Ana Sofia Medeiros Rodrigues
A Doença Celíaca: etiopatogenia, diagnóstico, aspetos clínicos
e tratamento
Universidade Fernando Pessoa – Faculdade de Ciências da Saúde
Porto, 2013
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Doença Celíaca: Etiopatogenia, Diagnóstico, Aspectos Clínicos e Tratamento, Notas de aula de Imunologia
Informações sobre a doença celíaca (dc), incluindo sua etiopatogenia, sinais clínicos, diagnóstico, terapias e prevenção. O texto discute a importância da ingestão de glúten em indivíduos predisposados, os efeitos imunológicos desencadeados, a variabilidade da prevalência e sexo, as diferentes terapias experimentais e a história da descoberta da doença.
O que você vai aprender
- Como a doença celíaca é diagnosticada?
- Qual é a importância da ingestão de glúten na doença celíaca?
- Quais são as diferentes terapias experimentais para a doença celíaca?
- Quais sinais clínicos indicam a presença de doença celíaca?
- Quais são as principais alterações imunológicas observadas na doença celíaca?
Tipologia: Notas de aula
2022
1 / 75
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Ana Sofia Medeiros Rodrigues
A Doença Celíaca: etiopatogenia, diagnóstico, aspetos clínicos
e tratamento
Universidade Fernando Pessoa – Faculdade de Ciências da Saúde
Porto, 2013
Ana Sofia Medeiros Rodrigues
A Doença Celíaca: etiopatogenia, diagnóstico, aspetos clínicos
e tratamento
Trabalho apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas
_________________________________________________________
V
Resumo
A doença celíaca, caracterizada pela atrofia das vilosidades intestinais, afeta cerca de 1% da população e manifesta-se em indivíduos geneticamente predispostos. É uma doença autoimune e o seu principal agente desencadeador é o glúten, mais propiamente a gliadina, que sofre uma digestão incompleta, originando peptídeos de gliadina. Estes sofrem uma desaminação, pela ação da enzima denominada transglutaminase tecidular, tornando-os peptídeos imunogénicos, que serão responsáveis pela ativação do sistema imunitário e, consequentemente, pelos danos tecidulares no epitélio intestinal.
A sua apresentação clínica pode variar desde manifestações gastrointestinais, como diarreia e distensão abdominal, até manifestações extra-intestinais, tais como anemia, baixa estatura e osteoporose. Os diversos quadros clínicos possíveis dificultam, por vezes, o seu diagnóstico.
No que diz respeito ao tratamento, o único disponível para esta patologia é o recurso a uma dieta sem glúten. No entanto, atualmente encontram-se a ser investigadas novas abordagens terapêuticas, que serão essenciais para a melhoria da qualidade de vida destes doentes. Novas variantes modificadas de trigo com proteínas menos imunogénicas, a degradação enzimática dos peptídeos de gliadina através de suplementos orais, a diminuição da absorção intestinal de glúten, os inibidores da permeabilidade intestinal e da tTG, o bloqueio dos complexos HLA que fazem o reconhecimento dos peptídeos de gliadina desaminados, a inibição da migração das células T, a modulação da inflamação, os inibidores das MMPs e a vacinação são algumas das terapias alternativas que se encontram em estudo e que serão revistas.
Com esta monografia, pretende-se rever o estado da arte, enfatizando a sua etiopatogenia, os sinais clínicos, diagnóstico e o tratamento utilizado atualmente, bem como as perspetivas futuras nesta área.
Para a realização deste projeto, procedeu-se à pesquisa de artigos relevantes, recorrendo-se, para tal, à base de dados, como PubMed, ScientDirect, b-on, entre outras.
Palavras-chave: doença celíaca, glúten, gliadina, transglutaminase tecidular.
VII
Agradecimentos
À Professora Drª. Joana, por todo o apoio, compreensão e dedicação.
Aos meus pais, pela oportunidade e confiança que me ofereceram. Agradeço por terem estado sempre ao meu lado, nos bons e maus momentos da minha vida.
Ao meu irmão e cunhada, pelo carinho e ajuda incondicional que sempre me deram.
Ao Décio, pela paciência, ajuda, amizade, confiança, mas acima de tudo pelo amor.
Aos meus professores, que contribuíram para o enriquecimento dos meus conhecimentos.
Por último, quero agradecer a todos os meus amigos que, nos últimos meses, muito me ajudaram, numa das mais difíceis etapas da minha vida.
A todos, o meu muito obrigado!
VIII
Índice
Índice de figuras .............................................................................................................X
Índice de tabelas ......................................................................................................... XII
X
Índice de figuras
Figura 1 – Epitélio intestinal. a) Esquema representativo de vilosidades e criptas intestinais; b) Micrografia do intestino delgado, com evidência das vilosidades intestinais. [ in : (Thompson et al. , 2013).] ........................................................................ 4
Figura 2 – Constituição do cromossoma 6. [ in: (McCarty et al., 2010).] ....................... 6
Figura 3 – Constituição do glúten. O glúten é composto por uma mistura de gliadina e glutenina. [Adaptado de: (Quaglia e Mateos-Nevado, 1991).]....................................... 7
Figura 4 – Passagem dos peptídeos de gliadina através dos recetores da transferrina. [ in: (Gujral et al., 2012). ] .................................................................................................. 9
Figura 5 – Mecanismo de patogénese da DC. [ in: (Di Sabatino e Corazza, 2009).] ..... 11
Figura 6 – Iceberg Celíaco. ........................................................................................... 12
Figura 7 – Fotografia de uma criança com DC não tratada onde é possível observar-se sinais clínicos específicos da doença, como baixa estatura e distensão abdominal. [ in: (Hurtado et al. , 2008).] ................................................................................................... 14
Figura 8 – Imagens endoscópicas do epitélio intestinal. a) epitélio intestinal “normal”, com inúmeras vilosidades; b) epitélio intestinal de um DC com atrofia das vilosidades; [Adaptado de: (Lidums et al. , 2011).] ............................................................................ 23
Figura 9 – Algoritmo de decisão. [Adaptado de: (Bai et al. , 2012).] ............................ 24
Figura 10 – Alimentos sem glúten. a) Símbolo de “sem glúten”; b) bolachas sem glúten; c) bolachas sem glúten com o símbolo característico. É de extrema importância a
XI
existência da informação “sem glúten” na embalagem dos produtos, por forma a evitar possíveis enganos. .......................................................................................................... 29
Figura 11 – Patogénese da DC e áreas de intervenção das novas terapias em estudo. [ in : (McAllister e Kagnoff, 2012).] ................................................................................ 30
Figura 12 – Terapia com recurso a enzimas. [Adaptado de: (Rashtak e Murray, 2012).] ............................................................................................................................ 33
Figura 13 – Intervenção ao nível da permeabilidade intestinal. [ in : (Rashtak e Murray, 2012).] ............................................................................................................................ 38
Figura 14 – Inibição da tTG. [Adaptado de: (Rashtak e Murray, 2012).] .................... 39
Figura 15 – Bloqueio do HLA. [Adaptado de: (Rashtak e Murray, 2012).] ................. 40
Figura 16 – Esquema representativo das abordagens terapêuticas a nível da inflamação. [ in : (Rashtak e Murray, 2012).] ...................................................................................... 42
XIII
Lista de abreviaturas
AGA – anticorpos anti-gliadina
ALV003 – PEP + endoprotease
AN-PEP – Proplyl-endopeptidase derivada da Aspergillus niger
Anti-DGP – anticorpos contra os péptidos de gliadina desaminados
Anti-EMA – anticorpos anti-endomisío
Anti-IFN-γ – anticorpos contra o IFN-γ
Anti-IL-15 – anticorpos contra a IL-
Anti-tTG – anticorpos anti-tTG
APC – Célula apresentadora de antigénio
AT-1001 – Acetato de Larazotide
CCL25 – ligante de quimiocinas 25
CCR9 – recetor de quimiocinas 9
DC – Doença Celíaca
DCs – doentes celíacos
DH – Dermatite Herpetiforme
DIG – Dieta isenta de glúten
ELISA – Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
ESPGHAN – Sociedade Europeia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátricas
FDA – Food and Drug Administration
HEMA – metacrilato de hidroxietilo
HIV – Vírus da Imunodeficiência Humana
XIV
HLA – Antígenos de Histocompatibilidade Humana
IELs – linfócitos intraepiteliais
IFN-γ – Interferão gama
IgA – Imunoglobulina A
IgG – Imunoglobulina G
IL-15 – Interleucina 15
KumaWT – Kumamolisin-A
MICA – molécula não clássica de classe I
MMPs – metaloproteinases
NK – células “Natural Killer”
PEP – Proplyl-endopeptidase
PPM – partes por milhão
STAN 1 – Mistura de protéases
TCR – recetor da célula T
Th1 – resposta do tipo T helper 1
Th2 – resposta do tipo T helper 2
TNF – Fator de necrose tumoral
tTG – enzima transglutaminase tecidular
WGO – World Gastroenterology Organisation
α – alfa
β – beta
γ – gama
ω – ómega
- 2 -
Quanto à sua etiopatogenia, a DC é considerada multifatorial, resultando da interligação de fatores genéticos, ambientais e imunológicos.
O diagnóstico da DC nem sempre é fácil de ser realizado. Entre os vários testes existentes encontra-se, por exemplo, os Anticorpos Anti-endomísio (anti-EMA) e os Anti-transglutaminase tecidular (anti-tTG). Para além destes testes, e para confirmação diagnóstica, é fundamental a realização de biópsia ao intestino delgado. Segundo Marsh (1992), as lesões intestinais ocorrem de forma sequencial, definindo a existência de estádios de desenvolvimento, descritos posteriormente. Mais tarde, a classificação proposta por Marsh foi sujeita a modificações, o que resultou num aumento do número de estádios de desenvolvimento (Rostami et al. , 1999).
A única indicação terapêutica recomendada continua a ser a adesão a uma dieta isenta de glúten (DIG). Contudo, este tipo de terapia traz algumas limitações para o quotidiano do doente. Atualmente, encontram-se em estudo novas e promissoras alternativas terapêuticas, que num futuro próximo poderão ser implementadas. Algumas destas terapêuticas são, por exemplo, o uso de variantes de trigo não imunogénicas, a terapia com uma enzima oral, a inibição da tTG, a inibição da permeabilidade intestinal, entre outras (Crespo Perez et al. , 2012; Sollid e Khosla, 2005).
Este trabalho monográfico tem como principal objetivo a realização de uma revisão do estado da arte acerca da DC, abordando a sua etiopatogenia, o seu diagnóstico, aspetos clínicos e os seus tratamentos, tanto os atuais como os que se encontram sob investigação e que poderão constituir no futuro uma alternativa promissora.
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II.Desenvolvimento
1. Aspetos históricos sobre a DC
Pensa-se que a DC começou a ser relatada no decorrer do Séc. II pelo grego Aretaeus da Capadócia, que descrevia a existência de doentes que apresentavam um tipo de diarreia característico, aos quais intitulou de “Koiliakos”, significando que aquelas pessoas sofriam do intestino (Adams, 1856). Mais tarde, em 1888, o médico Londrino, Samuel Gee, publicou um estudo no qual fez referência a esta patologia, designando-a por “Afeção celíaca”. No seu estudo, Samuel Gee previa que “If the patient can be cured at all it must be by means of the diet”, ou seja, a cura só seria possível através da dieta (Gee, 1888). O conhecimento mais aprofundado desta doença ocorreu quando, no Séc. XX, durante a 2ºGuerra Mundial, a Holanda sofreu com a escassez de pão imposta pelos Alemães. Durante este período de tempo, as crianças que sofriam desta patologia melhoraram, voltando a recair após o fornecimento de cereais. Nesta altura, Willem Karel Dicke, um pediatra Holandês, estabeleceu então uma relação entre a DC e a ingestão de trigo (Dicke, 1950). Este progresso relacionou a melhoria dos doentes com o baixo conteúdo de cereais na dieta.
Van de Kamer et al , em 1953, demonstraram que o agente responsável pela lesão intestinal era a fração proteica do trigo, o glúten, sendo este insolúvel em água. Mais tarde, em 1954, Paulley descreveu pela primeira vez as lesões intestinais causadas pela DC (Van De Kamer et al. , 1953; Paulley, 1954).
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imunológico, causada pela existência de um agente do meio ambiente numa pessoa com predisposição genética para tal (Farrell e Kelly, 2010).
2.1. Fatores Genéticos
A DC encontra-se associada ao sistema de Antígenos de Histocompatibilidade Humana (HLA), mais especificamente ao alelo HLA-DQ2 e HLA-DQ8. Os recetores HLA são expressos nas células apresentadoras de antigénios (APC), nomeadamente, as células dendríticas, macrófagos e linfócitos B.
O locus do HLA encontra-se no cromossoma 6, na região 6p21.3, sendo os genes deste sistema relevantes para o aparecimento de doenças autoimunes em geral. Este complexo apresenta os genes organizados em diferentes classes, sendo relevante para este tema os genes pertencentes à classe II. Inserem-se nesta classe os produtos dos genes do grupo HLA-D, constituído pelo HLA-DP, DQ e DR (Figura 2). Estas moléculas ligam-se aos peptídeos antigénicos e apresentam-nos às células T. Ao longo dos últimos anos, realizaram-se diversos estudos que relacionaram o aparecimento da DC com alelos específicos DQ, nomeadamente HLA-DQ2 e DQ8 (Vader et al. , 2003; Megiorni e Pizzuti, 2012). Estes exibem uma elevada afinidade para os aminoácidos carregados negativamente que são resultantes da desaminação da gliadina pela tTG (Molberg et al. , 1998). Em cerca de 95% dos casos, associa-se ao alelo HLA-DQ2, estando o alelo HLA-DQ8 associado aos remanescentes 5% (Stepniak e Koning, 2006).
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A identificação destes genes é possível através da realização de um teste genético. Esta ferramenta, apesar de não apresentar um valor absoluto de diagnóstico, permite avaliar o risco relativo do aparecimento da DC, uma vez que deteta a presença dos alelos em causa. Apesar do locus HLA ser importante para o aparecimento da DC, a maioria dos indivíduos com o HLA-DQ2 não desenvolve a doença. Um teste positivo para a existência dos alelos indica um aumento da suscetibilidade genética do individuo para a DC, mas não significa necessariamente o aparecimento da doença. Um resultado negativo oferece um favorável impacto psicológico, dado que estes indivíduos apresentam baixo risco de desenvolvimento da doença (Molberg et al. , 1998; Megiorni e Pizzuti, 2012).
2.2. Fatores Ambientais
No que diz respeito aos fatores ambientais, o glúten é o principal agente etiológico. Como já foi referido, é uma proteína constituída por vários péptidos, sendo as prolaminas e a glutenina (Figura 3), encontradas numa grande variedade de cereais, como o trigo, a cevada e o centeio, os péptidos com maior impacto no desenvolvimento
Figura 2 – Constituição do cromossoma 6. Na região 6p21.3 do cromossoma 6 é possível verificar-se a região HLA, com diferenciação da classe I e classe II. Os alelos específicos da DC, HLA-DQ, pertencem à classe II. [ in: (McCarty et al., 2010).]