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CENTRO UNIVERSITÁRIO CELSO
LISBOA
A IMPORTÂNCIA DA FARMACOVIGILÂNCIA EM ANTIBIÓTICOS
Nome dos alunos:
xxxxx
Nome do orientador:
Prof. xxxx
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A IMPORTÂNCIA DA FARMACOVIGILÂNCIA EM ANTIBIÓTICOS
Monografia apresentada ao Centro Universitário Celso Lisboa como requisito parcial para obtenção do título de Farmacêutico. Orientador: Prof.xxxxx
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xxxxxx. A importância da farmacovigilância em antibióticos. Trabalho de Conclusão de Curso de Graduação em Farmácia, Centro Universitário Celso Lisboa, xxxxxxx, 32p. xxxxxxx^1 RESUMO Esse trabalho tem como objetivo investigar a importância da farmacovigilância em relação ao uso de antibióticos. Para a realização dessa pesquisa foi realizado um levantamento bibliográfico a respeito do tema que foi abordado na pesquisa. Para selecionar os artigos foram utilizados os bancos de dados: Scielo.br, banco de dados de teses e dissertações CAPES, Medline, Pubmed e portal periódicos CAPES. Os trabalhos que não combinavam palavras foram excluídos, assim como, os que não se enquadravam nos anos pré selecionados de 2010 a 2020. O critério de exclusão também se aplica para os artigos que após leitura que não se referiam ao objetivo principal da presente pesquisa. Foram selecionados textos em português e inglês. A pesquisa permitiu concluir que as soluções propostas para reverter ou minimizar este quadro devem passar pela educação e informação da população, maior controle na venda com e sem prescrição médica, melhor acesso aos serviços de saúde, adoção de critérios éticos para a promoção de medicamentos, retirada do mercado de numerosas especialidades farmacêuticas carentes de eficácia ou de segurança e incentivo à adoção de terapêuticas não medicamentosas. Palavras-chave: Farmacovigilância; Antibióticos; Prescrição de medicamentos; Efeitos adversos. ABSTRACT This work aims to investigate the importance of pharmacovigilance in relation to the use of antibiotics. In order to carry out this research, a bibliographic survey was carried out on the theme that was addressed in the research. To select the articles, the following databases were used: Scielo.br, CAPES thesis and dissertation database, Medline, Pubmed and CAPES periodical portal. Works that did not combine words were excluded, as well as those that did not fit in the pre-selected years from 2010 to 2020. The exclusion criterion also applies to articles that after reading that did not refer to the main objective of this research. Texts in Portuguese and English were selected. The research allowed us to conclude that the solutions proposed to reverse or minimize this situation must include education and information for the population, greater control over sales with and without medical prescription, better access to health services, adoption of ethical criteria for the promotion of medicines, withdrawal from the market of numerous pharmaceutical specialties lacking efficacy or safety and encouraging the adoption of non-drug therapies. Keywords : Pharmacovigilance; Antibiotics; Prescription of medications; Adverse effects. (^1) xxxxxxxxx
INTRODUÇÃO
Os medicamentos são essenciais por preservarem a vida, melhorarem a saúde e a resolubilidade dos serviços de saúde. Seu uso irracional, entretanto, pode acarretar sérias consequências para os usuários. Logo, o seu perfil de segurança merece destaque por estar diretamente relacionado com a frequência ou gravidade de reações adversas a um medicamento ou a uma combinação de medicamentos (SOBRAVIME, 2001). A descoberta dos fármacos antimicrobianos foi um importante marco na história da saúde permitindo a cura de muitas doenças e a conservação da vida. Entretanto, logo após a descoberta dos antibióticos foi identificada a resistência bacteriana, um problema complexo e multifatorial (MOREHEAD; SCARBROUGH, 2018). Antibióticos estão entre os medicamentos mais prescritos em hospitais, responsáveis por 20% a 50% dos gastos com medicamentos. Estima-se que seu uso seja inapropriado em cerca de 50% dos casos e vários estudos apontam os antibióticos como um dos grupos medicamentosos que mais causam eventos adversos (MAZZEO, 2004). Cabe ao Sistema de Farmacovigilância, além da identificação de reações adversas de medicamentos (RAM), a disponibilização de informações e orientações atualizadas, claras e imparciais sobre medicamentos, tornando-as acessíveis ao usuário e aos profissionais de saúde; e normatização de ações preventivas aos riscos dessas reações, de modo a contribuir para a melhoria contínua da qualidade da assistência prestada ao paciente (WHO, 2002). O monitoramento dos produtos sujeitos à vigilância sanitária disponíveis ao mercado é essencial para avaliar a manutenção da qualidade e segurança deles. Em relação aos medicamentos, de acordo com Ivama (2005), esse monitoramento se dá com a prática da Farmacovigilância, que se caracteriza como uma interface entre a prática clínica e a regulação de medicamentos, sendo uma importante ferramenta na busca da melhoria da qualidade do arsenal terapêutico e promoção de seu uso racional. Esse processo permite a detecção precoce de problemas, identificação e dimensionamento de fatores de risco, fato que pode contribuir, em instância maior, para evitar a ocorrência de danos à saúde do consumidor.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Fármacos antimicrobianos O início do século XX foi marcado por uma importante descoberta científica, por volta de 1928, na Inglaterra, o médico inglês Alexander Fleming descobriu a penicilina. Medicamento que contribuiu de forma grandiosa, significativa e primordial no controle das infecções bacterianas, entre elas as hospitalares, essa descoberta contribuiu desde a segunda guerra mundial (SANTOS, 2004). Os antimicrobianos, representam uma das mais importantes descobertas, onde a partir de 1942, começou-se a ser utilizada na prática médica, sendo a penicilina G, um marco histórico na terapêutica clínica (AMATO, et al. , 2007). Os antibióticos tornaram-se medicamentos efetivos na destruição de microrganismos ou na limitação da sua proliferação (ANVISA, 1998). Dos anos 1980 a 2000 no intuito de validar o uso de outros antibióticos, a genômica foi utilizada como ferramenta importante na triagem de compostos em posto a perda relacionada aos produtos naturais microbianos. Tal caminhada culminou na redução da identificação de novos protótipos antibióticos, esse mesmo período marcou-se pelo acelerado crescimento e incidência das resistências bacterianas. Nesse mesmo período é marcado pela modificação do mercado de antibióticos, posto que a classe das fluoroquinolonas sintéticas é introduzida no mercado. (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010). Os antibióticos foram primeiramente definidos como substâncias químicas produzidas por várias espécies de microrganismos, vegetais e animais, que impedem o crescimento de outros. Contudo, o desenvolvimento da indústria farmacêutica viabilizou a síntese de antibióticos de origem semissintética e sintética (ANTUNES, et al. , 2006). São classificados como antimicrobianos as substâncias que atuam inibindo o crescimento ou provocando a morte de microrganismos. Estes são denominados como antibióticos quando são provenientes de substâncias naturais como, por
exemplo, do metabolismo secundário de fungos ou como quimioterápicos quando obtido de forma sintética (SÁEZ-LLORENS et al., 2010). Quando causam a morte de bactérias são denominados bactericidas, já quando promovem a inibição do crescimento microbiano são denominados bacteriostáticos (GUIMARÃES et al., 2010). São ainda classificados como uma substância capaz de erradicar ou impossibilitar a proliferação de bactérias, sendo utilizado como forma de tratamento de infecções bacterianas. O seu uso indiscriminado traz como consequência a resistência bacteriana, impedindo a eficácia do tratamento e tornando um problema mundial (SANTOS, 20 16 ). A decisão de iniciar tratamento antimicrobiano deve ser tomada quando há evidências de infecção por meio de dados clínicos (picos febris, presença de secreção purulenta), laboratoriais (hemograma com leucocitose e desvio à esquerda) e/ou de imagem, levando em conta os tópicos previamente abordados. A suspeita clinica pode ou não ser confirmada com cultura positiva para microrganismos, preferivelmente isolada de materiais considerados estéreis. Definido sinais e sintomas sugestivos de infecção, é necessária a procura de foco provável. A comprovação do sítio de infecção auxiliará na escolha do antimicrobiano empírico baseado na colonização habitual, patógenos mais comuns e penetração do antibiótico no sítio afetado (LISBOA; NAGEL, 2011). A classificação dos antimicrobianos pode ser feita a partir dos seus mecanismos de ação, os quais de forma geral, resultam na interrupção da síntese de componentes da célula bacteriana ou na alteração de processos metabólicos exclusivos das bactérias (Figura 1) (BECKER, 2013).
As fluoroquinolonas (FQ) são antibióticos que inibem a replicação do DNA por impedirem a ação da girase e da topoisomerase, enzimas essenciais nesse processo. As fluoroquinolonas possuem um amplo espectro de atividade sendo muito utilizadas em casos de infecções do trato urinário e contra bactérias resistentes aos antimicrobianos usuais pela associação com outros antimicrobianos (GUIMARÃES, et al. , 2010). As sulfonamidas atuam bloqueando diferentes etapas do metabolismo do ácido fólico, composto utilizado pelas bactérias na síntese de DNA e RNA. Um exemplo de sulfa é o sulfametoxazol em associação com o trimetoprim, sendo utilizado para o tratamento de infecções do trato urinário assim como contra bacilos Gram-negativos não fermentadores (GUIMARÃES, et al. , 2010). Apesar da existência de diversas classes de antibióticos, Auto (2008, p. 293-
- alerta que: A escolha do antibiótico deve seguir alguns requisitos: esta precisa estar presente em situações inibitórias adequadas durante o período da exposição; o espectro de ação da droga deve atingir somente a microbiota previsível; o período de utilização deve corresponder ao tempo da exposição e finalmente a utilização deve ter embasamento científico e não estar apenas na dependência de experiências pessoais (AUTO, et al. , 2008, p. 293-294). Segundo Oliveira e Colaboradores (2011), é possível detalhar o mecanismo de cada grupo de antibiótico da seguinte forma:
- Inibidores da duplicação do cromossomo bacteriano ou da transcrição do DNA em RNA mensageiro. Ex.: quinolonas (norfloxacino, ciprofloxacino).
- Inibidores da síntese metabólica que imitam substâncias usadas pela célula bacteriana e se ligam a enzimas, inibindo-as. Ex.: trimetoprina e sulfas (inibem a produção de ácido fólico, essencial ao crescimento bacteriano; o ser humano não produz ácido fólico, o obtém da alimentação).
- Modificadores da permeabilidade da membrana plasmática da bactéria , fazendo com que metabólitos importantes sejam perdidos através dela. Ex.: polimixina B, daptomicina.
- Inibidores da síntese de proteínas bacterianas. Como existe uma diferença estrutural entre os ribossomos de bactérias e os de humanos, esses medicamentos não afetam a produção protéica humana. Ex.: cloranfenicol, eritromicina, azitromicina, neomicina, tetraciclinas, gentamicina.
- Inibidores da síntese da parede celular bacteriana: A parede celular é uma estrutura relativamente rígida, formada pela substância peptidoglicano, que envolve a membrana plasmática de bactérias. Há antibióticos que impedem a formação completa do peptidoglicano. Isso acarreta a lise da célula bacteriana. Ex.: penicilina, amoxicilina, ampicilina, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina. As evidências de que o uso de antimicrobianos é a principal força motora para o desenvolvimento da resistência bacteriana vêm de diversas observações. Por exemplo, as taxas de resistência são maiores em contextos de consumo mais intenso desses fármacos. Há frequente surgimento de resistência durante o curso da terapia, com consequente falência terapêutica. Universalmente constata-se correlação temporal entre a comercialização de novos agentes e o posterior desenvolvimento de resistência microbiana aos mesmos, às vezes após curto período de sua introdução no mercado (MACGOWAN, 2008). A resistência ao antibiótico Um dos maiores problemas do século XXI é a resistência a antimicrobianos, onde alguns fatores podem induzir a ineficácia da terapêutica levando ao aumento do risco de resistência a antimicrobianos (MOTA et al., 2010), tais como o uso excessivo que pode contribuir com a emergência de bactérias resistentes (RODRÍGUEZ-BAÑO et al., 2008). Os microrganismos resistentes são aqueles capazes de se multiplicar quando submetidos a concentrações sistêmicas ou mais altas dos agentes antimicrobianos na maioria das vezes atingíveis nos regimes terapêuticos normais dados a humanos.
essas substâncias, com o consequente aparecimento de resistência à ação destes agentes. É necessário enfatizar que alguns estudos apontam que tal resistência tem maior probabilidade entre os pacientes que estão nas dependências hospitalares e em pacientes que estão gravemente enfermos, (NORDBERG, MONNET et al., 2013). Todavia não se pode desconsiderar que os micro-organismos que causam infecções urinárias, de pele, de trato respiratório dentre outras tem alta prevalência e devem ter atenção e ater preocupações. Segundo Feitosa (2006), a automedicação associada aos aspectos já mencionados é responsável, em grande parte, pela resistência bacteriana, um problema de saúde pública que resulta em aumento das hospitalizações e contágios por bactérias. Os efeitos adversos dos antibióticos também são uma preocupação quando o assunto é o uso destes fármacos e segundo Berquó et al. (2004), esses efeitos correspondem a 23% de todos os efeitos adversos encontrados em hospitais. Girotto e Silva (2006) alertam que o uso inadequado de antibióticos, além de gerar gastos desnecessários com a hospitalização de pacientes com reações adversas, também acarreta reações de hipersensibilidade. Outro aspecto importante relacionado à utilização de antibióticos observado por Nicolini et al. (2008) diz respeito a interações medicamentosas negativas, as quais foram identificadas em 8% das prescrições aviadas, acrescentando-se que em duas prescrições verificou-se mais de uma interação. Santos (2004) afirma que o fenômeno da resistência bacteriana não é um problema individual, mas coletivo e mundial. O impacto da resistência bacteriana aos antibióticos representa uma ameaça para a continuidade da vida humana no planeta terra. O cuidar da vida presente e futuro da humanidade, é uma obrigação de todos, mas, particularmente, dos profissionais de saúde (médicos e enfermeiros) que têm a vida de seus pacientes em suas próprias mãos, por isso é tão importante se fazer o uso prudente de antibióticos.
Mecanismos de resistência bacteriana O conhecimento do fenômeno da resistência a agentes físicos e químicos entre os microrganismos data do início da era microbiana. Ao descobrir a penicilina em 1929, Alexander Fleming foi o primeiro observador da resistência natural de micro- organismos aos antibióticos, descrevendo que cepas Pseudomonas aeruginosa não eram mais inibidas pelo antibiótico, como anteriormente o foram. A causa dessa resistência natural foi, pouco depois, descoberta por Abraham e Chain, que em 1940, um ano antes da primeira publicação sobre o uso clínico da penicilina, demonstraram em extratos de Escherichia coli uma enzima capaz de destruir a ação da penicilina, à qual denominaram penicilinase (BOSCARIOL, 2013). O desenvolvimento de resistência aos antibióticos depende da bactéria e da droga. Algumas bactérias, desenvolvem com rapidez, a resistência a antibióticos, como, por exemplo, coliformes e bacilos da tuberculose. Outras bactérias ao contrário, não desenvolvem resistência significativa, como por exemplo, S. pyogenes e Treponema pallidum a penicilina, apesar do seu uso há mais de 50 anos. A disseminação da resistência bacteriana se realiza de três maneiras: a) Transferência de bactérias entre pessoas; b) Transferência de genes de resistência entre bactérias (usualmente por plasmídeo); c) Transferência dos genes de resistência entre elementos genéticos dentro das bactérias, através de transposons (COELHO, 2018). A resistência pode ser natural, quando os genes de resistência fazem parte do código genético do microrganismo, ou adquirida, quando os genes de resistência não estão presentes no código genético do microrganismo, sendo a ele incorporados de diversas formas (BOSCARIOL, 2013). A resistência a antimicrobianos está intrinsecamente associada à expressão fenotípica pelos organismos procariontes, que pode ser de três formas: resistência intrínseca, adquirida ou susceptibilidade. A resistência intrínseca faz parte das características naturais/fenotípicas do microrganismo, ou seja, faz parte de sua herança genética sendo transmitida verticalmente a prole sem perda da característica. O principal determinante deste tipo de resistência é a presença ou ausência do alvo para a ação da droga. Um exemplo
Inativação enzimática do antibiótico O mecanismo enzimático de resistência ocorre devido a inativação do fármaco a partir da produção, pela bactéria, de enzimas que degradam ou inativam o antibiótico. Envolvendo três tipos de reações enzimáticas, tais como, hidrólise, transferência de um grupo químico ou processo de oxirredução (COSTA, 2016). Várias bactérias gram-positivas e gram-negativas produzem β-lactamases de espectro estendido (ESBLs), que é um dos tipos de β-lactamases codificadas por genes plasmidiais como o CTX-M, que apresenta muitas variantes e produtos de tradução muito diversos que conferem resistência a todas as penicilinas e cefalosporinas de terceira geração, mas não as cefamicinas e carbapenêmicos (BLAIR et al ., 2015). Havendo registrado em literatura a ocorrência de, mais de 180 ESBLs identificadas, que são comumente detectadas em E scherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis e outras bactérias da família Enterobacteriaceae (BAPTISTA, 2013), e em bactérias como Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii (BLAIR et al., 2015). A inativação de antimicrobianos por meio de reações como O-acetilação, Nacetilação, O-fosforilação, O-nucleodilação, O-ribosilação, O-glicosilação e transferência de grupos tiol, catalisadas por transferases dependentes de cosubstratos como ATP, acetil – Coenzima A, NAD+ , UDP-glicose ou glutationa (BAPTISTA, 2013) é um mecanismo de resistência que afeta várias classes de antibióticos como os macrolídeos, aminoglicosídeos, anfenicóis, fosfomicina e estreptograminas (COSTA, 2016), formando as enzimas responsáveis por este processo de adição de grupos químicos a sítios vulneráveis da molécula de antibiótico, uma grande família de enzimas de resistência a antibióticos (BLAIR et al ., 2015). Bombas de efluxo A especificidade do antibiótico pode variar em função da bomba de efluxo. Caracterizado pelo bombeamento ativo de antimicrobianos do meio intracelular para o extracelular, este mecanismo gera uma resistência bacteriana a determinados antimicrobianos, como é o caso da resistência às tetraciclinas codificada por
plasmídeos em Escherichia coli, devido à presença de proteínas integrantes da membrana plasmática bacteriana (Figura 3) (PIDDOCK, 2006). O aumento da síntese de proteínas é o principal responsável pela resistência antimicrobiana devido às várias mutações que ocorrem em seus repressores transcricionais. Tais mutações podem levar também a um aumento da eficiência do transporte dos antibióticos para o exterior da célula (HARBOTTLE et al., 2006). Existindo diversos tipos de bombas de efluxo que são categorizadas em cinco classes de transportadores, havendo as que atuam por meio de transporte ativo e as que atuam por transporte ativo secundário (KUMAR; VARELA, 2013), respectivamente pela hidrólise de ATP como o transportador adenosine triphosphate binding cassette (ABC) e pela manutenção do gradiente iônico intracelular como os transportadores major facilitator family (MFS), multidrug and toxic efflux (MATE), resistance nodulation division (RND), small multidrug resistance (SMR) (BAPTISTA, 2013). Modificação no alvo do antibiótico A maioria dos antibióticos se liga especificamente aos seus alvos com alta afinidade e dessa forma previnem a atividade normal do alvo. Entretanto mudanças estruturais do alvo que previnem a ligação efetiva entre o alvo e o antibiótico, mas que ainda possua sua função normal conferem resistência (BLAIR et al., 2015). As proteínas ligadoras da penicilina (PBP), que são responsáveis pela ligação cruzada entre os polímeros de ácido N-acetilmurâmico e Nacetilglucosamina precursores do peptidoglicano formador da parede celular, quando apresentam mutações nos genes que as codificam, produzem PBPs estruturalmente diferente (as PBPa2) que apresentam afinidade ao fármaco extremamente reduzida, não havendo a lise celular, pois a droga não irá interferir na ligação cruzada dos dois polímeros que formam a parede celular bacteriana (GUSTAVO, 2008). Sendo este mecanismo de resistência reportado em Staphylococcus aureus portadores do elemento genético móvel chamado SCCmec que possui o gene mecA, que confere resistência a meticilina (DZIDIC et al ., 2008).
agregado de células embutidas em uma matriz de exopolissacarídeos que constitui o biofilme maduro (SOUZA et al., 2011). Comportando-se as células sésseis que vivem em biofilmes de forma diferente das células planctônicas fisiologicamente, fenotipicamente e metabolicamente, sendo inclusive mais resistentes a fatores estressores que incluem substâncias biocidas (SOUZA et al., 2011), tornando-se os biofilmes microbianos um desafio na área da medicina por reduzir o potencial das quimioterapias com antimicrobianos ou anular seu efeito, também diminuindo a qualidade de vida de portadores de próteses médicas, e pacientes hospitalizados cateterizados (GESTAL; HOLBAN, 2014). A nível da saúde humana, os biofilmes bacterianos que se desenvolvem podem entre outros explicar problemas como as cáries dentárias e outras doenças da boca, doenças pulmonares, mau funcionamento de cateteres urinários e de lentes de contato, infeções graves em tecidos (osteomielite e endocardite) e rejeições de material protésico. Os biofilmes responsáveis pelas infeções de regiões anatómicas estéreis geralmente são constituídos por uma única espécie bacteriana ou fúngica (GESTAL; HOLBAN, 2014). Farmacovigilância: conceito De acordo com a Organização Mundial da Saúde a Farmacovigilância consiste na ciência e atividades relativas à identificação, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou qualquer problema possível relacionado com fármacos (OMS, 2002 ). Essa ciência pode constituir uma ferramenta valiosa para se promover uma mudança cultural que fomente um entendimento mais cuidadoso dos profissionais de saúde e da população em geral, com relação ao uso de medicamentos, além de potencialmente fornecer suporte a uma decisão clínica satisfatória no que se refere aos benefícios e riscos das opções de tratamento para um paciente específico ou mesmo para uma população (BRANCO et al ., 2015). A Farmacovigilância aborda qualquer evento relacionado ao medicamento que venha ocorrer após sua liberação para o mercado. O escopo da vigilância pós mercado não se restringe ao monitoramento com vistas somente à detecção e
prevenção de efeitos indesejados da farmacoterapia tradicional, ele visa, além da vigilância de reações adversas, a detecção dos eventos ligados ao desvio de qualidade de medicamentos, do uso indevido dos mesmos, interações medicamentosas, inefetividade terapêutica, intoxicações, uso abusivo e erros de medicação, os quais podem ocasionar problemas ao paciente caracterizando um evento adverso, ou, caso detectados antes da administração e de forma que não provoquem danos ao usuário passam a ser considerados uma queixa técnica, sendo ambos os alvos da farmacovigilância (MASTROIANNI, 2013). A OMS criou em meados dos anos 1980 o programa internacional de monitorização de medicamentos, que hoje conta com aproximadamente 50 países (Tabela 1). Segundo Coelho (1998) participar desse programa significa, principalmente, contribuir para que reações adversas desconhecidas e de ocorrência rara a medicamentos novos ou antigos possam ser identificadas e prevenidas. O acúmulo de notificações espontâneas de suspeitas de reações adversas a medicamentos (RAM) e a sua análise sistemática, em nível local, nacional e internacional, geram hipóteses de causalidade que constituem sinais de alerta, divulgados através de boletim aos centros nacionais e disseminados entre profissionais de saúde de todo o mundo. Este programa além de obtenção do sucesso no seu objetivo tem sido bastante discutido e aceito por estudiosos da área. Tabela 1 : Relação de países membros ativos do programa de monitorização de medicamentos da OMS. Fonte: OMS (2020).
