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Palavras-chave: Vitamina D, Cálcio, PTH, Raquitismo, Hipocalcemia. Page 4. ABSTRACT. This study aims to present the relationship between vitamin D, calcitonin ...
Tipologia: Notas de aula
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PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS ESCOLA DE CIÊNCIAS MÉDICAS E DA VIDA ANA CLÁUDIA PANATO ANA VITÓRIA MORAIS DE ARAÚJO A RELAÇÃO ENTRE A VITAMINA D, A CALCITONINA E O PARATORMÔNIO NOS NÍVEIS DE CÁLCIO DO ORGANISMO GOIÂNIA 2021
ANA CLÁUDIA PANATO ANA VITÓRIA MORAIS DE ARAÚJO A RELAÇÃO ENTRE A VITAMINA D, A CALCITONINA E O PARATORMÔNIO NOS NÍVEIS DE CÁLCIO DO ORGANISMO Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Escola de Ciências Médicas e da Vida como parte dos requisitos para obtenção do título de Bacharel em Biomedicina no curso de Ciências Biológicas – Modalidade Médica da Pontifícia Universidade Católica de Goiás Orientadora: Profa. Dra_._ Iasmim Ribeiro da Costa GOIÂNIA 2021
This study aims to present the relationship between vitamin D, calcitonin and PTH in the body's calcium levels. Its objective is to verify the relationship between vitamin D and the hormones that regulate the body's calcium levels, analyzing their influence on the development of diseases such as osteoporosis and rickets. The methodology used to carry out this work was bibliographic and included searches on Pubmed, Scielo, and Google Academic websites using keywords such as vitamin D, calcemia, PTH, and calcium disorders. The works found that form the body of the analysis are from the 1990s to the present day. Based on the study carried out, one of the essential functions of vitamin D is the regulation of bone metabolism and calcium and phosphorus concentrations. The decrease of vitamin D in the body is related, especially, to mild hypocalcemia, secondary hyperparathyroidism, osteomalacia, and rickets, presenting, on the one hand, muscle weakness, and on the other, the risk of fractures and falls during old age. In this sense, it was verified the importance of vitamin D, calcitonin, and PTH in human metabolism, which, in case of being deficient in these, as well as in calcium, can cause extreme damage to the body, such as the aggravation of autoimmune diseases. Keywords: Vitamin D, Calcium, PTH, Rickets, Hypocalcemia.
PTH: Paratormônio VDR: Receptor da Vitamina D 25(OH)D: Vitamina D CYR2R1: Citocromo P450 2R AMPc: Adenosina Monofosfato Cíclico LEC: Líquido Extracelular HPTH: Hiperparatireoidismo Primário HPTS: Hiperparatireoidismo Secundário CaR: Receptor Sensível ao Cálcio Extracelular DRC: Doença Renal Crônica FGF-23: Fator de Crescimento Fibroblástico 23 Células C: Células Parafoliculares CMT: Carcinoma Medular de Tireoide NK: Natural Killer UVB: Raios Ultravioleta Tregs: Células T Regulatórias DCs: Células Dendríticas SNC: Sistema Nervoso Central IL- 1 β: Interleucina 1 β IL-6: Interleucina 6 TNF- α: Fator de Necrose Tumoral UI: Unidades Internacionais TSH: Hormônio tireoestimulante
Este trabalho surgiu da curiosidade de investigar sobre a importância da vitamina D e do cálcio no organismo, visto que há uma grande influência desses na vida de todos, desde o nascimento até a velhice, sendo que muitas pessoas não dão o real mérito para esta vitamina, também considerada um hormônio. Para isso, foi realizado um estudo bibliográfico onde relatamos a relação entre a vitamina D, calcitonina e PTH nos níveis de cálcio do organismo, expondo algumas doenças que advêm dessa relação. Em primeiro lugar, o estudo hormonal está diretamente relacionado com o controle do metabolismo ósseo, onde destacam-se a vitamina D, o PTH (paratormônio) e a calcitonina. O nível extracelular do íon cálcio é mantido estável por meio da ação desses hormônios em um ou mais sítios alvo (LANNA, MONTENEGRO JR. e PAULA, 2003). Trinta por cento do cálcio dietético é absorvido na fase adulta e mais de 60% durante o período de crescimento, quando os níveis séricos de vitamina D encontram-se normais (HOLICK, 2004). O cálcio pode ser absorvido pelo intestino de forma ativa, mediado pela vitamina D, e passiva, de forma correspondente à difusão simples ou facilitada (BUZINARO, ALMEIDA e MAZETO, 2006). A deficiência de vitamina D na infância pode causar retardo de crescimento, anormalidades ósseas e aumento do risco de fraturas na vida adulta (HOLICK, 2007). Por outro lado, o controle da calcemia (quantidade de cálcio no sangue) é regulado pelo PTH, o mais relevante na regulação das alterações agudas das concentrações extracelulares de cálcio e que age sobre a reabsorção pelo estímulo dos osteoclastos no osso, controlando a liberação de cálcio e fosfato no líquido extracelular (LANNA, MONTENEGRO JR. e PAULA, 2003). Irregularidades nos receptores proteicos alteram o limiar de sensibilidade dessas células, resultando em aumento ou diminuição dos níveis séricos de cálcio (BROWN, 1999). À medida que a biossíntese e secreção do PTH é estabelecida pelas regulações extracelulares de cálcio ionizado, a vitamina D passa a ser também um fundamental regulador desse fenômeno (CHERTOW et al, 1980). A calcitonina possui uma ação antagônica ao PTH no organismo, pois, além de atuar nos osteoclastos, indica uma diminuição da reabsorção óssea, podendo ser observada nos distúrbios determinados pelo aumento da reabsorção óssea. O principal regulador da calcitonina é a concentração sanguínea de cálcio ionizado, visto que seu aumento e redução levam a um aumento e diminuição na secreção da calcitonina (HEATH e SIZEMORE, 1997).
Para além disso, a vitamina D é uma grande reguladora do crescimento e sua função no sistema imunológico faz com que estejam diretamente ligada ao metabolismo do cálcio. Assim, quando está em falta no nosso organismo torna os ossos frágeis, causando osteoporose, perda de força muscular e até mesmo a formação inadequada dos ossos (BUENO e CZEPIELEWSKI, 2008). Nesse sentido, o objetivo desta pesquisa é verificar a relação entre vitamina D e os hormônios que regulam os níveis de cálcio no organismo, analisando as influências desta no desenvolvimento de doenças como a osteoporose e o raquitismo. 2 METODOLOGIA O estudo é de caráter revisional bibliográfico, em que coletou-se dados a respeito da relação entre a vitamina D e hormônios (PTH e calcitonina) nos níveis de cálcio em artigos e livros publicados em bibliotecas virtuais da Pubmed, Scielo e Google Acadêmico, a partir de palavras-chave, como vitamina D, calcemia, PTH, distúrbios do cálcio, deficiência de vitamina D. Os trabalhos encontrados que formam o corpo da análise são da década de 90 até os dias atuais, dentre estes, somente aqueles de acesso aberto, ou seja, gratuitos e completos, entraram no escopo desta pesquisa, tendo sido excluídas pesquisas incompletas e pagas. Foram abordadas doenças e ou deficiências relacionadas a hipovitaminose D por serem de relevância médica. 3 REFERENCIAL TEÓRICO 3.1 VITAMINA D E SEU METABOLISMO A vitamina D passou a ser considerada um hormônio esteroide depois de estudos bioquímicos e moleculares por dispor de metabólicos ativos que atuam como hormônios. Sua forma ativa é a 1α,25-diidroxi-vitamina D (1,25(OH) 2 D), tendo entre as moléculas que a compõem a proteína carreadora (DBP), seu receptor VDR (vitamina D receptor) e enzimas participantes da cascata de reação de ativação e inativação (CASTRO, 2011). A sua produção se dá de maneira endógena, devido à exposição solar nos tecidos cutâneos e pela ingestão de alimentos específicos. Cabe ressaltar que a vitamina D é composta pela vitamina D 3 (degradada a 5,6- transvitamina D 3 e suprasterol-1 e 2) e pela vitamina D 2 (semelhante biologicamente à vitamina D 3 ), as quais são transportadas por uma alfa-globulina e sintetizadas no fígado. No fígado ocorre uma hidroxilação na posição 25, sendo o produto da reação a 25-hidroxicolecalciferol (25-OH-
Figura 1 – Metabolismo da vitamina D Fonte: PREMAOR e FURLANETTO, 2006 Uma das funções essenciais da vitamina D consiste na regulação do metabolismo ósseo e das concentrações de cálcio e fósforo, mantendo tanto os níveis séricos quanto os extracelulares (CHESNEY, 2012). Da mesma forma, é responsável pela absorção intestinal de fósforo e cálcio, pela mobilização desse último a partir do osso na presença do PTH, e pelo aumento da absorção renal de cálcio, regulando, o metabolismo ósseo (PREMAOR e FURLANETTO, 2006 ; HOSSEIN-NEZHAD e HOLICK, 2013), além de participar também da função muscular, modulação da secreção de PTH e função das células ósseas. Na manutenção da massa óssea, a vitamina D concede a mineralização óssea normal
(FRASER, 1995) e mobiliza cálcio do osso para a circulação, atuando com a maturação do colágeno e da matriz celular (LEVINE, 2003; van Leeuwen et al., 2001). A vitamina D também estimula a formação de osteocalcina, osteopantina e fosfatase alcalina, agindo em conjunto com o PTH na ativação e maturação das células osteoclásticas (BRINGHURST et al., 2002). A diminuição da vitamina D (1,25(OH) 2 D), também conhecida como hipovitaminose D, está relacionada especialmente à hipocalcemia leve e ao hiperparatireoidismo secundário, a osteomalácia e ao raquitismo (SCHALKA e REIS, 2011; MAIA, MAEDA e MARÇON, 2007). Durante a perda óssea trabecular e de estreitamento do osso cortical, aumenta-se os riscos de fraturas por traumas e de deformidades ósseas. A hipovitaminose D apresenta como sinal clínico a fraqueza muscular (HOSSEIN-NEZHAD e HOLICK, 2013) pelo prejuízo do relaxamento e da contração muscular, fazendo aumentar os riscos de fraturas e de quedas na velhice (PREMAOR e FURLANETTO, 2006; GINTER et al., 2013). O déficit extremo da vitamina D afeta as funções não endócrinas dessa vitamina, as quais são afetadas somente quando se encontram nesse estado. Essa deficiência está ligada a doenças autoimunes, como a DM tipo 1, lúpus eritematosos, esclerose múltipla, artrite reumatoide e doença inflamatória intestinal (MITRI, MURARU e PITTAS, 2011; MARQUES et al., 2010). 3.2 PARATORMÔNIO - PTH O PTH, é um hormônio produzido nas glândulas paratireoides com 84 aminoácidos em sua forma final, ainda que apenas os 34 primeiros sejam necessários em sua atividade biológica. Esse hormônio é um dos responsáveis no controle da calcemia e na regulação das alterações agudas das concentrações extracelulares de cálcio. O PTH permanece armazenado em vesículas de secreção após sua síntese, podendo sofrer metabolização intracelular. Os fragmentos amino- terminais são degradados e os carboxi-terminais são liberados na circulação (GRACITELLI et al., 2002). O PTH possui uma meia vida de aproximadamente 2 minutos, sendo que a sua metabolização ocorre em grande parte no fígado e rins, e em menor quantidade em outros tecidos, como no ósseo (LANNA, MONTENEGRO JR e PAULA, 2003). Nos receptores dos túbulos contorcidos distais, o PTH determina a reabsorção de cálcio e magnésio e a excreção de fosfato e bicarbonato pelo rim, aumentando assim o cálcio plasmático e reduzindo os níveis urinários, este órgão é responsável pelos ajustes mais rápidos da calcemia (LANNA, MONTENEGRO JR e PAULA, 2003).
é fundamental para a regulação da saúde dos ossos, e por esse motivo existem medicamentos que levam esse hormônio em sua composição, usados, por exemplo, em doenças como a osteoporose (KILINC et al., 2018). A calcitonina é sintetizada como pré-hormônio no retículo endoplasmático, onde sua secreção é exocitada, provocando a liberação do material das vesículas na circulação. Esse desenvolvimento é regulado pelo cálcio intracelular e pelo AMP cíclico, visto que os dois estimulam a exocitose. Seu metabolismo ocorre principalmente nos rins, mas acontece também no fígado. A calcitonina tem efeitos secundários sobre o cálcio nos túbulos renais e nos intestinos, sendo que esses efeitos são opostos aos do PTH (GUYTON e HALL, 1997). A calcitonina provoca diminuição na retirada de cálcio pela membrana óssea osteoblástica-osteocítica, o que acontece rapidamente e num prazo maior, além de abaixar a reabsorção óssea pela inibição da atividade dos osteoclastos. A diminuição da reabsorção óssea leva a um efeito hipofosfatêmico, pois o hormônio provoca um aumento do movimento de fosfato do líquido extracelular (LEC) até o osso (GUYTON e HALL, 201 1 ). Figura 2 – Metabolismo da calcitonina e do PTH Fonte: http://webquest.sites.uff.br/metabolismo-do-calcio-e-fosfato/
O Hiperparatireoidismo primário (HPTP) é uma doença endócrina provocada por distúrbio de uma ou mais glândulas da paratireoides, fazendo com que ocorra hipercalcemia e níveis aumentados de PTH (BRINGHURST et al., 2008). Determinada como uma das mais frequentes endocrinopatias e acometendo mulheres na pós-menopausa e indivíduos com mais idade, é, na maioria das vezes, uma doença assintomática. O HPTP é a causa mais comum de hipercalcemia encontrada em pacientes ambulatoriais, onde a dosagem de cálcio é solicitada (SHIOTA, HAUACHE e VIERA, 1997). No HPTP persiste com o acúmulo de PTH e hipercalcemia, fazendo com que ocorra maior reabsorção renal de cálcio, fosfatúria, aumento de 1,25(OH) 2 D e de absorção óssea (SILVA, 2012). O controle da homeostase do cálcio é de grande eficácia, podendo ser levada em consideração qualquer alteração dos níveis de calcêmicos. A dosagem de cálcio total possui interferência dos níveis de proteína sérica, principalmente da albumina, e é a forma mais utilizada. Já a dosagem de cálcio ionizado, que representa o cálcio livre da ligação proteica, é a forma mais precisa e útil para determinação de processos fisiológicos (HAUACHE, 2002). 4.2 HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO O Hiperparatireoidismo Secundário (HPTS) é definido pela hiperplasia das glândulas paratireoides, aumentados níveis séricos de PTH e remodelação óssea (HRUSKA, TEITELBAUM, 1995). Essa doença dispõe de uma patogênese onde se destacam o déficit de vitamina D, a retenção de fósforo e hiperfosfatemia, a hipocalcemia, a irregularidade do receptor da vitamina D (VDR) das paratireoides e do receptor sensível ao cálcio (CaR), as fosfatoninas e a resistência óssea a ação do PTH (MARTIN e GONZALEZ, 2007; SILVER, KILAV e NAVEH-MANY, 2002). A doença renal crônica (DRC) está diretamente relacionada com o desenvolvimento do hiperparatireoidismo secundário (HPTS) por um mecanismo de controle dos níveis séricos de cálcio, fósforo e vitamina D (HRUSKA, TEITELBAUM, 1995). O HPTS é uma complicação frequente e uma das causas mais relevantes da mortalidade em pacientes com DRC pelo fato de desenvolver fraturas e deformidades ósseas (GOMES et al, 2007). A DRC possui uma grande
vitamina D age com a regulação da diferenciação e ativação de células, como macrófagos, linfócitos e células natural Killer (NK) e interfere na produção de citocina (MARQUES et al., 2010). O risco de desenvolver uma deficiência em vitamina D aumenta para os indivíduos que apresentam uma doença autoimune. Pelos efeitos da própria doença, a fotossensibilidade característica da doença impede a exposição solar, diminuindo a produção cutânea de vitamina D. Além disso, a menor capacidade física e medicamentos usados para tratamento podem alterar o metabolismo da vitamina D e possuem maior frequência de polimorfismo nos genes do RVD (SZODORAY et al., 2008; LEVENTINS e PATEL, 2008). Dentre as doenças autoimunes que podem ser afetadas pela deficiência dessa vitamina, que apresenta papel de prevenção das mesmas doenças, estão a diabetes mellitus tipo 1 (DM1), esclerose múltipla (EM), doença inflamatória intestinal (DII), lúpus eritematoso sistémico (LES) e artrite reumatoide (AR). A suplementação de vitamina D é utilizada como forma de tratamento da maioria dessas doenças (LOPES, 2014). O diagnóstico das doenças autoimunes se dá a partir do quadro clínico que cada paciente apresentará e com exames laboratoriais que apresentem diversas pesquisas dos autoanticorpos, como pesquisa de anticorpos antinucleares e citoplasmáticos (ANA), de anticorpos anticitoplasma dos Neutrófilos (ANCA) e de testes de imunofluorescência e imunoenzimáticos (GODINHO, 2013). Por fim, cada doença autoimune citada possui um diagnóstico individual. 4.4. 1 Diabetes Mellitus Tipo 1 A Diabetes mellitus tipo 1 (DM1), imunomediada, é entendida por mecanismos que promove a destruição das células β do pâncreas, produtoras de insulina, levando à deficiência absoluta de insulina (PINTO, 2012). A DM1 é apontada com uma doença multifatorial complexa, onde fatores ambientais e genéticos contribuem para o desencadeamento de uma resposta autoimune contra as células beta (WALKER e HERRATH, 2016; HASEDA, 2013). Estudos recentes mostram que polimorfismos do gene RVD podem proporcionar proteção genética para a DM1 e que polimorfismos do gene CYP27B1 influenciam a suscetibilidade para a doença (HEWISON, 2012). A suplementação com vitamina D diminui o risco de DM1 ao participar como imunomodulador, quando esta é aderida em uma fase precoce, após instalação da doença a suplementação não oferece beneficência (BIZZARRI et al., 2010). Estudos executados por Hypponen et al. (2001) mostraram que fazer uso de 2000UI/dia de vitamina D durante o primeiro ano de vida pode reduzir as taxas de risco de aderir DM1 em
80%. Assim, uma adequada suplementação dietética de vitamina D na infância poderia reverter a crescente nos casos de diabetes mellitus do tipo 1 (HOLICK, 2004). 4.4.2 Esclerose Múltipla Esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória autoimune, desmielinizante, do sistema nervoso central (CANTORNA et al., 2015). Estudos evidenciam uma relação entre EM e vitamina D, não somente na redução dos números de recidiva, como também na prevenção do seu aparecimento (MUNGER et al., 2004). Baixos níveis séricos de vitamina D promovem um maior risco de EM, enquanto a suplementação com vitamina D e da exposição solar moderada controlam doenças imunológicas (GOMES, ALMEIDA e TELES, 2013). A vitamina D induzida por UVB constatou proteção em pacientes com EM através da regulação positiva de Tregs e tolerogenia DCs. Alguns efeitos também foram avaliados em ratos, com encefalite autoimune experimental (EAE), em que a vitamina D induzia, levando à diminuição da gravidade da doença (CANTORNA, SNYDER e LIN, 2015). O efeito anti- inflamatório da vitamina D em associação à resposta imune Th2 também pode colaborar para a proteção do SNC (YANG et al., 2013). 4.4.3 Doença Inflamatória Intestinal Doença inflamatória intestinal (DII) é representada pela colite ulcerosa e doença de Crohn, que são imunomediadas (NAGPAL, NA e RATHNACHALAM, 2005). A prevalência da deficiência de vitamina D em pacientes com doença Crohn pode resultar em mais de 50% desses com colite ulcerativa, segundo Ulitsky et al. (2011) e Blanck e Aberra (2013). Essa prevalência se dá pela combinação de efeitos, como a baixa ingestão e má absorção de 25(OH)D e pouca exposição solar (ARNSON, AMITAL e SHOENFELD, 2007). As duas doenças que fazem parte da DII apresentam as mesmas características clínicas, como diarreia, podendo ou não ter sangue nas fezes, dor abdominal e perda de peso, que podem levar a quadros de urgência e incontinência fecal com sua evolução (GOLDMAN e AUSIELLO, 2005; CORRIDONI, ARSENEAU e COMINELLI, 2014; ASSCHE, DIGNASS e PANES, 2010). Na maioria das vezes o paciente desenvolve um quadro anêmico devido à dificuldade de absorção ou perda sanguínea (GOLDMAN e AUSIELLO, 2005). Indivíduos com doença de Crohn e colite ulcerativa que apresentem uma baixa concentração de vitamina são mais sujeitos à hospitalização e a terem riscos de cirurgia, sendo
patogenia da AR (CANTORNA e MAHON, 2004). A vitamina D possui papel relevante na patogênese da AR, com a presença de 1 hidroxilase e VDR em macrófagos, condrócitos e células sinoviais nas articulações (CHAMBERS e HAWRYLOWICZ, 2011). A deficiência de vitamina D aumenta o risco de desenvolvimento de AR, pois a vitamina pode diminuir a produção de citocinas pró- inflamatórias IL- 1 β, IL-6 e TNF-α em macrófagos no tecido sinovial (PALMER et al., 2011; CHAMBERS e HAWRYLOWICZ, 2011). Parte de estudos feitos mostram que os efeitos benéficos que a suplementação com vitamina D podem acarretar a prevenção do desenvolvimento de doenças autoimunes, assim como na diminuição da gravidade da doença, apesar de serem poucos os estudos feitos em humanos e não controlados (MARQUES et al., 2010). 4.5 FATORES GENÉTICOS A 1,25(OH) 2 D metabólito ativo da vitamina D pode entrar na célula, se ligar ao VDR no núcleo e juntar-se a um gene que responde à vitamina D, como a proteína ligante de cálcio, modulando diretamente sua expressão, de acordo com Lips (2006). Estudos realizados por Owen et al. (1991) e Sooy et al. (2005) investigaram que a vitamina D inibe a expressão do colágeno tipo I e fosfatase alcalina em pré-osteoblastos de fase inicial e concluíram que a 1,25(OH) 2 D podia regular positiva e negativamente a expressão de marcadores do fenótipo de osteoblastos, sendo que a resposta celular à vitamina D, a depender do estágio de crescimento e maturação das células, foi diferente. Estudos realizados observaram as diferenças entre a expressão gênica dos efeitos calcêmicos e não calcêmicos da vitamina D. O tratamento com 1,25(OH) 2 D ocasionou a entrada de cálcio nas células e consequentemente iniciou-se as respostas rápidas da membrana extracelular e modulação gênica, posteriormente, os efeitos prolongados da 1,25(OH) 2 D foram relacionados com a ativação do VDR ao núcleo (Farach-Carson e XU, 2002). A proteína-quinases e fosfatases, genes de sinalização de cálcio e a adesão celular estão entre os genes associados com a rápida resposta à vitamina D. A resposta a longo prazo envolveu a ativação da fosforilação da osteopontina. Além disso, neste estudo apurou-se naquele estudo que os genes das interleucinas 2 e 12 e a proteína do receptor paratireoideano foram inibidos pela 1,25(OH) 2 D, enquanto a expressão dos genes da osteocalcina, osteopontina, calbidina, 24-hidroxilase foi estimulada pela 1,25(OH) 2 D (FARACH-CARSON e XU, 2002).
Tendo em vista que a forma ativa da Vitamina D pode ser responsável pela regulação de cerca de 200 genes, esclarecendo a relevância para o TEA (Transtorno do Espectro Autista), pois este transtorno também tem fator genético envolvido e a deficiência da Vitamina D poderia facilitar a expressão desses genes (HOLICK et al., 2011). A prevalência de bebês com autismo sugere a deficiência de vitamina D materna, um fator de risco para o desenvolvimento da doença (GRANT, WB e SOLES, 2009). O período da gravidez e da lactação é marcado por alterações no metabolismo do cálcio e da vitamina D, correspondendo, portanto, à necessidade da mineralização óssea do feto (MULLIGAN et al., 2010). A intervenção da 1,25(OH) 2 D pode incluir mutações genéticas relacionadas com a função nervosa, sobre a qual a vitamina D tem apresentado importância. Assim, baixos níveis dessa substância podem aumentar a suscetibilidade a infeções e a doenças autoimunes (KOCOVSKA et al., 2012). 5 CONSEQUÊNCIA DA ALTERAÇÃO DOS NÍVEIS DE CÁLCIO DO ORGANISMO
