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Volumen 12, Número 3, Octubre de 2004
Virus del Papiloma Humano
Virus del Papiloma Humano
Giovana F. Osorio
RESUMEN
D
E HAN identificado más de noventa genotipos del virus del papiloma humano (VPH). La prevalen cia de infección por estos virus que afectan múlti ples tejidos humanos es bastante elevada. Pre senta un variado espectro de manifestaciones clínicas, que incluyen desde proliferaciones benignas hasta tumores malignos. El desarrollo de la biología molecular nos indica que algunos de los genes virales se comportan como onco genes, cuya expresión es necesaria pero no suficiente para la transformación maligna. El tratamiento durante muchos años estuvo enfocado en eliminar la lesión clínicamente evidente, pero a medida que se conoce más acerca de la respuesta inmune a la infección por el VPH se crean aproxi maciones terapéuticas novedosas como los inmunomodu ladores, y también surge la posibilidad de vacunación.
Palabras clave: papilomavirus, VPH, carcinogénesis, inmunoterapia.
DISTRIBUCIÓN
Incluso los tipos de VPH que rara vez se encuentran tienen una distribución amplia en el mundo. Con el inicio de la actividad sexual se presenta una prevalencia alta de in fecciones anogenitales por VPH; cerca del 15% al 35% de las personas en el grupo de edad de 15 a 40 años tienen cantidades detectables de ADN del VPH. 1
El ADN del VPH se encuentra en casi el 10% de todos los cánceres; entre ellos los genitales, anales, de vías res piratorias superiores, periungueales y probablemente está relacionado con la etiología de estos tumores. En el cáncer
Giovana F. Osario, RII Dermatología, Universidad del Valle, Cali Correspondencia: Giovanna Osorio, Hosptlal Universitario, 4º^ piso Ca/¡; Colombia
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de cérvix se ha demostrada su presencia en el 90% de los casos; al reportarse este tipo de cáncer como el más fre cuente en mujeres y el sexto de todos los cánceres en el mundo, hace que el VPH se considere como un factor de riesgo mayor para los cánceres humanos, junto con el virus de la hepatitis, el de Epstein Barr y el HTLV-1.^2
VIROLOGÍA
Los virus del papiloma humano pertenecen a la familia papoviridae. Son virus no encapsulados de 55 nm de diá metro; constan de una cápside icosaédrica de 72 capsóme ros, compuesta por dos proteínas: la menor y la mayor. Esta última representa el 80% del peso del virión. El virus posee un ADN circular de doble cadena, compuesto por 7900 pa res de bases. Las secuencias codificantes ORF (Open Rea ding Frame) están en una de las dos cadenas del ADN.
El genoma está dividido en tres regiones; cada gen o grupo de genes codifica proteínas que reciben el mismo nombre (Figura 1).
- Región regulatoria (LCR)
- Región temprana (E1 - E7)➔ importante en la repli cación, transcripción, y transformación celular
- Región tardía (L1 - L2)➔ codificadora de las proteínas de la cápside.^3 El material genético del VPH no codifica ADN polimera sa ni otras enzimas involucradas en la replicación, y debe usar para ello la maquinaria replicativa del huésped.
Figura 1. Genoma viral. E: genes tempranos. L: genes tardíos. LCR: región regulatoria. Modificado de: Tyring SK. J Am Acad Dermatol 2000; 43: S 18-26.
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El gen E1 codifica por la proteína más grande esencial para la replicación. Se une con gran afinidad al origen de la replicación (ori) localizado dentro de la región regulatoria. Su función está asociada con la replicación y consiste en actividad ATP helicasa e interacción física con la maquina ria replicativa del huésped. E2 regula la transcripción y replicación a través de la interacción con regiones parcialmente palindrómicas den tro de la región regulatoria. E4 forma una red filamentosa citoplasmática, asociada con colapso de la citoqueratina para permitir la liberación del virus de la célula infectada. E5 previene la acidificación de los endosomas. Estimu la y modifica las vías del factor de crecimiento epidérmico y su receptor; además, se une al factor de crecimiento deri vado de plaquetas, por lo que se le ha atribuido cierta activi dad transformante. No se ha establecido el papel de E6 en la transcripción; se conoce que interacciona con la proteína p53 y la ubiquitina.
La proteína E? se une a la proteína del retinoblastoma (pRb) y proteínas asociadas.^3 ·^6 El ARNm de E6 y E? se expresa en una sola cadena, por lo cual se ha convertido en un blanco para las terapias de inhibición génica, utilizando secuencias de oligonucleó tidos antisentido. La importancia de E6 y E? consiste en su capacidad de modificar las proteínas del huésped para fre nar el proceso de diferenciación del queratinocito y mante ner activa la proliferación celular y así proveer las enzimas y nucleótidos necesarios para la replicación viral.
E3 y E8 sólo están presentes en algunos VPH y no se conoce aún su función.^3 ·^6
L1, que sintetiza la proteína mayor de la cápside, es la proteína viral más antigénica. Se encuentra relativamente bien conservada a través de los diferentes papilomavirus.
L2 codifica la proteína menor de la cápside. LCR o URR (upstream regulatory region) es el gen menos conservado en todos los VPH; contiene varios pro motores tempranos como la región ori, y los motivos regula torios de la transcripción como proteína activadora-1, Ying yang 1, factor nuclear-1 y proteína estimulante-1.^4
TRANSMISIÓN
El contagio se establece por contacto directo y depen de de varios factores como localización de la lesión, canti-
J.:, 46
dad de virus, naturaleza del contacto y estado inmunológi co del individuo expuesto.
El reservorio lo constituyen individuos tanto con infec ción clínica como subclínica. Además, se ha encontrado vi rus presente en el ambiente.^7 En casos de carcinoma escamocelular digital asociado con VPH se sugiere la posibilidad de diseminación genito digital del virus como mecanismo de génesis tumoral, pues to que hay reportes de personas con la neoplasia digital y antecedentes personales, o en sus parejas sexuales, de carcinoma escamocelular genital causado por el mismo tipo de papilomavirus.^8
PATOGÉNESIS
El VPH ingresa a través de un epitelio traumatizado pues sólo infecta los queratinocitos basales.^7 Como receptor ce lular se sugiere la integrina a6 �4, una molécula de adhe sión celular encontrada en la superficie de los queratinoci tos basales, cuya expresión aumenta durante el proceso de cicatrización. Además, sufre continuamente endocitosis y recambio, y es posible que durante este proceso arrastre el virus dentro de la célula.^9 Una vez el virus entra a la célula existen tres posibilidades:
- Infección latente, en la que no hay evidencia micros cópica ni macroscópica de enfermedad.
- Enfermedad subclínica: ya microscópicamente es po sible detectar infección. Se aprecian coilocitos, que son células poligonales, grandes, de núcleo compacto den tro de una gran vacuola citoplasmática.
- Enfermedad clínica: aparecen las manifestaciones de la enfermedad; puede tardar hasta dos años luego de la exposición inicial. Luego de la entrada a la célula, una copia del ADN viral se mantiene como un plásmido extracromosómico en el queratinocito basal y se expresan los genes tempranos. La tasa de replicación permanece baja, alrededor de 20 co pias/célula, hasta que el virus alcanza la capa espinosa, donde aumenta la replicación viral (100 copias/cel), se ini cia la síntesis de proteínas tardías y el ensamblaje de virio nes. Un híbrido proteico, E1-E4, interviene en la liberación del virus desde la capa córnea sin inducir lisis celular.
Proteína E
La proteína E2 tiene la capacidad de reprimir o activar la transcripción de genes tempranos, dependiendo de la
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Proteína E
Las células en reposo contienen la pRb hipofosforilada (ac tiva). Ésta forma un complejo con los factores de transcripción E2F y, al unirse al ADN, inhibe la transcripción de los genes, cuyos productos son necesarios para la fase S del ciclo celular.
Cuando se reciben los estímulos de los factores de cre cimiento, los complejos ciclina/cinasas dependientes de ci clinas (enzimas encargadas de la progresión ordenada de las células a través del ciclo celular) fosforilan a pRb. Éste se separa de E2F y, a su vez, E2F activa la transcripción de los genes de la fase S. La proteína E7 se une a la proteína del retinoblastoma, desplazando a E2F, el cual queda libre para permitir el paso de las células de la fase G1 a la fase S.
Existen mecanismos de oncogénesis adicionales que incluyen:
- Inducción de inestabilidad cromosómica
- Cooperación con oncogenes activados
- Metilación del ADN viral y celular
- Activación de la telomerasa, enzima que evita el acor- tamiento de los telómeros. Ellos son los responsables de guiar el material genético durante la división celu lar; una vez se acortan con un número determinado de divisiones celulares, la célula sufre apoptosis; pero el papilomavirus, al estimular la telomerasa, interfiere con este proceso supresor del cáncer.
Estudios in vitro con ADN de VPH demuestran que, si bien los queratinocitos se hacen inmortales, no forman tu mores en animales en experimentación, lo que sugiere que la infección por VPH es necesaria pero no suficiente para la transformación maligna. Deben producirse mutaciones somáticas adicionales. F avorecen dichas mutaciones el consumo de cigarrillo, infecciones microbianas asociadas, carencias nutricionales y estados hormonales.
RESPUESTA INMUNE
Las observaciones clínicas indican que se requiere un sistema inmune intacto para la resolución de la infección por papilomavirus. Es así como en pacientes con inmuno deficiencias primarias y secundarias la infección por VPH es más frecuente y grave; además, presentan un mayor ries go de malignización. Los pacientes inmunosuprimidos re presentan un reto terap•éutico, pues la respuesta a trata mientos convencionales es menor.^15
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Mecanismos evasores
- Una vez el VPH establece la infección en los querati nocitos basales permanece relativamente quiescente sin alterar estas células; sólo sintetiza escasas canti dades de proteínas virales y ninguna es liberada o visi ble al sistema inmune.^16
- Hasta ahora no se ha logrado demostrar que el VPH infecte las células de Langerhans, a pesar de que és tas se encuentran estratégicamente situadas para dis parar la respuesta inmune.
- No se presenta viremia.
- Por último, los viriones están protegidos del sistema inmune dérmico por la gran capa de células infectadas pero inactivas inmunológicamente.^17 La infección por VPH está asociada con una inmuno deficiencia local demostrada por la disminución de las célu las de Langerhans, linfocitos T CD4+, cambios en la rela ción CD4/CD8 y disminución de HLA; esta disminución se explica en parte por la interferencia que las proteínas vira les E5 y E7 realizan sobre el sistema de presentación de antígenos, así como por el efecto negativo del VPH sobre la liberación de citoquinas y linfoquinas.^5
El huésped inicialmente depende de la respuesta inna ta para combatir la infección por VPH. Los interferones con fieren un estado antiviral a las células infectadas y sus veci nas; sin embargo, los papilomavirus no inducen a los que ratinocitos a producir interferón (IFN) adicional. Otro frente de la inmunidad innata son las células natu ral k!ller, que lisan las células infectadas en las que los virus han inhibido la producción de HLA 1 (esto lo hacen los virus para disminuir la presentación de antígenos virales), pues su ausencia libera a los natural k1/ler de un estado de inhi bición fisiológico. Aunque esta línea de defensa ayuda a limitar la infección por VPH, la inmunidad mediada por célu las es necesaria para la cura y prevención. 16 En las infecciones virales las proteínas del virus son liberadas desde las células infectadas. Posteriormente son procesadas y exihibidas por las células presentadoras de antígeno para que se induzcan linfocitos T citotóxicos. Este proceso se debilita en el caso de los papilomavirus puesto que el virus es no lítico, mantiene una producción proteica muy baja y no produce viremia. Los anticuerpos tardan mucho tiempo en producirse, y aunque son específicos para cada tipo de VPH, no son útiles en resolver la infección. Tienen valor en el diagnóstico y
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podrían proteger contra una nueva infección por el mismo genotipo;^18 los más abundantes están dirigidos contra las pro teínas más tardías, aunque todas las proteínas del virus son potencialmente inmunogénicas.^17 Los anticuerpos tienden a desaparecer con la resolución de la enfermedad,pero en pa cientes asintomáticos pueden persistir por largo tiempo.
Luego de que el sistema inmune reconoce el VPH se induce la expresión de HLA- DR+ en los queratinocitos, que se correlaciona directamente con la expresión de la molécula de adhesión intercelular ICAM1 y con el antígeno- 1 asociado con linfocitos (un ligando natural para ICAM que dirige los linfocitos hacia la epidermis). Todo esto con lleva infiltración linfocítica de la piel, favorece la presenta ción de antígenos a las CD4+ infiltrantes y podría llevar a la resolución de la infección.
Durante este despertar del sistema inmune los quera tinocitos infectados pueden liberar FNTa. Esta citoquina tiene un efecto inhibitorio sobre la replicación del virus,atrae cé lulas T y estimula la producción de ICAM1 por los querati nocitos. Adicionalmente, los linfocitos producen citoquinas con patrón predominante T h1, importantes para inducir y mantener una respuesta inmune. 17
En resumen, el control de la infección por VPH está mediado principalmente por linfocitos CD4+ y macrófagos. Se han involucrado reacciones de hipersensibilidad retar dada,respuestas citotóxicas y linfoproliferativas,sin que se hayan dilucidado por completo los procesos específicos.^5
CLASIFICACIÓN Y MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
Los virus del papiloma humano se clasifican de acuer do con su potencial oncogénico. El grupo de alto riesgo incluye los genotipos 16 y 18 principalmente^3 ,aunque exis ten reportes donde además se involucran los virus del pa piloma humano 45 y 56.^1 7 En el grupo de riesgo intermedio encontramos los tipos 31,33,35,39,45, 51,'52. Finalmen te,al grupo de menor riesgo pertenecen los tipos 6,11,42, 43 y 44.3•^17
Además,los diferentes papilomavirus se relacionan con manifestaciones clínicas específicas,así:5,^7 , 11· 15
- Verrugas comunes
- Verrugas plantares
- Verrugas planas
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- Quiste epidérmico (^60) (región plantar)
- Verrugas de carnicero 7
- Hiperplasia epitelial focal 13,32,
- Condilomas
- Queratoacantoma
- Displasia /carcinoma
- Epidermodisplasia Verruciforme
- Papiloma oral en infección por VIH
- Transplante renal
6,11 (Buschke-Lowenstein) 37
16,18,26,27,30,31, 33 - 35,39,40,42- 45, 51-59, 61, 62,64,66-69, 71-
3,5,8,9, 10,12, 14, 15, 17,19,20-25,36,47, 72,
Existen tres tipos de lesiones cutáneas que con frecuen cia se producen por los papilom. irus: 1
- Las verrugas vulgares o comunes son pápulas con bor des bien definidos, exofíticas, hiperqueratóticas. Re presentan el 71 % de todas las verrugas cutáneas cau sadas por VPH. Son más frecuentes en niños con una prevalencia estimada del 4% al 20%. (Figura 4).
Figura 4. Múltiples verrugas de predominio acral, confirmadas mediante histopatología.
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cópico, localizadas en la superficie mucosa de los labios, la mucosa bucal y la lengua, con el mismo color de la superfi cie mucosa. Se le atribuye una predisposición genética, debido a que la enfermedad predomina en ciertos grupos étnicos como los indígenas americanos y los esquimales, pero que también podría explicarse por la exposición a un factor ambiental común^23 (Figura 5).
Figura 5. Presentación clínica de la hiperplasia epitelial focal en un niño.
TRATAMIENTO
Entre el 10% y el 30% de las verrugas pueden regresar espontáneamente sin tratamiento.^25 La mayoría de los tra tamientos disponibles se enfocan en erradicar la verruga más que en curar la infección por el virus.^7
Se han empleado agentes destructivos químicos como el ácido salicílico, que actúa en forma lenta como queratolí tico, destruye la epidermis infectada por el virus y, como resultado de la inflamación leve, puede estimular el sistema inmune.
El ácido tricloroacético actúa al inducir destrucción epi dérmica y descamación de las células infectadas.
La cantaridina y la crioterapia producen necrosis focal y ampollamiento. La crioterapia tiene un valor adicional al estimular el sistema inmune.^26 También se ha usado la oclu sión con cinta adhesiva industrial.^27
La tretinoína tópica modifica el crecimiento y la diferen ciación epidérmica. Se emplea principalmente en verrugas planas.
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El 5-fluoruracilo disminuye la síntesis de ADN y ARN al inhibir la timidilato ciclasa y, por tanto, la síntesis de pirimidi nas.^2 8 Se aplica en crema al 1%.
La bleomicina, derivada del Streptomyces vertic!llos,
produce fragmentación del ADN y detención del ciclo celu lar en G2. La escisión del ADN ocurre gracias a su actividad ferrosooxidasa, que transfiere electrones del hierro al oxí geno y genera radicales libres. Se degrada mediante una hidrolasa presente en todos los tejidos, pero con actividad baja en pulmón y piel.^28 Su aplicación intralesional es útil para tratar verrugas en las que han fallado otros tratamien tos. Los principales efectos secundarios son necrosis tisu lar, hipopigmentación, pérdida de la uña, fenómeno de Ra ynaud y, en casos excepcionales, fibrosis pulmonar.
La inmunoterapia empezó hace 25 años con la aplica ción de sensibilizantes primarios como el dinitroclorobence no, la difenciprona, y el dibutil-éster de ácido escuárico, que causan regresión de las verrugas en los individuos sensibi lizados.^2 9·3º^ El dinitroclorobenceno es mutagénico y rara vez se emplea. Estos agentes actúan a través de una respues ta de hipersensibilidad retardada tipo 4, donde los linfocitos T sensibilizados liberan citoquinas y activan los fagocitos; además se favorece la citotoxicidad mediada por células. Con base en dicha teoría se han utilizado inyecciones intralesionales con antisuero para candida y paramixovirus como tratamiento para las verrugas, en sujetos previamen te sensibilizados con estos microorganismos. Es posible observar, además de la mejoría en el sitio de la inyección, regresión de lesiones distantes. Estadísticamente es com parable a la crioterapia en cuanto al aclaramiento de la le sión, pero se ha dicho que ofrece la ventaja de adquirir in munidad directa anti-VPH.^31
Dentro de los nuevos agentes inmunoestimulantes en contramos el imiquimod, una amina heterocíclica que per tenece a la familia de las imidazoquinolonas, junto a su ho mólogo resiquimod. Ambos tienen propiedades antivirales y antitumorales indirectas al estimular la inmunidad innata y mediada por células. Mediante la unión a los receptores de superficie celular tipo To//-7, las imidazoquinolonas activan macrófagos y monocitos, e inducen la secreción de citoqui nas proinflamatorias con un patrón de respuesta tipo TH1, entre ellas IFNcx, IFNy, FNTcx, IL-1e IL-12.^16 ·^30 EI imiquimod induce en el queratinocito la producción de IFNcx, IL-6 e IL-
- Además, incrementa la presentación antigénica, la ma duración y la migración de las células de Langerhans hacia los ganglios linfáticos regionales. 3 º·^32
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El resiquimod tiene efectos similares, pero presenta una potencia entre 1O a 100 veces mayor. Además, induce la formación del factor estimulante de colonias de granuloci tos y macrófagos, proteína inflamatoria de los macrófagos (MIP-1a y MIP-1�) y proteína quimiotáctica de los monoci tos.^32 También favorece la proliferación y maduración de los linfocitos B, e induce la síntesis de lgM y el cambio de isotipo de lgE a lgG2.^33 La presentación comercial del imiquimod es en crema al 5%. Aunque exister, varios esquemas de tratamiento, en general se acepta una aplicación al día, tres veces por se mana. Se debe continuar hasta que desaparezcan las le siones o por un máximo de 16 semanas. Los efectos ad versos incluyen: eritema, edema, prurito y, con menos fre cuencia, ulceración y ampollamiento. Son más comunes con la aplicación diaria y en los individuos con una diátesis ató pica.25·3º^ Los efectos sistémicos son raros y pueden incluir malestar general, fatiga y febrícula.^34 La respuesta clínica a la aplicación de imiquimod pue de ser mejor en mujeres que en hombres, lo cual se ha atribuido a una menor queratinización de los genitales fe meninos. La utilidad en pacientes con infección asociada por VIH es controversia!, y se indica su empleo por un tiem po más prolongado.^3 5 Se ha reportado una tasa de recu rrencia baja, menor del 10%, lo cual sugiere memoria inmu nológica contra el VPH.
El zinc es un oligoelemento que forma complejos enzi máticos fuertes que intervienen, entre muchas otras funcio nes, en la síntesis y degradación de ácidos nucleicos y proteínas. Su deficiencia altera tanto la inmunidad humoral como la celular. A la dosis terapéutica recomendada de 4 a 12 mg/kg/d, puede ocasionar gastroenteritis, sangrado gas trointestinal, hipocupremia, hipoceruloplasminemia, micro citosis y neutropenia relativa, pues estimula la expansión clona! de los linfocitos.^36 Se ha administrado sulfato de zinc a pacientes con in fección recalcitrante por VPH y niveles bajos de zinc en sue ro, a razón de 1O mg/kg/d por dos meses, con lo que se obtuvo mejoría cercana al 87% de los casos y ninguna re currencia durante el tiempo de observación. Es probable que durante la regresión de las verrugas los pacientes reporten síntomas como prurito, sensibilidad, y aumento en el número y tamaño de las lesiones. Se des conoce si el déficit de zinc precede la infección por VPH o es una consecuencia. La deficiencia de zinc puede deberse a infección y, a su vez, este déficit puede predisponer a su frir infecciones.^37
PREVENCIÓN
La infección por VPH puede prevenirse mediante la aplicación de vacunas. La inmunogenicidad del VPH involucra la presentación al sistema inmune de epítopes conformacionales de las cápsides. En 1991 se crearon las partículas papilloma-!1ke, que consisten en cápsides virales desprovistas de ADN. Estas cápsides vacías, sin ser infec ciosas, exhiben una capacidad enorme de estimular el sis tema inmune hasta cincuenta veces mayor que la inducida mediante la exposición natural; son eficaces en prevenir la infección por el papilomavirus al producir grandes cantida des de anticuerpos neutralizantes, es decir, por una res puesta de predominio humoral.38•^39 También se han usado epítopes de las proteínas E6 y E7 de los papilomavirus de alto riesgo, cuya acción es promover una respuesta media da por células.•^0
Hasta el momento la vacuna más desarrollada es la que emplea la cápside mayor del VPH16 (VPH16-L 1 ), que se aplica en tres dosis: al inicio, a los dos y a los seis me ses. Es bien tolerada, excepto por el dolor reportado en el sitio de inyección. Presenta una seroconversión del 99.7%.^39 Protege contra la infección transitoria en un 91 % y persiste en un 100%, es decir, que no sólo evita la infección sino que también disminuye la transmisión.^38 ·^41 La duración de la pro tección aún no se ha establecido.
Está bajo estudio la posibilidad de una vacuna poliva lente que cubra los tipos involucrados en la mayoría de cán ceres de cervix; éstos son VPH16, 18, 31, 33 y 45, respon sables del 80% de todas las neoplasias cervicales. Con di cha vacuna se evitaría el 95% de la mortalidad asociada con esta afección, pues al incluir VPH-16 y 18 se cubren los tipos más agresivos.
Si se realizara una vacuna contra los genotipos 6 y 11 se prevendría la mayoría de las verrugas genitales, y se lograría disminuir la incidencia de la enfermedad de trans misión sexual más común. Para lograr este impacto la va cunación debe realizarse en mujeres jóvenes que no se hayan expuesto al virus, puesto que la vacuna no es efecti va en eliminar una infección ya existente.^39 .4°
SUMMARY
There are more than ninety human papillomavirus ge notypes. The prevalence of infection from these viruses that affects multiple human tissues is very high. There is a wide spectrum of clinical manifestations, from benign neoplasm
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