummond CL, Oliveira RCS, Bussamra LCS, Mangueira CLP, Cordioli E, Aoki T
- Valinen Y, Rapakko K, Kokkonen H, Laitinen P, Tekay A, Ahola T, et al. Clinical first-trimester routine screening for Down syndrome in singleton pregnancies in northern Finland. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(3):278.e1-5.
- Pandya PP, Altman DG, Brizot ML, Pettersen H, Nicolaides KH. Repeatability of measurement of fetal nuchal translucency thickness. Ultrasound Obstet Gynecol. 1995;5(5):334-7.
- Avgidou K, Papageorghiou A, Bindra R, Spencer K, Nicolaides KH. Prospective first-trimester screening for trisomy 21 in 30, pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 2005;192(6):1761-7.
- Nicolaides KH, Chervenak FA, McCullough LB, Avgidou K, Papageorghiou A. Evidence-based obstetric ethics and informed decision-making by pregnant women about invasive diagnosis after first-trimester assessment of risk for trisomy 21. Am J Obstet Gynecol. 2005;193(2):322-6.
- Nicolaides KH, Spencer K, Avgidou K, Faiola S, Falcon O. Multicenter study of first-trimester screening for trisomy 21 in 75 821 pregnancies: results and estimation of the potential impact of individual risk-orientated two-stage first-trimester screening. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005;25(3):221-6.
- Bussières L, Rozenberg P, Bault JP, Ville Y; Echo PAPP-A. study. First trimester Down syndrome screening program using nuchal translucency and maternal serum markers: the Echo PAPP-A.78 study. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 2004;33( Suppl):S61-6.
- Dolk H, Loane M, Garne E. The prevalence of congenital anomalies in Europe. Adv Exp Med Biol. 2010;686:349-64.
- Murta CGV, França LC. Medida da translucência nucal no rastreamento de anomalias cromossômicas. Rev Bras Ginecol Obstet. 2002;24(3):167-73.
- Pinto CO, Nascimento LFC. Estudo de prevalência de defeitos congênitos no Vale do Paraíba Paulista. Rev Paul Pediatr. 2007;25(3):233-9.
- Azevedo GD, Freitas Júnior RAO, Freitas AKMSO, Araújo ACPF, Soares EMM, Maranhão TMO. Efeito da idade materna sobre os resultados perinatais. Rev Bras Ginecol Obstet. 2002;24(3):181-5.
