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A EFICÁCIA DE ANTIPARASITÁRIOS PARA O TRATAMENTO
DE DOENÇAS PARASITÁRIAS INTESTINAIS.
ANTI-PARASITARIES EFFICACY FOR TREATMENT
INTESTINAL PARASITIC DISEASES.
¹ROMANI, Beatriz Silvestre;²COSTA, Patrícia Guimarães; ³FRANCISCO, O. Curso de Farmácia- Centro Universitário das Faculdades Integradas de Ourinhos Unifio/FEMM RESUMO Parasitos intestinais são muito comuns, principalmente em áreas com saneamento básico precário, sua atuação é inespecífica, o que dificulta o diagnóstico, além do mecanismo de dano de cada parasito, o impacto e a gravidade destes também dependem do paciente e da carga parasitária. Assim, o presente trabalho tem como objetivo reunir informações acerca da eficácia dos possíveis medicamentos, os quais possam ser administrados para o tratamento de doenças parasitárias. Para tanto, o presente estudo foi conduzido na forma de uma revisão bibliográfica acerca do assunto, por meio de um estudo teórico de levantamento bibliográfico de caráter descritivo, onde foram escolhidos através da leitura dos respectivos artigos. Para tanto, foram realizadas buscas nas bases de dados MedLine, Scielo e no Google Acadêmico e utilizou-se das seguintes palavras-chave: Parasitos. Diagnóstico. Antiparasitários. Os antiparasitários não são usados apenas para tratamento, mas também como estratégia para erradicar vermes em populações endêmicas, assim como também são usados para pacientes que usam corticosteroides para prevenir nematoides resistentes. A frequência das parasitoses tem relação direta com as condições socioeconômicas, entre as quais, apresentam aumento da prevalência como uma consequência direta do empobrecimento da população. Deve- se destacar também que a falta de saneamento básico é a causa do surgimento destes parasitos, que possui como hospedeiro definitivo o homem. Verificou-se, por fim que, os medicamentos nitazoxanida, nitroimidazol, secnidazol e metronidazol são os mais eficazes e mais eficazes contra o Giardia lamblia , metronidazol, ornidazol, nitromidazol e seus derivados secnidazol e tinidazol são muito eficazes contra a Entamoeba histolytica, já para o tratamento contra a Wuchereria bancrofti e a Onchocerca volvulus o remédio indicado é o dietilcarmazina. Palavras-chave : Parasitos; Diagnóstico; Antiparasitários. ABSTRACT The Intestinal parasites are very common, especially within areas that present poor basic sanitation, their performance is nonspecific, which makes diagnosis difficult, in addition to the damage mechanism of each parasite, as the impact thath causes and severity also depend on the patient and the parasitic load. Thus, the present paper aims to gather information about the effectiveness of possible medications, which can be administered for the treatment about parasitic diseases. For this, the present study was conducted in a bibliographic review format on the subject, through a theoretical study of bibliographic survey of a descriptive character, where they were chosen by reading the respective articles. For this purpose, searches were performed in the MedLine and Google Scholar databases and the following keywords were used: Parasites. Diagnosis. Antiparasitic. Antiparasitic agents are not only used for treatment, but also as a strategy to eradicate worms in endemic populations, as well as they are also used for patients who use corticosteroids to prevent resistant nematodes. The frequency of parasitic infections is directly related to socioeconomic conditions, among which, they present an increase in prevalence as a direct consequence of the impoverishment of the population. It should also be noted that the lack of basic sanitation is the cause of the emergence of these parasites, which have man as their definitive host. Finally, it was found that the drugs nitazoxanide, nitroimidazole, secnidazole and metronidazole are the most effective and most effective against Giardia lamblia , metronidazole, ornidazole, nitromidazole and its derivatives secnidazole and tinidazole are very effective against Entamoeba histolytica , already for the treatment against Wuchereria bancrofti and Onchocerca volvulus the indicated remedy is diethylcarmazine. Keywords: Parasites; Diagnostic; Antiparasitic.
INTRODUÇÃO
De acordo com Kogien e Teixeira (2011), o Brasil utiliza vasta diversidade de medicamentos de forma intensiva, para o tratamento de parasitíases. Entre os medicamentos mais utilizados, configura-se o mebendazol, o qual tem sido muito usado no tratamento da giardíase. O mebendazol caracteriza-se como um anti- helmíntico de amplo espectro, usado para diversas doenças de etiologia parasitária, como verme Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis , Trichuris trichiura , Ancylostoma duodenale , Necator americanus , Taenia solium e Taenia saginata. Tal medicamento foi desenvolvido em 1950 e originalmente descrito para o controle do parasita Trichomonas vaginalis. Na maioria dos casos, as infecções causadas por vermes e bactérias enterococos são assintomáticas. No entanto, ao determinar os sintomas, eles geralmente são discretos e inespecíficos. Devido ao risco de consequências graves e até fatais, essas infecções devem ser investigadas sistematicamente em pessoas com imunidade enfraquecida, como mulheres grávidas. (CASTIÑEIRAS; MARTINS, 2000). Estudos mostram que em áreas subdesenvolvidas a prevalência de parasitos é maior, como ocorre para Ascaris lumbricoides e Trichuris trichiura , assim como para ocorrência de protozoários intestinais, como a Entamoeba histolytica e Giardia lamblia. Tal fato encontra-se como resultado do crescimento da população urbana, como áreas marginais, as quais possuem grande população e geralmente carecem de instalações de saneamento básico e portanto, condicionaram as melhores condições favoráveis para disseminação desses parasitos. (CASTIÑEIRAS; MARTINS, 2000). Os anti-helmínticos foram desenvolvidos na década de 1960 e até recentemente, havia apenas três tipos principais de anti-helmínticos comercializados no Brasil, entre estes: benzimidazol, imidazotiazol e macrolídeos. (KOGIEN et al ., 2014). Independentemente de haver qualquer manifestação clínica, deve-se considerar a infecção por vermes, quando houver caso de eosinofilia. A descoberta de eosinófilos reflete a resposta do sistema imunológico aos estímulos do parasito, geralmente relacionados à migração de larvas através dos tecidos. (CASTIÑEIRAS; MARTINS, 2000).
DESENVOLVIMENTO
1 - Protozoários 1.1. Giardia lamblia De acordo com Franco et al. (2015) O tratamento da giardíase é realizado por meio da administração oral de agentes antiparasitários, diversas classes podem ser utilizadas, como os nitroimidazóis, nitrotiazóis e benzimidazóis. O nitroimidazol é o medicamento mais utilizado para o tratamento da giardíase, com destaque para o secnidazol e o metronidazol. Este último é considerado o medicamento de escolha e o mais usado no país globalmente devido ao seu baixo custo, biodisponibilidade, tolerabilidade e eficácia, é reconhecido que o secnidazol possui boa eficácia por apresentar concentrações plasmáticas elevadas e tempo de meia vida prolongado, possibilitando sua administração em duas doses ou dose única, que assim, torna seu uso vantajoso quando comparado ao metronidazol. Para o tratamento da Giardíase, também se tem utilizado nitazoxanida (Annita), esta que tem se destacado com aproximadamente 69% a 96% de cura. A nitazoxanida é um agente antimicrobiano de amplo espectro de ação, molécula que apresenta atividade contra protozoários, helmintos e bactérias anaeróbias. Notou-se primeiramente que apresentava atividade contra tênias, posteriormente observou-se em estudos a sua eficácia contra helmintos e protozoários intestinais. A nitazoxanida foi sintetizada originalmente na década de 1980, a qual tem como base o anti- helmíntico niclosamida. ( BRAGA et al ., 2016). 1.2. Entamoeba histolytica. O tratamento da E. histolytica deve ser realizado junto às drogas que conseguem promover uma concentração elevada na luz do intestino e em qualquer local que E. histolytica invada. (SILVA et al., 2005). O metronidazol, que tem baixo custo e integra a cesta básica de remédios do Sistema Único de Saúde (SUS), tem sido a droga mais utilizada no Brasil. Já o secnidazol é administrado em dose única para adultos e crianças. A droga apresenta ação rápida e totalmente absorvida, a qual apresenta uma meia-vida de 17 a 29 horas. (ANDRADE, 2010).
Os imidazólicos, como o metronidazol, ornidazol, nitroimidazol e seus derivados, secnidazol e tinidazol, são utilizados por via oral como injetáveis. No caso de portadores assintomáticos ou de colites não disentéricas, são indicados os medicamentos de ação direta na luz intestinal, como o teclosan e etofamida e normalmente repete-se o tratamento. (NEVES, 2016). 2 - Helmintos 2.1- Platyhelminthes – Os platelmintos são metazoários acelomados e de simetria bilateral, achatados dorso-ventralmente e de aspecto vermiforme. Possuem tamanhos variados, desde poucos milímetros até muitos metros, com um tegumento que recobre todo o corpo e que atua como área de contato e intercâmbio metabólico com o meio externo. Dentre os Platyhelminthes, Ocorrem duas classes: Cestoda e Trematoda. (DOLABELLA; BARBOSA, 2020). 2.1.1 – Cestoda. São Parasitos de corpo segmentado e que possuem três regiões: 1) escólex (parte anterior): serve como órgão de fixação do parasito junto à mucosa por meio de suas quatro ventosas. 2) colo e pescoço: região localizada logo abaixo do escólex, responsável pelo crescimento do helminto, que origina as proglotes jovens;
- estróbilo ou corpo: formado pela união dos proglotes em conjunto, onde encontram-se os proglotes jovens, maduros, maduros e grávidos. Tais helmintos são hemafroditas e necessitam de um hospedeiro intermediário para completar seu ciclo biológico. Para acabar com estas doenças é necessário que se tenha boas condições sanitários e que seja implementado programas de Educação e instalação de saneamento básico. Porém a pobreza e a ignorância, ausência de esgotos sanitários e a incapacidade financeira dos próprios governos que são encarregados , tornam praticamente impossível , até o certo momento o combate à esta doença parasitária. (DOLABELLA; BARBOSA, 2020) O Hymenolepis nana é um cestódeo de distribuição praticamente cosmopolita, mais freqüente nas regiões de clima quente. Ocorre comumente em crianças, atingindo altas taxas de prevalência em famílias e grupos institucionais. A transmissão se processa de pessoa a pessoa, geralmente sem a presença de hospedeiro intermediário, através da ingestão de ovos eliminados nas fezes. O H.
2.1.2 – Trematoda. Nesta classe encontram-se os parasitos não segmentados, de forma geralmente foliácea, epiderme revestida por uma cutícula protetora com tubo digestivo incompleto e uma ou mais ventosas pelas quais se fixam ao hospedeiro e assim se alimentam. Os trematódeos que parasitam o ser humano durante o seu ciclo de vida e assim provocam doenças, configuram aqueles da subclasse Digena, como por exemplo os parasitos Fasciola hepatica e Schistosoma mansoni (DOLABELLA; BARBOSA, 2020). Antes do lançamento do triclabendazole, as drogas disponíveis para o tratamento e controle da fasciolose eram closantel, clorsulon, rafoxanide e albendazole. Todos elas apresentam elevada eficácia contra os parasitas adultos, porém moderada (clorsulon) ou baixa eficácia (albendazole) contra as formas imaturas. Fasciola hepática, agente responsável por causar distomatose ou fasciolose hepática, foi um dos primeiros parasitos a serem relatados e desde 1379, Adolph Lutz já constatava ser um caramujo o hospedeiro intermediário, enquanto o boi e o carneiro, os hospedeiros definitivos. (SILVA et al ., 2016). A elevada eficácia de triclabendazole contra as formas imaturas e adultas dos parasitas resultou na utilização excessiva do produto e em consequência, na seleção e emergência de populações de parasitas com resistência em várias áreas do mundo (ibidem). Os seguintes anti-helmínticos, com as respectivas dosagens, são utilizados no tratamento da fasciolose em ovinos: albendazol (4,75 mg/kg, via oral); closantel (de 7,5 mg/kg a10 mg/kg, via oral); nitroxinil (10 mg/kg, via subcutânea); rafoxanida (7,5 mg/kg, via oral) e triclabendazole (10 mg/kg, via oral). (AMARANTE et al ., 2014). O tratamento específico para Schsitosoma mansoni é feito com os fármacos praziquantel e oxaminiquine. O praziquantel é um derivado do núcleo isoquinoleínico-pirazínico de amplo espectro anti-helmíntico. Sua ação esquistossomicida ocorre dentro de 15 minutos após sua administração, atuando na permeabilidade ao cálcio nas células do helminto. O medicamento aumenta a concentração desse íon, provocando vacuolização e destruição tegumentar. (VITORINO et al., 2012). O oxaminiquine consiste em um derivado da tetraidroquinoléinico, com atividade estrita sobre o S. mansoni , que atua em todos os seus estágios evolutivos.
Alguns estudos brasileiros demonstraram a eficácia clínica do oxaminiquine no tratamento da EM, o qual atinge índices de cura entre 80% a 95%31. O mecanismo de ação é desconhecido e, aparentemente, o fármaco se liga ao material genético do helminto. Sob o efeito do medicamento os vermes adultos cessam a oviposição e são levados pela circulação porta ao fígado, onde são envolvidos pelo processo inflamatório e fagocitados. (VITORINO et al., 2012). 2.2. Nemathelmintes 2.2.1. Nematódeos do Sistema digestório São vermes cilindros, dentre os quais encontra-se a lombriga. Possuem crescimento por tamanho e não por número de células, o sistema circulatório e respiratório estão ausentes, sistema digestivo completo, sistema nervoso, sistema reprodutor muito grande. O primeiro estágio de desenvolvimento do ovo é o ovo em estado mórula, o segundo estágio é o ovo em desenvolvimento embrionário, o terceiro é o ovo embrionário e o quarto é a larva no início da eclosão. (ZINI, 2011). A espécie Ancylostoma caninum pertence ao Filo Nemathelminthes , a classe Nematoda e a Família Ancylostomatidae este parasita apresenta cápsula bucal subglobulosa, com três pares de dentes situados na margem ventral do orifício oral. Apresenta coloração branco acinzentada ou avermelhada. O comprimento dos machos varia de 9 a 13 mm e o das fêmeas de 14 a 20 mm.. (OLIVEIRA et al ., 2008). A infecção dos hospedeiros pode ser por via oral, infecção passiva, a mais comum, ou por via cutânea, infecção ativa, a mais rara. As larvas ingeridas penetram nas glândulas gástricas , depois de um curto período, migram para a luz do intestino delgado onde atingem a maturidade. Na ancilostomíase são indicados os anti- helmínticos a base de pirantel e praziquantel. (OLIVEIRA et al., 2008). Ancylostoma braziliense é um parasita que é mais comumente encontrado em áreas costeiras com solos arenosos. O desenvolvimento da larva infecciosa do estágio foi mostrado para submetidos a um desenvolvimento ótimo, a poucos exames sobre os efeitos da salinidade no desenvolvimento das larvas infectantes desse ancilóstomo, mas alguém poderia suspeitar que as larvas podem se desenvolver em concentrações bastante altas de sal. Também é provável que esses vermes não se desenvolvam bem em áreas onde há temperaturas de congelamento que ocorrem por longos períodos. (BOWMAN, 2014).
diagnóstico da mesma. O indivíduo poderá apresentar febre, urticária, sibilos, tosse seca e eosinofilia. ( MORAES et al., 2020) Os indivíduos afetados por Trichuris trichiura podem manter-se assintomáticos, desenvolver um quadro disentérico (dor abdominal, tenesmo, diarreia mucosanguinolenta) ou colite crónica, frequentemente com tenesmo e prolapso rectal , pode manifestar-se por anemia. (FERNANDES et al ., 2012). O tratamento pode ser feito por mebendazol, flubendazol: 100 mg, 12/12h, 3 dias ou 500 mg, dose única, albendazol: 400 mg, dose única poderá haver necessidade de terapêutica com ferro, para tratamento da anemia. (FERNANDES et al ., 2012). Enterobius vermicularis determina o prurido anal noturno, por vezes com agitação importante. Tal helminto causa frequentemente a vulvovaginite, a eventual relação causal com alguns sintomas como bruxismo, enurese noturna e perda de peso nunca foi confirmada. Os oxiúros podem ser detectados ocasionalmente nas fezes, mas raramente os seus ovos (5% dos casos), não sendo portanto recomendado o exame parasitológico de fezes para o diagnóstico desta infecção, a forma mais simples de fazer o diagnóstico é identificar os ovos mediante a colocação de uma fita-cola sobre o ânus durante a noite (altura em que as fêmeas saem para pôr os ovos), que será retirada de manhã e colada numa lâmina de vidro para ser visualizada ao microscópio. ( FERNANDES et al ., 2012). O tratamento pode ser feito com mebendazol , flubendazol 100 mg, dose única albendazol 400 mg, dose única e Pamoato de pirantel 11 mg/kg, dose única. Qualquer um dos fármacos deve ser repetido após 2 semanas, para evitar as re- infestações (os fármacos apenas eliminam os vermes adultos, no entanto, não são ativos contra os ovos). (FERNANDES et al ., 2012). O Strongyloides stercoralis tem dois tipos de larvas, as rabditiformes e as filariformes. Na autoinfecção a larva rabditiforme torna-se filariforme infectante e pode penetrar tanto na mucosa intestinal (autoinfecção interna) quanto na pele da área perianal (autoinfecção externa). Em ambos os casos a larva filariforme pode seguir a via previamente descrita, é carreada sucessivamente para os pulmões, a árvore respiratória, a faringe e o intestino delgado, onde se matura em verme adulto ou pode se disseminar por todo o organismo. (BRAZ et al , 2015). A depender da resposta imune do hospedeiro, podem ocorrer autoinfecção e/ou hiperinfecção. A autoinfecção permite que o parasita sobreviva por muito tempo
no hospedeiro humano geralmente assintomático. Hiperinfecção consiste no processo de autoinfecção intensa, fase na qual larvas podem ser encontradas em fezes frescas. Na infecção disseminada resultante da hiperinfecção larvas podem ser encontradas em qualquer parte particularmente no escarro e na pele. (BRAZ et al ., 2015). O tratamento da estrongiloidíase inclui fármacos do grupo dos benzimidazóis- albendazol, tiabendazol e ivermectina , a ivermectina está associada a maior erradicação das larvas do Strongyloides stercoralis quando comparada com o albendazol e apresenta menos efeitos colaterais do que o tiabendazol. (BRAZ et al ., 2015). A eficácia e a segurança da ivermectina (dose única, 200 μg/kg) e do tiabendazol (25 mg/kg, duas vezes ao dia por cinco dias) foram avaliadas para a cura da estrongiloidíase por ensaio clínico randomizado. Tiabendazol mostrou-se mais eficaz (95%) do que ivermectina (86%). A ivermectina é considerada o tratamento de escolha por ser mais bem tolerada do que o tiabendazol e apresentar eficácia superior ao albendazol. (BRAZ et al ., 2015). Ascaris lumbricoides é citado com frequência, por sua ampla distribuição geográfica e danos causados aos hospedeiros. Está classificado no filo Nematoda e na família Ascarididae, subfamília Ascaridinae, o qual é responsável pela doença denominada ascaridíase, ascaridose ou ascariose. (PATRIARCHA, 2012). O ambiente exerce um papel importante na transmissão dos A. lumbricoides, uma vez que os ovos embrionados, quando eliminados no solo pelas fezes do hospedeiro, não possuem a capacidade de infecção, essa capacidade é adquirida, em cerca de duas ou três semanas, para viabilidade dos ovos é necessário ambiente úmido, quente e sombreado, presença de oxigênio, pelo qual água e alimentos podem ser contaminados. (PATRIARCHA, 2012). As drogas indicadas para o tratamento da ascaridíase intestinal são: Albendazol, mebendazol, levamisol, pamoato de pirantel, Ivermectina. Essas drogas atuam desintegrando e matando o verme, que são eliminados pelas fezes. (PATRIARCHA, 2012). 2.2.2 Filarioses Embora o presente trabalho trata-se de uma revisão de possíveis antiparasitários do sistema digestório, revisou-se também os possíveis medicamentos utilizados para parasitos do sistema linfático, como Wucheria bancrofti e Onchocerca volvulus.
II. NEMATHELMINTES
Strongyloides stercoralis Fármacos do grupo dos benzimidazóis- albendazol, tiabendazol e ivermectina no sangue, cuja orientação terapêutica é de 6mg/Kg durante 12 dias. (GOLÇALVES, et al,.2018). 2.2.1.2. Onchocerca volvulus O aparecimento dessa doenças geralmente ocorre em lugares montanhosos e rios com cachoeiras, pois são os lugares que possuem maior aeração das águas, propício para o desenvolvimento da larva de Borrachudos, visto que essas formas de desenvolvimento destes insetos são muito exigentes para o teror de oxigênio dissolvido na água, condição encontrada em ambiente lóticos. (MORAES, 1991). Para o tratamento deste verme, pode ser utilizada como droga a dietilcarmazina, a qual pode ser usada na pequena dose de 0,5 mg/kg em paciente que são portadores de oncorcercose, mostrou-se também que a droga era rapidamente absorvida com um pico de concentração plasmática de 150 a 250 ng/ml no período de duas a três horas. Os autores assim, descobriram que era alcançado um segundo pico, depois de 5 horas do primeiro. ( DREYER; NORÕES, 1997). Verificou-se portanto, que existe no mercado farmacêutico, uma ampla disponibilidade de Medicamentos usados na terapêutica de Parasitíases Humanas, os quais têm sido descritos na literatura, com considerável efetividade no controle de Protozoários e de Helmintos. A relação de Parasitos, assim como o possível tratamento, está apresentada na tabela 1. Tabela 1. Relação de Parasitos e as Possibilidades Terapêuticas utilizadas no controle da Doença Nome do parasito: Tratamento com: Giardia lamblia nitroimidazóis, nitrotiazóis e benzimidazóis, metronidazol, secnidazol e nitazoxanida ( Annita) Ancylostoma caninum Anti-helmínticos a base de pirantel e praziquantel Ancylostoma duodenale e Necator americanus Levamisol, pamoato de pirantel, mebendazol e albendazol Enterobius vermicularis Mebendazol , flubendazol, albendazol e Pamoato de pirantel 11 mg/kg, dose única. Ascaris lumbricóides Albendazol, mebendazol, levamisol, pamoato de pirantel, Ivermectina. Ancylostoma braziliense (^) Diclorofeno-tolueno, diclorvos, febantel, Cloreto de n- butila e ivemectina Entamoeba histolytica. (^) metronidazol, ornidazol, nitroimidazol e seus derivados, secnidazol e tinidazol, teclosan e etofamida
I. PROTOZOÁRIOS
Trichuris trichiura Mebendazol, flubendazol e albendazol
Filarioses Trematoda Cestoda Hymenolepis nan Praziquantel (25 mg/kg- de uma só vez) Ou Niclosamida. posologia é:
- Para adultos: 2 g, VO, 1 vez/dia, por 7 dias. Para crianças > 34 kg: 1,5 g em uma única dose no primeiro dia, seguida de 1 g, 1 vez/dia durante 6 dias. Para crianças com 11 a 34 kg: 1 mg em uma única dose no dia 1, então 500 mg, 1 vez/dia, por 6 dia Cont. Wuchereria bancrofti citrato de dietilcarbamazina III. PLATYHELMINTES Fasciola hepatica albendazol (4,75 mg/kg, via oral); closantel (de 7,5 mg/kg a10 mg/kg, via oral); nitroxinil ( mg/kg, via subcutânea); rafoxanida (7,5 mg/kg, via oral) e triclabendazole (10 mg/kg, via oral Diphyllobothrium latum (^) Praziquantel na dose única de 5 a 10 mg/kg. Ou Niclosamida, na dose única de 2g. Ou injeção de Ácido Diatrizoico no duodeno, Taenia saginata Praziquantel ( 10 mg/kg) Echinococcus granulosus Praziquantel ( 5 mg/kg corpóreo) CONSIDERAÇÕES FINAIS Concluiu-se que os medicamentos nitroimidazol, secnidazol e metronidazol são eficazes contra o Giardia lamblia , metronidazol, ornidazol, nitromidazol e seus derivados secnidazol e tinidazol são muito eficazes contra a Entamoeba histolytica, já para o tratamento contra a Wuchereria bancrofti e a Onchocerca volvulus o remédio indicado é o dietilcarmazina. Deve- se destacar também que a falta de saneamento básico é a causa do surgimento destes parasitos, que possui como hospedeiro definitivo o homem. Taenia solium Praziquantel ( 10 mg/kg) Schistosoma mansoni praziquantel e oxaminiquine Onchocerca volvulus Dietilcarbamazina
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