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ALTERAÇÕES CITOLÓGICAS EM MATERIAIS HEPÁTICOS
RELACIONADAS AO USO DE ESTERÓIDES ANABOLIZANTES
ANDROGÊNICOS
MARTINS, Talissa Sanches; DA ROCHA, Márcia Santos talissasanches@gmail.com Centro de Pós-Graduação, Pesquisa e Extensão Oswaldo Cruz Resumo: Os EAA são derivados sintéticos da testosterona, elaborados com a finalidade de potencializar os efeitos anabolizantes e minimizar os efeitos androgênicos. Os compostos mais modernos atuam em significativa hipertrofia muscular e força com diminuição do percentual de gordura, e pouca atividade catabólica e androgênica. Mesmo com finalidade inicial terapêutica, muitos atletas de elite e amadores fazem uso indiscriminado em doses supra fisiológicas dessas substâncias com intuito de aumento de performance, ignorando todos os riscos de desenvolvimento de efeitos colaterais relacionados. Diversos estudos demonstram sinais de genotoxicidade que podem estar associados a neoplasias malignas após contato com estes hormônios. São relatados na literatura diversos casos de acometimento hepático em diversos quadros, dos quais os adenomas hepáticos são os mais citados. O teste de micronúcleo pode ser capaz de identificar essas alterações ainda em fases iniciais e isso pode ser crucial para o rastreio da doença antes de uma progressão mais agressiva. A determinação de um tratamento adequado com grandes chances de sucesso é extremamente necessária, de modo que aumente a sobrevida dos pacientes. Desta forma, este trabalho visa reunir características citológicas observadas em relatos de casos de pacientes que fizeram uso de esteroides anabolizantes androgênicos, que se fazem importantes para a identificação de adenomas hepáticos e carcinomas hepatocelulares. Palavras-chave: Carcinoma hepatocelular, Adenoma hepático, Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF), Hepatócitos, Citologia. Abstract: EAAs are synthetic derivatives of testosterone, designed to potentiate anabolic effects and minimize androgenic effects. The most modern compounds act in significant muscle hypertrophy and strength with a decrease in the percentage of fat, and little catabolic and androgenic activity. Even with an initial therapeutic purpose, many elite and amateur athletes make indiscriminate use of supraphysiological doses of these substances with the aim of increasing performance, ignoring all the risks of developing related side effects. Several studies demonstrate signs of genotoxicity that may be associated with malignant neoplasms after contact with these hormones. Several cases of liver involvement in different conditions are reported in the literature, of which hepatic adenomas are the most cited. Micronucleus testing may be able to identify these changes at an early stage and this may be crucial for screening the disease before more aggressive progression. The determination of an adequate treatment with great chances of success is extremely necessary, in order to increase the survival of patients. Thus, this work aims to gather cytological characteristics observed in case reports of patients who used anabolic androgenic steroids, which are important for the identification of hepatic adenomas and hepatocellular carcinomas.
Key words: Hepatocellular carcinoma, Hepatic adenoma, Fine Needle Aspiration (FNA), Hepatocytes, Cytology. 1 INTRODUÇÃO A testosterona é um hormônio esteroide derivado do colesterol com afinidade de ligação a receptores de esteroides sexuais. Atua promovendo e mantendo as características sexuais associadas à masculinidade e desenvolvendo atividade anabólica em demais tecidos (DA SILVA; DANIELSKI; CZEPIELEWSKI, 2002). Os Esteroides Anabolizantes Androgênicos (EAA) são hormônios que foram inicialmente produzidos como fármacos para fins terapêuticos contra quadros como puberdade e crescimento retardados e hipogonadismo em homens. Devido os efeitos de atividade anabólica, também são recomendados para tratamentos de quadros de caquexia desenvolvidos por câncer, politraumatismos, queimaduras, anemia aplástica, osteoporose e imunodeficiência adquirida, por exemplo (CUNHA et al ., 2004; SOUZA, L. 2013). Os EAA são derivados sintéticos da testosterona, elaborados com a finalidade de potencializar os efeitos anabolizantes e minimizar os efeitos androgênicos. Os compostos mais modernos atuam em significativa hipertrofia muscular e força com diminuição do percentual de gordura, e pouca atividade catabólica e androgênica. Com todos estes benefícios, o uso dos hormônios esteroides anabolizantes têm sido citados em alta prevalência em atletas de elite para aumento da performance e atletas amadores e mulheres para fins estéticos (FORTUNATO; ROSENTHAL; DE CARVALHO, 2007; SOUZA, L. 2013). Assim, a World Anti-Doping Agency (WADA) elaborou o Código Mundial de Anti- Doping (2021), que tem por objetivo proteger o direito fundamental dos atletas de participarem de competições isentas de doping, a fim de promover a proteção da saúde dos atletas, para que possam competir em excelência sem o uso de substâncias e métodos proibidos, da forma mais limpa e justa possível. Este código é aceito amplamente na maioria das federações internacionais e comitês de grande porte (WADA, 2022), de modo que atletas e comissões que o desrespeitem estão sujeitos a sofrerem sanções. Porém, grande parte dos atletas de fisiculturismo admitem o uso de esteroides anabolizantes prescritos por médico endocrinologista (AVELAR; PADIN, 2018; SENADO, 2019). Ainda de acordo com a WADA, em 2019 2.701 amostras testaram positivo para algum achado analítico adverso, das quais 1.537 foram confirmadas como violação da regra antidoping. Destes dados, 22% representam atletas de fisiculturismo, 18% do atletismo, 14% do ciclismo e 13% do levantamento de peso. Além do mais, as nacionalidades mais presentes no teste positivo para antidoping são: 19% russos, 18% italianos, 17% indianos, 9% brasileiros e 8% iranianos. Franceses, estado-unidenses, cazaques, poloneses e ucranianos também testaram positivo, porém, em menor incidência. Cabe salientar que mesmo os atletas amadores que não fazem acompanhamento médico regular e até praticantes recreativos de atividades físicas têm obtido acesso aos EAA para uso humano, incluindo aos hormônios destinados a uso veterinário, devido a facilidade de aquisição, principalmente em farmácias e drogarias que atuam em práticas éticas contestáveis. As academias também são fontes de acessos, via colegas e instrutores, assim como uma vasta lista de sites na internet, com produtos oriundos de laboratórios clandestinos, de formulação
As alterações estruturais da molécula de testosterona mais frequentes são para a produção de sintéticos 17-α-alquilados e 17-β-hidroxil esterificados. A primeira consiste na adição de um grupo etil ou metil ao carbono 17, resultando em derivados como o Estanozolol e Oxandrolona. Esta modificação dificulta a metabolização pelo fígado e possibilita que este esteroide seja apresentado para administração oral. Porém, são necessárias doses diárias, já que a meia vida é curta e isso pode significar sobrecarga hepática. Para administração por via parentérica, as drogas 17-β-hidroxil são esterificadas com ácidos carboxílicos, que conferem liberação lenta em veículo oleoso, e assim, absorção lenta e meia vida mais longa quando comparados aos EAA de uso oral, com efeito prolongado, como o Propionato de Testosterona. Desta forma, os parentéricos não são tão hepatotóxicos quanto o grupo 17-α-alquilados (SOUZA, L. 2013; DAMIÃO; OLIVEIRA; RODRIGUES, 2019; SANTOS, 2021). Após a administração, as moléculas são transportadas pela corrente sanguínea por proteínas carreadoras até atingirem o tecido alvo. Como são moléculas lipofílicas, atravessam a membrana plasmática por difusão simples ou facilitada e se ligam a um receptor no núcleo ou no citoplasma, específico para hormônio, formando um complexo. Este complexo hormônio- receptor se liga aos elementos de resposta a hormônios no DNA e regula a expressão gênica por aumento ou supressão (DAMIÃO OLIVEIRA; RODRIGUES, 2019; SANTOS, 2021). 2.2 Genotoxicidade Simão et al , 2021 estudou os efeitos dos EAA no útero de ratas e constatou que eles levam à interrupção do ciclo menstrual e afetam a imunoexpressão uterina dos receptores de esteroides sexuais de modo dose e tempo dependente, sendo possível atingir alterações permanentes na expressão desses receptores, com esterilidade irreversível. Araldi et al ., 2013, demonstrou em estudo em ratos que a depender da dosagem e frequência de uso de determinados EAA é possível observar ação clastogênica em células da medula óssea, o que representa danos e instabilidade do DNA. Isto indica risco carcinogênico. Souza, L. 2013, também aponta que doses supra fisiológicas de EAA estão associadas a danos cromossômicos com efeito citotóxico em células da medula óssea de ratos e cita diversos outros estudos que acusam maior frequência de danos cromossômicos e potencial efeito genotóxico em usuários de esteroides anabolizantes. Meireles, 2012, em teste com camundongos chegou à mesma conclusão. Já Souza, J. 2013, demonstrou em análise de células da mucosa oral em humanos que a associação entre uso de EAA e desenvolvimento de câncer decorre de influência dos hormônios na inibição da apoptose. Os resultados das pesquisas supracitadas foram obtidos a partir de teste de micronúcleo. Considerado biomarcador de genotoxicidade, este teste é capaz de medir a frequência de fragmentos cromossômicos ou cromossomos completos que não foram incluídos nas células filhas durante a mitose. Quando associado a protocolos específicos, é capaz de identificar além de danos cromossômicos, sinais de apoptose e necrose (FIGURA 1). Este teste pode ter valor preditivo para o risco de câncer, mas são necessários mais estudos com quantidade de amostra significativa para que se delimite claramente a sua eficácia (SOUZA, L. 2013; SOUZA, J. 2013).
Figura 1 - Fotomicrografia de células de mucosa oral humana coradas por Feülgen/Fast Green. (A) célula escamosa intermediária normal; (B) presença de micronúcleo de intensidade de coloração semelhante ao núcleo e no mesmo plano focal; (C) Broken-eggs, distribuição semelhante ao núcleo e ligados por um filamento fino Feülgen positivo; (D) Picnose, com núcleo pequeno de diâmetro até 2/ de um núcleo de célula normal; (E) Cariorréxis, fragmentação nuclear; (F) Cromatina condensada, com padrão nuclear estriado em porções de cores mais intensas; (G) Cariólise, coloração nuclear negativa devido ausência de DNA. Fonte: Adaptado de SOUZA, J. 2013. 2.3 Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF) O rastreamento e o diagnóstico precoce de neoplasias são imprescindíveis para a escolha de um tratamento adequado ainda na fase inicial da doença e para que haja maior chance de sucesso (INCA, 2021). Um dos métodos diagnósticos para determinação de benignidade ou malignidade de uma lesão é a biópsia. Porém, em algumas situações, as biópsias convencionais não são apropriadas devidos os riscos em anestesia e complicações durante o procedimento ou recuperação (KEMP et al ., 2001). Para contornar essas situações, a Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF) se mostra uma ótima escolha. É um procedimento minimamente invasivo, sensível, específico e com custo mais acessível. Entretanto, é necessário profissional treinado para coleta de material satisfatório, que também pode apresentar desafios na interpretação quanto distinção de carcinoma hepatocelular bem diferenciado de processos benignos, ou carcinoma hepatocelular pouco diferenciado de lesões metastáticas. Além do mais, testes complementares moleculares e de imunohistoquímica podem ser utilizados nas amostras coletadas (SHYU; ALI, 2021). Os achados citológicos de material hepático normal proveniente de PAAF consistem em hepatócitos, células epiteliais do ducto biliar e rara presença de células endoteliais e de Kupffer. Os hepatócitos saudáveis se mostram poligonais, com bordas bem definidas, citoplasma granular abundante, núcleo arredondado e central, com nucléolo. Se mostram também isolados, em aglomerados ou em lâminas bidimensionais planas com arquitetura trabecular de 2 a 3 células de espessura. Podem ocorrer deposições de pigmentos ou vacúolos citoplasmáticos. As
alterações nos níveis de gordura, proliferações que simulam tratos portais ou glicogenização nuclear significativa. Não houveram características suficientes para garantir diagnóstico definitivo de câncer. Figura 2 Características histopatológicas de neoplasias hepatocelulares que surgem em associação com o uso de andrógenos. (A) Atipias celulares; (B) Redução focal de reticulina com espessamento da lâmina. Fonte: Adaptado de Gupta et al., 2016. Em 2000, Nakao et al ., relatou caso de paciente do sexo feminino, de 20 anos de idade, que fazia uso de esteroide anabolizante androgênico por 6 anos como tratamento para anemia aplástica. A paciente desenvolveu múltiplos adenomas hepáticos, diagnosticados em biópsia, que demonstrou hepatócitos com arquitetura lobular, sem tríades portais, dispostos em forma pseudo-acinar, sem cápsula ou displasia. A dosagem do EAA foi reduzida, e mesmo após 2 anos de acompanhamento médico, não houveram mudanças notáveis nas lesões. Além dos já citados, ao estudar comparativamente nove outros relatos de casos selecionados, foi possível avaliar que todos os pacientes tiveram algum tipo de acometimento hepático, sendo o adenoma hepático o quadro clínico mais frequente. Houveram dois casos de hepatite colestática, um caso de esteato hepatite, um caso de hepatotoxicidade e um carcinoma. Todos os pacientes destes estudos são do sexo masculino, de 23 a 36 anos de idade. A maioria das lesões foi rastreada por exames de imagens e foi possível notar que a biópsia foi mais utilizada que a Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF), que se justificou por vezes para fins de confirmação diagnóstica. É importante ressaltar que a realização da PAAF envolve risco de hemorragia em determinados quadros. A presença de múltiplas lesões impediu tratamento cirúrgico por ressecção em alguns casos, que optaram por tratamento com fármacos e interrupção imediata do uso de esteroides anabolizantes androgênicos. Um homem não interrompeu o uso de EAA, agravou o quadro clínico e foi encaminhado para o programa de transplantes (SOCAS et al ., 2005; SÁNCHEZ-OSORIO et al ., 2007; MARTIN; ABU DAYYEH; CHUNG, 2008; PAIS-COSTA; LIMA; SOARES, 2012; BOKS; TIEBOSCH; VAN DER WAAIJ, 2016; PATIL et al ., 2022). Nos casos de adenomas, os achados citológicos citados incluem hepatócitos maduros vacuolizados (PAIS-COSTA; LIMA; SOARES, 2012), núcleos com atipias discretas, baixo grau de anisonucleose e ausência de cápsula (SOCAS et al ., 2005). Também houveram casos em que a displasia não foi observada, não haviam tríades portais e os hepatócitos se
apresentaram organizados de forma pseudo-acinar, em arquitetura lobular (Nakao et al ., 2000). No estudo de Gupta et al ., 2016, que envolveu nove casos diferentes, haviam atipias arquiteturais e celulares, sinais de colestase, de congestão, alterações de reticulina, presença de pigmento nos hepatócitos consistente com lipofuscina, mas não haviam sinais de mitoses ou gordura. Nos relatos que envolveram carcinoma hepatocelular, foram encontrados hepatócitos em arranjos glandulares, com núcleos aumentados e cromatina grosseira. Um dos tumores demonstrou anisomorfismo, nucléolos pequenos e produção de bile com necrose focal secundária. Não foram observadas figuras de mitoses (SOLBACH et al ., 2015; PATIL et al .,
Esses achados reafirmam que os pacientes que fazem uso de EAA em quaisquer dosagens e para quaisquer finalidades devem ser monitorados para detecção precoce e tratamento adequado caso surjam adenomas hepáticos ou outros, haja visto o risco de evolução para malignidade. Além do mais, alguns pacientes são assintomáticos, o que prejudica o diagnóstico precoce. É importante ressaltar que as pessoas que fazem uso de EAA correm risco de morte, como nos casos de adenomas hepáticos, que existem riscos de rupturas e hemorragias. Os exames de imagem podem mostrar resultados semelhantes entre adenomas hepáticos e câncer hepatocelular. Deste modo, a punção aspirativa por agulha fina (PAAF) se mostra importante para o diagnóstico diferencial de câncer hepatocelular, mas podem ser necessários testes complementares como biópsias e testes imunohistoquímicos para identificar mais características para embasamento do caso e determinação da terapêutica adequada (NAKAO et al., 2000; PAIS-COSTA; LIMA; SOARES, 2012; SOLBACH et al ., 2015; GUPTA et al ., 2016). A interrupção do uso dos esteroides anabolizantes pode ser suficiente para reduzir as lesões pré-existentes, porém, tratamentos cirúrgicos são cogitados a depender do caso. Quadros com múltiplas lesões geralmente não são candidatos para ressecção e por vezes os pacientes são encaminhados para transplante hepático. Se faz extremamente necessário acompanhamento rigoroso e regular por exames de imagens, mesmo que o paciente seja operado e o uso de EAA seja interrompido (SOCAS et al ., 2005; MARTIN; ABU DAYYEH; CHUNG, 2008; PAIS- COSTA; LIMA; SOARES, 2012; SOLBACH et al ., 2015).
3. CONSIDERAÇÕES FINAIS As informações aqui obtidas permitem concluir que o uso de esteroides anabolizantes androgênicos para fins recreativos e sem supervisão médica deve ser desencorajado. Caso sejam inevitáveis para tratamento de alguma patologia, o acompanhamento médico e periódico é extremamente necessário. O risco de hepatotoxicidade, desenvolvimento de neoplasias hepáticas e evolução para carcinoma hepatocelular está intimamente associado ao uso desses derivados sintéticos da testosterona, de acordo com os resultados dos estudos analisados neste trabalho. As análises por punção aspirativa por agulha fina (PAAF) auxiliam no diagnóstico diferencial de malignidade, porém, por vezes podem não serem suficientes. Cortes histológicos provenientes de biópsias, testes imunohistoquímicos ou citogenéticos podem ser necessários na confirmação da patologia e no entendimento do perfil da lesão identificada. Os exames de imagem podem não ser suficientes para determinação do diagnóstico. De toda forma, o teste de micronúcleo poderia ser utilizado como rastreamento de sinais genotóxicos, porém, são
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