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Artículo de revisión
Virus del papiloma humano (VPH) y cáncer
Human papillomavirus (HPV) and cancer
Ana Isabel Toro-Montoya^1 , Laura Joanna Tapia-Vela^2
Resumen. Cada año, más de medio millón de mujeres en el mundo son diagnos-
ticadas con cáncer cervical, usualmente asociado a la infección por virus del pa-
piloma humano (VPH) de alto riesgo. Aunque la mayoría de las infecciones por
VPH se resuelven dentro de un término menor de 2 años, algunos tipos virales,
en particular el VPH16, pueden persistir por décadas y originar diferentes tipos
de cáncer, siendo el cervical el más común. La historia natural de la infección por
VPH de alto riesgo y el periodo prolongado en que ocurre su progresión, permite
la prevención de la enfermedad. La infección por VPH de alto riesgo que evolucio-
na a cáncer incluye varios procesos como la integración del genoma viral, la divi-
sión celular incontrolada, y la participación de cambios celulares y epigenéticos.
La prueba de citología convencional que se viene practicando para la tamización
hace más de 50 años continúa teniendo vigencia, especialmente en países de in-
gresos bajos y medios, pero está siendo reemplazada por otros métodos como las
pruebas moleculares que detectan directamente la presencia del virus, con mayor
efectividad como prueba de tamización. En 2014, el Ministerio de Salud y Protec-
ción Social de Colombia desarrolló una guía de práctica clínica para la detección
y manejo de lesiones premalignas de cuello uterino, en la cual se recomienda la
prueba de ADN-VPH para la tamización inicial en las mujeres mayores de 30 años.
Hasta el momento se han encontrado resultados positivos con la implementación
de la prueba, no obstante, se requieren estudios adicionales que confirmen estos
hallazgos, dada su importancia en el control de la morbilidad y mortalidad asocia-
das a la infección.
Palabras clave: infección por papillomavirus humano, VPH, cáncer de cuello uteri-
no, diagnóstico, tamización, vacunación.
(^1) Bacterióloga y Laboratorista Clínica. MSc en Virología. Directora Científica, Editora Médica Colombiana S.A. Medellín, Colombia. E-mail: atoro@edimeco.com. 2 Médica, Especialista en Patología. Jefe de Patología Anatómica, Laboratorio Clínico Hematológico. Medellín, Colombia.
Conflicto de interés: las autoras declaran que no tienen conflicto de interés. Medicina & Laboratorio 2021;25:467-483. https://doi.org/10.36384/01232576.431. Recibido el 25 de enero de 2021; aceptado el 22 marzo de 2021. Editora Médica Colombiana S.A., 2021©.
Toro-Montoya AI, Tapia-Vela LJ
Abstract. Each year, more than half a million women in the world are diagnosed with
cervical cancer, usually associated with high-risk human papillomavirus (HPV) infec-
tion. Although most HPV infections resolve within 2 years, some viral types, particularly
HPV16, can persist for decades and cause different types of cancer, being the cervi-
cal type the most common. The natural history of high-risk HPV infection and the pro-
longed period in which its progression occurs, allows for the prevention of the disease.
High-risk HPV infection that progresses to cancer includes several processes such as
viral genome integration, uncontrolled cell division, and the participation of cellular
and epigenetic changes. The conventional Pap smear test that has been practiced as a
screening method for more than 50 years continues to be used, especially in low- and
middle-income countries, but it is being replaced by other methods such as molecu-
lar tests that directly detect the presence of the virus, with greater effectiveness as a
screening test. In 2014, the Ministry of Health and Social Protection of Colombia de-
veloped a clinical practice guide for the detection and management of premalignant
cervical lesions, in which the DNA-HPV test is recommended for initial screening in
women over 30 years. So far, positive results have been found with the implementation
of the test, however, additional studies are required to confirm these findings given
its importance in controlling the morbidity and mortality associated with the infection.
Keywords: human papillomavirus, HPV, cervical cancer, diagnosis, screening, vac-
cination.
Introducción
Alrededor del 5% de los casos de cán-
cer en humanos se encuentran relacio-
nados al virus del papiloma o papilo-
mavirus humano (VPH) [1], el cual se
encuentra presente en el 99,7% de los
casos de cáncer cervical, que ocupa el
cuarto lugar como el cáncer más común
en mujeres en el mundo [2]. A pesar de
que el 90% de las infecciones por VPH
son controladas por el sistema inmune
en menos de 2 años, aquellas causadas
por los tipos de alto riesgo oncogéni-
co pueden persistir y eventualmente
evolucionar no solo a cáncer cervical,
sino también a cáncer de vulva, vagina,
pene y orofaringe [2-6]. Por otro lado,
la infección por VPH, específicamente
por los tipos de bajo riesgo, se asocia
con otro tipo de lesiones benignas en
piel y mucosas, entre ellas, las verrugas
vulgares y los condilomas [1,7]. Aun-
que es un virus de transmisión sexual,
se ha demostrado que el contacto piel
con piel también es una vía efectiva por
ser un virus altamente transmisible, y
más del 70% de los hombres y mujeres
sexualmente activos se infectarán en
la vida, con un pico de infección luego
de iniciada la actividad sexual [2,8]; no
obstante, la mayoría de las lesiones se-
rán transitorias y se resolverán de ma-
nera espontánea [4].
Hasta el momento se han identificado
alrededor de 200 tipos del VPH, 30 a
40 de ellos con capacidad para colo-
nizar el tracto genital, y de estos, unos
15 asociados con riesgo de progresión
hacia lesiones premalignas y carcinoma
cervical, siendo el tipo 16 el más impli-
cado [1-4,9,10]. Las tasas de incidencia
de cáncer cervical y muerte asociada
varían a nivel mundial [11], y aunque
los programas de tamización y vacu-
nación han conseguido disminuir estas
tasas en los países desarrollados, para
Toro-Montoya AI, Tapia-Vela LJ
de bajo riesgo, que ocasionan lesiones
benignas como los condilomas acumi-
nados y la papilomatosis respiratoria
recurrente, entre otras [1,3,7] ( tabla 1 ).
Historia natural de la infección
El ciclo de vida del VPH comienza con
la infección a la capa basal del epite-
lio, a través de microabrasiones que
alteran la barrera epitelial [14,15]. Para
garantizar su persistencia, el VPH nece-
sita infectar células basales con carac-
terísticas de células madre que tengan
la capacidad de proliferación, como
ocurre en los epitelios de transición en
la unión exo-endocervical y ano-rectal
[1]. A medida que las células epiteliales
se diferencian, el virus se replica para
producir nuevos viriones que son libe-
rados desde la superficie epitelial hacia
el exterior. Los virus, principalmente los
de alto riesgo, alteran el ciclo celular
normal y promueven la división celu-
lar continua, con proliferación epitelial
monoclonal de células indiferenciadas
y acumulación de daño genético [2].
Los VPH de alto riesgo han desarrolla-
do varios mecanismos para evadir la
respuesta inmune del hospedero, lo
cual facilita la persistencia del virus y la
progresión de la enfermedad. Entre los
mecanismos se encuentran el hecho de
tener un ciclo de vida intraepitelial y no
lítico, evitando así inducir una respuesta
inflamatoria; además, la mayoría de las
proteínas no estructurales se expresan
a niveles muy bajos, en comparación
con otros virus, y las proteínas tardías,
que ayudan a conformar la estructura
del virión, solo se expresan en las ca-
pas superiores del epitelio estratificado
[7,16]. En las etapas tempranas de la in-
fección, el virus suprime la inflamación
aguda y evade al sistema inmune con
el fin de establecer su persistencia. Lue-
go, en las etapas tardías de la infección,
las células transformadas por el VPH ini-
cian un proceso de inflamación crónica
que promueve la progresión de las le-
siones precursoras del cáncer [17].
La infección persistente en el epite-
lio anogenital por más de cinco años
por uno de los tipos de alto riesgo,
se asocia con el desarrollo de cáncer.
Este intervalo de tiempo largo entre la
infección inicial y el desarrollo de cán-
cer implica que además de la infección
persistente por un VPH de alto riesgo,
Tabla 1. Clasificación de los papilomavirus (VPH) de acuerdo con el riesgo oncogénico y las enfermedades asociadas [1] VPH Genotipos Enfermedad asociada
Alto riesgo oncogénico 16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58, 59
Cáncer cervical, anal, vaginal, vulvar, orofaríngeo y lesiones precursoras asociadas
Bajo riesgo 6, 11 Verrugas genitales, papilomatosisrespiratoria recurrente
Probablemente carcinogénico* 68 Cáncer cervical
Posiblemente carcinogénicos* 5, 8
Carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes afectados por epidermodisplasia verruciforme
Posiblemente carcinogénicos* 26, 30, 34, 53, 66, 67,70, 73, 82, 85, 97 Incierta
*De acuerdo a la evaluación de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC).
Virus del papiloma humano (VPH) y cáncer
puede haber factores ambientales y
del hospedero que contribuyan con la
progresión a la enfermedad maligna
[7,8]. Aunque el virus infecta por igual
a hombres y mujeres, el mayor impacto
de la enfermedad lo reciben las muje-
res por la susceptibilidad de las células
cervicales al VPH [1].
En la figura 2 se ilustra la historia natu-
ral de la infección del VPH y su asocia-
ción con cáncer cervical.
Epidemiología
La infección por VPH es la más común
de todas las infecciones de transmisión
sexual [2]. A nivel mundial, la preva-
lencia de la infección por VPH de alto
riesgo es de 10,4% en mujeres con ci-
tología normal, pero puede alcanzar
valores hasta de 36,5% en países en vía
de desarrollo [12,19-24]. En Colombia
se ha reportado una prevalencia de
15% en las mujeres en edades entre 15
y 64 años. Esta variación en la preva-
lencia de la infección en las diferentes
regiones del mundo es el resultado, en
gran parte, de la calidad de los progra-
mas de tamización, lo cual explica la
correlación inversa entre las tasas de
cáncer cervical y el estado económi-
co del país; es así como en los países
y regiones con más pobreza, el cáncer
cervical puede ser el tipo de neoplasia
más frecuente, como ocurre en países
de África. Por el contrario, y llamativa-
mente, otros tipos de cáncer asociados
a VPH, como el cáncer anal, se reportan
con mayor frecuencia en países desa-
rrollados [4]. Se han registrado eviden-
cias de múltiples factores de riesgo
asociados con la infección persistente
por VPH; entre otros, el mayor número
de compañeros sexuales de un indivi-
duo o de su pareja, la actividad sexual a
una edad temprana, la historia de otras
enfermedades de transmisión sexual
[8,25], la coinfección con otros tipos
de VPH de alto riesgo, los altos niveles
hormonales, el estado inmune del hos-
pedero, y los polimorfismos en el gen
de la p53 (que participa en el control
y eliminación de la infección) [2]. Por
lo tanto, la infección por un virus de
alto riesgo por sí sola, podría no ser
suficiente para el desarrollo de cáncer
cervical. La infección se presenta por
lo general entre las edades de 18 y 30
años; sin embargo, el cáncer cervical
es más común después de los 35 años
de edad, debido a la progresión lenta
de la enfermedad en la mayoría de los
casos, y aproximadamente el 20% de
las mujeres infectadas no van a tener
nunca infección activa persistente ni
ADN-VPH detectable [8].
La mayor parte de las infecciones geni-
tales por VPH son asintomáticas y tran-
sitorias. Cerca del 70% de las mujeres
infectadas se vuelven negativas para el
ADN del VPH en un año, y el 90% en
dos años [26]. Muchas de las infeccio-
nes subclínicas por VPH y de las lesio-
nes intraepiteliales de bajo grado tie-
nen una alta frecuencia de regresión
espontánea, y aunque este potencial
es también observable en mujeres con
lesiones intraepiteliales de alto grado
[4,7], la respuesta inmune celular pare-
ce ser el principal mecanismo que con-
trola la infección [1,8].
De acuerdo con las estadísticas en Co-
lombia, en 2018 se diagnosticaron 3.
casos nuevos de cáncer cervical, el cual
ocupa el tercer puesto entre los tipos de
cáncer más comunes en las mujeres, con
un estimado de 1.775 muertes anuales
por esta causa ( tabla 2 ) [27].
Los datos para los casos de cáncer di-
ferentes al cervical son más limitados
debido a su menor frecuencia, pero se
calcula una incidencia a nivel mundial
para el cáncer anal de 1 por 100.000, la
Virus del papiloma humano (VPH) y cáncer
senta solo el 4% del total de los casos de
cáncer ginecológicos, en tanto que el
cáncer de vagina representa el 2% [27].
En cuanto a los casos de cáncer orofa-
ríngeo, los resultados de los estudios
son difíciles de interpretar debido a
que la prevalencia es aún más baja y al
hecho de que el virus rara vez se detec-
ta en ausencia de cáncer; sin embargo,
se ha observado que es más frecuente
en los hombres y en los pacientes fu-
madores [4].
En los hombres la prevalencia de la in-
fección no declina con la edad [4]. El
VPH se detecta entre el 45% al 80%
de los pacientes con cáncer de pene,
usualmente el VPH16, con una baja in-
cidencia de 22.000 casos anuales a ni-
vel mundial, afectando en su gran ma-
yoría a los hombres con edades entre
50 y 70 años [4,5,28-30].
Se conoce que hay cofactores que au-
mentan el riesgo de progresión hasta el
estadio de cáncer cervical invasor, entre
ellos, el cigarrillo, la multiparidad, el uso
prolongado de anticonceptivos y la coin-
fección con VIH [1,4,8,18]. También se
ha tratado de implicar la coinfección con
Chlamydia trachomatis y virus herpes sim-
plex tipo 2, al igual que factores genéticos
e inmunológicos en el hospedero [7,27].
Papilomavirus y cáncer
Los VPH 16 y 18 se encuentran asocia-
dos con el 70% de todos los casos de
cáncer cervical en el mundo. El cáncer
de cérvix ocupa el cuarto lugar de fre-
cuencia a nivel mundial en las mujeres y
continúa siendo un problema de salud
pública a pesar de los programas de ta-
mización y vacunación [18]. Son nume-
rosos los estudios que han confirmado
que la presencia de un VPH de alto ries-
go es el principal factor de riesgo para
la detección de lesiones intraepiteliales
escamosas de alto grado y cáncer [3], y
la posibilidad de progresión depende
en gran parte del tipo de VPH infectante
[31]. Las lesiones intraepiteliales de bajo
Tabla 2. Cáncer asociado a VPH en Colombia Cáncer cervical y otros tipos de cáncer relacionados con el VPH Número de casos anuales de cáncer cervical 3. Número de muertes anuales por cáncer cervical 1. Tasas brutas de incidencia por 100.000 por año: Cáncer cervical Cáncer anal Cáncer vulvar Cáncer vaginal Cáncer de pene Cáncer orofaríngeo
Hombres
0,2-0,
0,9-1, 1,
Mujeres 15, 0,6-2, 0,6-1, 0,3-0,
0, Infección cervical por el VPH Prevalencia (%) del VPH16 y/o VPH18 en mujeres con: Citología normal 4, Lesiones cervicales de bajo grado (LEI-BG/NIC1) 76, Lesiones cervicales de alto grado (LEI-AG/NIC2/NIC3/CIS) 54, Cáncer cervical 62, LEI-BG: lesión intraepitelial escamosa de bajo grado; LEI-AG: lesión intraepitelial escamosa de alto grado; NIC: neoplasia intraepitelial cervical; CIS: carcinoma in situ.
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grado, que son un reflejo del estado de la infección y alcanzan remisión espon- tánea sin tratamiento hasta en un 70% a 80%, no implican progresión de la en- fermedad. Las lesiones antes conocidas como NIC2 y NIC3, y actualmente lla- madas lesiones intraepiteliales de alto grado, son consideradas lesiones pre- malignas o precancerosas. En particular, la NIC2 se estima que tiene una tasa de regresión del 15% al 23% en el primer año y hasta del 55% entre 4 y 6 años, y solo el 2,7% progresan a NIC3 al sépti- mo año. Por su parte, la NIC3 asociada a infección por el VPH16 tiene un riesgo acumulado de 21,5% para la progresión a cáncer invasor al séptimo año [3,31].
El cáncer cervical principalmente se de- sarrolla en la zona de transformación, la cual corresponde a la región entre el epitelio escamoso del exocérvix y el epitelio columnar del endocérvix, y dado que esta zona se encuentra más expuesta durante la pubertad y el pri- mer embarazo por la característica anatómica conocida como ectropión, hay una mayor susceptibilidad a la in- fección durante esta etapa, la cual dis- minuye después de la menopausia por los cambios hormonales [2]. El adeno- carcinoma de cérvix, un tipo histológi- co de cáncer diferente del más habitual carcinoma de células escamosas, se desarrolla en el epitelio columnar del canal endocervical; su precursor inme- diato es el adenocarcinoma in situ. Su progresión a cáncer cervical se estima en unos 20 años aproximadamente [3].
Hasta el momento los tipos virales de VPH de alto riesgo que se asocian con mayor frecuencia con el desarrollo de cáncer son el 16 y el 18 ( tabla 3 ) [27]; no obstante, la infección por el VPH16, el genotipo de mayor riesgo [8], se en- cuentra relacionada con el 60% de los casos de cáncer cervical a nivel mun- dial, al igual que de los otros tipos de cáncer asociados al VPH, como se ob- serva en la figura 3 [1,4]. Como resul- tado, en muchas guías la detección del VPH16 en mujeres mayores de 30 años es indicación directa de realización de colposcopia y biopsia [32].
En la cabeza y el cuello, el tejido más susceptible a la carcinogénesis por VPH es el epitelio delgado de las crip- tas profundas del paladar y las amíg- dalas. La infección por VPH se encuen- tra asociada al 70% de los casos de cáncer orofaríngeo [33]. A pesar de la gran cantidad de linfocitos en las amígdalas, el virus tiene la capacidad de evadir su eliminación durante la progresión de la enfermedad [4]. Nue- vamente es el VPH16 el que se asocia con mayor frecuencia con el cáncer orofaríngeo, y los hombres son más afectados que las mujeres [33].
Patogénesis
La infección por VPH que progre- sa a cáncer incluye varios procesos como la integración del genoma vi- ral, la división celular incontrolada, y
Tabla 3. Prevalencia del VPH16 y VPH18 por citología en Colombia (2019) Evaluados (n) Prevalencia % (IC95%) Citología normal 2.138 4,5 (3,7-5,5) Lesiones de bajo grado 126 76,2 (68,0-82,8) Lesiones de alto grado 309 54,4 (48,8-59,8) Cáncer cervical 425 62,1 (57,4-66,6)
Toro-Montoya AI, Tapia-Vela LJ
ellas se transformarán en un cáncer in- vasor [4,8].
La respuesta inmune celular parece ser la responsable de que las infeccio- nes sean autolimitadas; sin embargo, el virus tiene la capacidad de evadir el sistema inmune, lo cual es favorecido por la infección de carácter intraepite- lial, sin viremia ni citólisis, que evita la liberación de citoquinas proinflama- torias que activan células presentado- ras de antígenos, para que se pueda iniciar una respuesta inmune efectiva [4].
La búsqueda de anticuerpos contra el VPH en personas expuestas de mane- ra natural ha mostrado que solo el 20% de las mujeres no vacunadas mayores de 20 años tienen anticuerpos contra el VPH16, y que estos anticuerpos no protegen de manera efectiva contra la enfermedad cervical, como sí se ob- serva luego de la vacunación [1,37]. En algunas situaciones, aunque el vi- rus aparentemente desaparece, pue- de persistir y pasar desapercibido por el sistema inmune por muchos años, activándose ante situaciones como la menopausia, la infección por VIH o un trasplante de órganos [1,4].
Tamización
La asociación entre la infección por los VPH de alto riesgo y el cáncer cervical invasor estimuló el desarrollo de pro- gramas de tamización, con el fin de predecir el desarrollo de lesiones pre- malignas o cáncer cervical, por medio de la detección de la infección per- sistente en las poblaciones de mayor riesgo [11,38]. Un programa efectivo e ideal de vigilancia epidemiológica consta de varios pasos; la tamización con detección y genotipificación de los VPH de alto riesgo, el triaje de las
mujeres positivas en la tamización con realización de citología cervicouterina para determinar la conducta a seguir, la colposcopia y biopsia en aquellas que se detecta un VPH de alto riesgo y alguna alteración en la citología, y el tratamiento oportuno en las mujeres con lesiones premalignas y alto riesgo de desarrollar cáncer cervical invasor. A pesar de que estos programas son considerados el escenario ideal, ac- tualmente se utilizan otras vías para la tamización de cáncer cervical: la citología cervicouterina, que evalúa por microscopía la morfología de las células cervicales, y continúa siendo el método más ampliamente utiliza- do; la detección del ADN o ARN viral de los tipos de VPH de alto riesgo; y, la combinación de las dos anteriores [4,38-40].
La tamización únicamente mediante citología tiene una menor sensibili- dad que las pruebas moleculares que detectan los VPH de alto riesgo [31]; además, varios estudios clínicos han demostrado que las pruebas mole- culares detectan más tempranamente las personas con lesiones premalignas durante el seguimiento, y no se requie- re hacerlas con la misma frecuencia que la tamización realizada únicamen- te con citología cervicouterina [41,42]. La efectividad del uso combinado de ambas pruebas aún está siendo eva- luada [4,43].
Debido a que las vacunas son relati- vamente recientes y dejan por fuera la gran mayoría de mujeres previamente expuestas al virus, además de la difi- cultad de unos esquemas de vacuna- ción óptimos, en particular en países en desarrollo, la tamización es un as- pecto fundamental en la prevención del cáncer cervical, y en combinación con un tratamiento temprano de las lesiones premalignas, han logrado
Virus del papiloma humano (VPH) y cáncer
disminuir los casos de cáncer cervical invasor en un 80% en países desarro- llados [2]. Por su parte, la tamización para el cáncer anal podría ser una op- ción para las poblaciones de alto ries- go, en tanto que para el cáncer vagi- nal, de vulva y oral aún no se justifica, ya que las poblaciones de riesgo no se encuentran bien identificadas, y los casos son raros [4].
En 2014, el Ministerio de Salud y Pro- tección Social de Colombia desarrolló una guía de práctica clínica para la de- tección y manejo de lesiones prema- lignas de cuello uterino [44]. En ella se recomienda la prueba de ADN-VPH como la prueba de tamización inicial en mujeres mayores de 30 años, la cual debe realizarse con un intervalo de 5 años si sale negativa, y si resulta positi- va, se recomienda complementar con la citología cervicouterina como prue- ba de triaje, teniendo presente que la citología en base líquida permite que en una sola muestra se realice la prueba de ADN-VPH para tamización y el triaje, reduciendo así la cantidad de visitas. Se recomienda que las mu- jeres positivas al triaje, definido por hallazgos en citología como atipia de células escamosas de significado in- determinado (ASC-US) o lesiones ma- yores, se deben referir a colposcopia y biopsia, en tanto que las pacientes negativas al triaje deben hacerse una nueva prueba de ADN-VPH en 18 me- ses para evaluar la persistencia de la infección ( figura 4 ). Se recomienda, de igual manera, realizar la tamización con citología cervicouterina en las pa- cientes con edades entre los 25 y 30 años cada 3 años, y pruebas de ins- pección visual con ácido acético y lu- gol (VIA-VILI), seguidas de tratamiento inmediato ante resultados positivos, en escenarios donde no haya acceso a mejores tecnologías [44]. Hasta el mo- mento, se han encontrado resultados
positivos con la implementación de estas nuevas pautas [45].
Diagnóstico
A pesar de la alta sensibilidad de una prueba positiva de ADN-VPH de alto riesgo, se debe tener presente que puede indicar la presencia de depósi- tos de partículas del virus en vez de una infección real, por lo tanto, el uso com- binado con el estudio citológico y/o histológico es de gran utilidad, aunque puede mostrar mayores tasas de falsos positivos [43,46]. De igual forma, no es posible diferenciar entre el aclaramien- to completo del VPH y un estado de latencia donde el virus está integrado al genoma del hospedero; además, la reaparición del virus en las pruebas moleculares puede significar una nue- va infección o una reactivación de un virus latente no detectado previamen- te. Sin embargo, los estudios clínicos y observacionales han mostrado que la mayoría de las neoplasias son precedi- das por una detección persistente del ADN-VPH de alto riesgo [4].
La colposcopia con el uso de ácido acé- tico es la práctica de rutina en mujeres con citología cervicouterina anormal y prueba de detección de VPH de alto riesgo positiva, pero el diagnóstico de- finitivo lo da el análisis histológico de la biopsia, al igual que determina cuáles mujeres deben ser tratadas. Realizar la biopsia únicamente en aquellos casos en los cuales la colposcopia muestre lesiones, deja sin diagnóstico a más de un tercio de las mujeres con lesión intraepitelial de alto grado [47-49]; de manera alterna, el riesgo de cáncer en las mujeres con lesiones intraepitelia- les de bajo grado en la citología y con colposcopia normal, es muy bajo [49- 51]. Por lo tanto, las pautas para reali- zar una biopsia deben ser ajustadas al
Virus del papiloma humano (VPH) y cáncer
riesgo previo dado por la detección de
una lesión premaligna.
Vacunación
La historia natural de la infección por el
VPH y el periodo prolongado en que
ocurre la progresión, permite la pre-
vención de la enfermedad. Para pre-
venir el desarrollo de cáncer cervical
asociado a la infección persistente por
VPH de alto riesgo, se cuenta con dos
estrategias: la vacunación como alter-
nativa primaria, y las pruebas de de-
tección temprana de lesiones prema-
lignas como alternativas secundarias,
estas últimas ya mencionadas.
Idealmente, la prevención mediante la
vacunación es la forma más efectiva a
largo plazo para evitar la morbilidad y
mortalidad por enfermedades relacio-
nadas con la infección por el VPH [52].
Las vacunas hasta el momento apro-
badas son Cervarix®, Gardasil® y Gar-
dasil9®. Cervarix® protege contra los
VPH16 y VPH18, Gardasil® contra los
VPH6, VPH11, VPH16 y VPH18, y Gar-
dasil9® contra VPH6, VPH11, VPH16,
VPH18, VPH31, VPH33, VPH45, VPH
y VPH58. Estas vacunas están compues-
tas por partículas similares al virus (VLP,
del inglés, Virus-Like Particles), que
conservan la geometría del virus pero
carecen de ADN, y por lo tanto no son
infecciosas [4]. Los esquemas de vacu-
nación son usualmente dirigidos a las
niñas entre 9 y 13 años de edad, pero
los niños están también empezando a
ser vacunados en algunos países. De
acuerdo con la OMS, se recomiendan
dos dosis con un intervalo no menor
de 6 meses [53]. En Colombia se imple-
mentó el esquema de vacunación en
2012 con 3 dosis a los 0, 6 y 60 meses,
de acuerdo con las recomendaciones
del Comité Nacional de Prácticas de
Inmunización en Colombia (CNPI) [54-
56], pero en abril de 2018 el Ministerio
de Salud y Protección Social decidió
modificar el esquema a solo dos dosis
a los 0 y 6 meses, para todas las niñas
con edades entre 9 y 18 años [12].
Conclusiones
La alta incidencia de la infección por
VPH de alto riesgo y la mortalidad aso-
ciada al cáncer cervicouterino, resaltan
la importancia de los programas de
prevención mediante la tamización y
la vacunación, los cuales además del
tratamiento oportuno de las lesiones
precancerosas, son fundamentales para
reducir el impacto de la enfermedad
causada por el VPH, aunque aún conti-
núan siendo un reto, particularmente en
países como el nuestro. Los programas
de tamización que incorporan la detec-
ción del virus mediante las pruebas mo-
leculares, están demostrando ser más
efectivos que los que únicamente inclu-
yen la citología cervicouterina.
A medida que la prueba de ADN-VPH
continúa estableciéndose como parte
de los programas de tamización, el ge-
notipo y la duración de la infección po-
drán estimar el riesgo de manera más
efectiva que la citología. Igualmente, se
están validando kits que evalúan las pro-
teínas virales que puedan servir de apo-
yo para las otras pruebas de tamización.
A pesar de que el cáncer cervical se
asocia con una morbilidad y mortalidad
considerable en todo el mundo, apro-
ximadamente el 90% de las muertes
atribuibles a cáncer cervical ocurren en
los países con ingresos bajos y medios,
lo cual demuestra la necesidad de for-
talecer los programas de tamización y
prevención.
Hasta el momento se han encontrado
resultados positivos con la implemen-
Toro-Montoya AI, Tapia-Vela LJ
tación de las nuevas pautas estableci-
das por el Ministerio de Salud y Protec-
ción Social de Colombia, en las cuales
la prueba de ADN-VPH se ratifica como
la prueba de tamización ideal en la
infección por VPH de alto riesgo. No
obstante, se requieren estudios adicio-
nales que confirmen estos hallazgos,
dada su importancia en el control de la
morbilidad y mortalidad asociadas a la
infección.
Referencias
1. de Sanjosé S, Brotons M, Pavón MA. The natu- ral history of human papillomavirus infection. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2018;47:2-13. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2017.08.015. 2. Okunade KS. Human papillomavirus and cer- vical cancer. J Obstet Gynaecol 2020;40:602- 608. https://doi.org/10.1080/01443615.2019. 1634030. 3. Chan CK, Aimagambetova G, Ukybassova T, Kongrtay K, Azizan A. Human papillomavirus infection and cervical cancer: Epidemiology, screening, and vaccination-review of current perspectives. J Oncol 2019;2019:3257939. https://doi.org/10.1155/2019/3257939. 4. Schiffman M, Doorbar J, Wentzensen N, de Sanjosé S, Fakhry C, Monk BJ, et al. Carci- nogenic human papillomavirus infection. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16086. https://doi. org/10.1038/nrdp.2016.86. 5. Cai T, Di Vico T, Durante J, Tognarelli A, Bartoletti R. Human papilloma virus and ge- nitourinary cancers: a narrative review. Miner- va Urol Nefrol 2018;70:579-587. https://doi. org/10.23736/s0393-2249.18.03141-7. 6. Gilbert DC, Wakeham K, Langley RE, Vale CL. Increased risk of second cancers at sites associated with HPV after a prior HPV-asso- ciated malignancy, a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer 2019;120:256-268. https://doi.org/10.1038/s41416-018-0273-9. 7. Toro-Montoya AI, Piedrahita-Ochoa C, Galle- go-Noreña G. Tamización y prevención del cán- cer cervical causado por papilomavirus. Med Lab 2010;16:511-546. 8. Moscicki A-B, Schiffman M, Franceschi S. Chap- ter 9 - The natural history of human papilloma- virus infection in relation to cervical cancer. In: Jenkins D, Bosch FX, eds. Human Papillomavirus: Academic Press; 2020. p. 149-160. https://doi. org/10.1016/B978-0-12-814457-2.00009-X. 9. Piña-Napal JC, Crespo-Campos G, Fando- Calzado R, Casanova-Corona G, Curbelo-To- ledo M, Guerra-Rodríguez MM. Identificación molecular de genotipos papilomavirus huma- nos en pacientes con cáncer de cuello uterino. AMC 2016;20:288-298. 10. Pérez-Pérez N, Tedesco S, González F, Jordi JML, Rey G. Prevalencia de los genotipos de HPV en lesiones pre invasoras de alto grado de malignidad y cáncer de cuello uterino en la po- blación del Hospital de Clínicas. Montevideo- Uruguay. Anfamed 2020;7:e202. 11. World Health Organization (WHO). Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer. Fact sheets. Ginebra, Suiza: World Health Organiza- tion; 2020. Acceso 15 de febrero de 2020. Dis- ponible en https://www.who.int/news-room/ fact-sheets/detail/human-papillomavirus-(hpv)- and-cervical-cancer. 12. Vorsters A, Bosch FX, Bonanni P, Franco EL, Baay M, Simas C, et al. Prevention and control of HPV infection and HPV-related cancers in Co- lombia- a meeting report. BMC Proc 2020;14:8. https://doi.org/10.1186/s12919-020-00192-2. 13. Bzhalava D, Eklund C, Dillner J. International standardization and classification of human pa- pillomavirus types. Virology 2015;476:341-344. https://doi.org/10.1016/j.virol.2014.12.028. 14. Woodman CB, Collins SI, Young LS. The natu- ral history of cervical HPV infection: unresolved issues. Nat Rev Cancer 2007;7:11-22. https:// doi.org/10.1038/nrc2050. 15. Albert E, Laimins L. Regulation of the human papillomavirus life cycle by DNA damage repair pathways and epigenetic factors. Vi- ruses 2020;12:744. https://doi.org/10.3390/ v12070744. 16. Bordignon V, Di Domenico EG, Trento E, D'Agosto G, Cavallo I, Pontone M, et al. How human papillomavirus replication and immune evasion strategies take advantage of the host DNA damage repair machinery. Viruses 2017;9:390. https://doi.org/10.3390/v9120390.
Toro-Montoya AI, Tapia-Vela LJ
of host cellular interactions with human papi- llomavirus E6 proteins identifies new E6 bin- ding partners and reflects viral diversity. J Virol 2012;86:13174-13186. https://doi.org/10.1128/ jvi.02172-12.
36. Neveu G, Cassonnet P, Vidalain PO, Rolloy C, Mendoza J, Jones L, et al. Comparative analy- sis of virus-host interactomes with a mammalian high-throughput protein complementation assay based on Gaussia princeps luciferase. Methods 2012;58:349-359. https://doi.org/10.1016/j. ymeth.2012.07.029. 37. Pattyn J, Van Keer S, Tjalma W, Matheeussen V, Van Damme P, Vorsters A. Infection and vaccine-induced HPV-specific antibodies in cer- vicovaginal secretions. A review of the literature. Papillomavirus Res 2019;8:100185. https://doi. org/10.1016/j.pvr.2019.100185. 38. Bhatla N, Singhal S. Primary HPV screening for cervical cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynae- col 2020;65:98-108. https://doi.org/10.1016/j. bpobgyn.2020.02.008. 39. Guido R. Cervical Cancer Screening. Clin Obstet Gynecol 2018;61:40-51. https://doi. org/10.1097/grf.0000000000000336. 40. Lagheden C, Eklund C, Lamin H, Kleppe SN, Lei J, Elfström KM, et al. Nationwide compre- hensive human papillomavirus (HPV) genoty- ping of invasive cervical cancer. Br J Cancer 2018;118:1377-1381. https://doi.org/10.1038/ s41416-018-0053-6. 41. Ronco G, Dillner J, Elfström KM, Tunesi S, Sni- jders PJ, Arbyn M, et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical can- cer: follow-up of four European randomised con- trolled trials. Lancet 2014;383:524-532. https:// doi.org/10.1016/s0140-6736(13)62218-7. 42. Arbyn M, Ronco G, Anttila A, Meijer CJ, Pol- jak M, Ogilvie G, et al. Evidence regarding human papillomavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine 2012; Suppl 5:F88-99. https://doi.org/10.1016/j.vacci- ne.2012.06.095. 43. Curry SJ, Krist AH, Owens DK, Barry MJ, Caughey AB, Davidson KW, et al. Screening for cervical cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. Jama 2018;320:674-686. https://doi.org/10.1001/ jama.2018.10897. 44. Ministerio de Salud y Protección Social, Ins- tituto Nacional de Cancerología-ESE. Guía de Práctica Clínica para la detección y manejo de lesiones precancerosas de cuello uterino. Guía No. 44. Bogotá D.C.: Ministerio de Salud y Pro- tección Social; 2014 Acceso 03 de febrero de 2021. Disponible en https://www.cancer.gov.co/ Gu%C3%ADas-y-Protocolos/Gu%C3%ADas-de- Practica-clinica/LPC-Guia-profesionales.pdf. 45. Arbeláez-Vásquez A, Carreño C, Coñazos-Ramí- rez L, Castillo A. Implementación de la nueva guía práctica clínica para la detección y manejo de lesio- nes precancerosas de cuello uterino en mujeres de la ciudad de Cali, Colombia. Infectio 2020;24:20-26. 46. PDQ Screening and Prevention Editorial Board. Cervical cancer screening (PDQ®): Health professional version. PDQ cancer infor- mation summaries. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US); 2020 Acceso 17 de fe- bero de 2021. Disponible en https://www.ncbi. nlm.nih.gov/books/NBK65734/?report=classic. 47. Gage JC, Hanson VW, Abbey K, Dippery S, Gardner S, Kubota J, et al. Number of cer- vical biopsies and sensitivity of colposcopy. Obstet Gynecol 2006;108:264-272. https://doi. org/10.1097/01.Aog.0000220505.18525.85. 48. Pretorius RG, Zhang WH, Belinson JL, Huang MN, Wu LY, Zhang X, et al. Colposcopically directed biopsy, random cervical biopsy, and endocervical curettage in the diagnosis of cer- vical intraepithelial neoplasia II or worse. Am J Obstet Gynecol 2004;191:430-434. https://doi. org/10.1016/j.ajog.2004.02.065. 49. Wentzensen N, Walker JL, Gold MA, Smith KM, Zuna RE, Mathews C, et al. Multiple biop- sies and detection of cervical cancer precursors at colposcopy. J Clin Oncol 2015;33:83-89. https://doi.org/10.1200/jco.2014.55.9948. 50. Kelly R, Walker P, Kitchener H, Moss S. Inciden- ce of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse in colposcopy-negative/human papilloma- virus-positive women with low-grade cytological abnormalities. BJOG 2012;119:20-25. https://doi. org/10.1111/j.1471-0528.2011.02970.x. 51. Massad LS, Jeronimo J, Katki HA, Schiffman M. The accuracy of colposcopic grading for detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia. J Low Genit Tract Dis 2009;13:137-144. https://doi. org/10.1097/LGT.0b013e31819308d4.
Virus del papiloma humano (VPH) y cáncer
52. Nogueira-Rodrigues A. HPV vaccination in Latin America: Global challenges and feasible solu- tions. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2019;39:e45- e52. https://doi.org/10.1200/edbk_249695. 53. Strategic Advisory Group of Experts on im- munization. Meeting of the Strategic Advisory Group of Experts on immunization, April 2014: Conclusions and recommendations. Wkly Epi- demiol Rec 2014;89:221-236. 54. Gómez-Muñoz JM, Gómez-Rincón JC, Alí- Munive A, Cano-Gutiérrez CA, Coral-Alva- rado PX, Coronell-Rodríguez W, et al. Guías para la inmunización del adolescente y adulto en Colombia. Documento de actualización, 2016. Infectio 2016;20:192-210. https://doi. org/10.1016/j.infect.2016.08.001. 55. Ministerio de Salud y Protección Social. Vacunación contra el Virus Papiloma huma- no - VPH en Colombia, para la prevención del cáncer de cuello uterino y verrugas genitales. 2012. Acceso 11 de febrero de 2021. Dispo- nible en https://www.minsalud.gov.co/sites/ rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/IA/INCA/1-va- cunacion-contra-virus-papiloma%20humano- verrugas-genitales.pdf. 56. Instituto Nacional de Cancerología-ESE. Evi- dencia sobre la seguridad de la vacuna contra el cáncer de cuello uterino. Bogotá D.C.: Ins- tituto Nacional de Cancerología-ESE; 2018. Acceso 06 de febrero de 2021. Disponible en https://www.cancer.gov.co/files/libros/archi- vos/Evdencia%20sobre%20la.
