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urante toda su historia, la especie humana ha sido perió- dicamente atacada por diferentes microorganismos que han puesto en peligro su propia existencia. Aunque algunos de ellos como los agentes productores de la tubercu- losis o la malaria llevan miles de
años causando millones de muertes anuales, ocasionalmente la emer- gencia o reemergencia de un microorganismo acaba ocasionando una inesperada y catastrófica pan- demia de consecuencias impredeci- bles. Eso mismo ha ocurrido en el recientemente finalizado siglo XX
durante el cual a las viejas epide- mias se han sumado dos inespera- dos cataclismos sanitarios. Uno de ellos es ya remoto, la pandemia de gripe que comenzó en 1918 y que en menos de 3 años causó la muer- te de aproximadamente 25 millo- nes de personas en todo el mundo.
FARMACOTERAPIA
Tuberculosis. Patogenia,
diagnóstico y tratamiento
Con el nombre de tuberculosis se designa la enfermedad infecciosa
causada por bacilos del género Mycobacterium , incluidos en el denominado
complejo Mycobacterium tuberculosis ( M. tuberculosis , M. bovis y M. africanum )
y por otras especies de micobacterias oportunistas potencialmente
patógenas para el hombre. El autor revisa la evolución histórica
de la enfermedad, así como su patogenia, diagnóstico y tratamiento,
con especial atención a la terapia farmacológica.
ÁMBITO FARMACÉUTICO
JOSÉ ANTONIO LOZANO
Farmacéutico Comunitario. Máster en Información y Consejo en la Oficina de Farmacia.
La otra gran pandemia del siglo XX empezó hace menos de 20 años, cuando en el verano de 1981 un hombre homosexual fue atendido en Estados Unidos por una infec- ción oportunista debida a una inmunodeficiencia grave no expli- cable con los conocimientos que se tenían hasta la fecha. Sorprende que el posteriormente identificado como virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) haya podido llegar a extenderse de tal forma por el mundo en menos de dos décadas, causando tal número de infectados, enfermos y muertos. Asombra ade- más porque no es un microorganis- mo que se transmita por vía aeróge- na o digestiva, sino sólo por la inte- rrelación humana, lo que teórica- mente debería hacer más lenta su expansión y diseminación en la comunidad. En la actualidad no existe ninguna parte del mundo que esté libre de este nuevo patóge- no, cuyos efectos devastadores aún son difíciles de predecir para el futuro. Todo ello ha llevado a acep- tar que esta terrible pandemia lle- vaba bastante más tiempo entre la especie humana, sobre todo en algunas zonas desfavorecidas del planeta como África subsahariana. En realidad, si se hubiese diseña- do un microorganismo que fuese capaz de comportarse como un auténtico amigo de Mycobacterium tuberculosis no hubiese salido tan perfecto como el VIH, capaz de atacar selectivamente matando o alterando en su función a aquellas células de nuestro sistema inmuni- tario capaces de defendernos de la agresión del bacilo de Koch. En la actualidad ya se acepta que la más vieja endemia que afecta a la huma- nidad, la producida por la tuberculosis, y la más reciente pandemia instaura- da en la especie humana, la producida por el VIH, están uniendo de tal forma sus efectos patógenos que ya son la primera causa de muerte en extensas zonas del mundo, estimán- dose que importantes regiones de los países más pobres del planeta van a quedar literalmente desiertas de población joven en las próximas déca- das por la asociación mortal de estos dos patógenos. La tuberculosis sigue siendo en el nuevo milenio la enfermedad infec- ciosa humana más importante que
existe en el mundo, a pesar de los esfuerzos que se han invertido para su control en la última década. En realidad, la situación actual de la tuberculosis en el mundo es un fiel reflejo de las enormes diferencias económicas y sociales que existen entre los distintos países. Así, a pesar de su distribución universal y de su pésima situación epidemioló- gica, la gran mayoría de los países desarrollados consideran esta enfer- medad como superada y han dejado de luchar contra ella. Sin embargo, la tuberculosis es un problema glo- bal y no podrá pensarse en su erra- dicación hasta que no desaparezca de la totalidad de la tierra. Los paí-
ses industrializados, que han lucha- do eficazmente contra la tuberculo- sis en las últimas décadas, han cometido el error de creer que la lucha contra esta enfermedad se acababa en los límites de sus fronte- ras y no han ayudado, en la medida que debían, a los países pobres a superar esta enfermedad. En la actualidad, con las migraciones masivas y con la facilidad que existe para realizar viajes, los países indus- trializados están pagando el duro crédito de asistir a un incremento de sus tasas de tuberculosis debido a la enfermedad que están trayendo los inmigrantes de zonas donde la tuberculosis todavía es endémica. El tratamiento de la tuberculosis y las medidas de prevención actuales contra esta enfermedad son muy efectivas y han conseguido controlar la endemia en los países ricos, pero
estas medidas son caras y necesitan una estructura sanitaria costosa. Pre- cisamente su alto coste ha impedido el uso correcto en los países pobres, llegando así a perder su efectividad. Si el tratamiento de la tuberculosis no se hace correctamente, los bacilos pueden hacerse resistentes a los fár- macos utilizados. El contagio con bacilos farmacorresistentes produce una tuberculosis resistente que sólo se diagnostica cuando, después de 3- 5 meses de tratamiento, se comprue- ba que éste no ha sido efectivo. Entonces se hace preciso volver a empezar usando esta vez fármacos de mucha menos eficacia, más tóxicos y cuyo manejo necesita mucha expe- riencia por parte del médico. Esto conduce con frecuencia a que el enfermo fallezca o presente una tuberculosis crónica con capacidad de contagio para el resto de su vida. En Cataluña, desde 1988 hasta 1993, hubo un importante aumento de la incidencia de la tuberculosis a causa del sida, pero a partir de 1994 se produjo un considerable descenso. La tasa correspondiente a 2000 es de 28 casos por cada 100.000 habitan- tes. Esta tasa es una de las más altas de Europa, y sólo es superada por Grecia y Portugal. Se ha comprobado que la tubercu- losis en Cataluña está fuertemente asociada a determinados grupos de individuos con factores de riesgo asociados como enfermos de sida, drogadictos, alcohólicos, indigentes, presos e inmigrantes de países pobres. El problema de muchos de estos enfermos es que no son capaces de cumplir correctamente con el tra- tamiento por vía oral, que tiene que ser tomado durante 60 o más meses y que no permite cometer errores, ya que con relativa facilidad aparecen bacilos resistentes.
Patogenia
El contagio se produce habitual- mente por vía aerógena a partir de pacientes bacilíferos con lesiones pulmonares «abiertas», es decir, conectadas con el exterior por un bronquio de drenaje. Al toser se generan aerosoles de pequeñas partí- culas líquidas (gotas de Flügge), en cuyo interior se encierran uno o dos bacilos. Al evaporarse queda tan sólo
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El contagio con bacilos farmacorresistentes produce una tuberculosis resistente que sólo se diagnostica cuando, después de 3-5 meses de tratamiento, se comprueba que éste no ha sido efectivo
forma en el punto de inoculación un absceso que posteriormente se ulce- ra, se infartan los ganglios linfáticos regionales y al cabo de pocas sema- nas el animal muere por disemina- ción generalizada de la tuberculosis. Si esta misma experiencia se realiza en un animal ya previamente tuber- culizado, en lugar de una úlcera se forma una escara que cicatriza, no aparecen adenopatías y el animal no muere; es decir, que si sobrevive a la primera infección es capaz de pre- sentar un cierto grado de resistencia frente a posteriores agresiones, lo que le permite, al menos, localizar la enfermedad e impedir su disemi- nación. Esto explica, en gran parte, las diferentes características de la primoinfección y de la tuberculosis posprimaria en el hombre.
Diagnóstico
A menudo, la primera sospecha de tuberculosis se basa en hallazgos radiológicos. Es más común la lesión apical; en una fase temprana de la reinfección es característica una densidad moteada. Sin embar- go, todo infiltrado inexplicado en cualquier zona del pulmón puede deberse a tuberculosis. La rarefac- ción indica el inicio de la licuefac- ción y la cavitación. Las tomografí- as ayudan a visualizar las cavidades. La identificación microscópica de bacilos ácidorresistentes es una buena evidencia de presunción, pero no excluye otras enfermedades por micobacterias. La demostración histológica de la formación de tubérculos en el pulmón o en otro tejido también es motivo de pre- sunción por idénticas razones. La biopsia transbronquial por endos- copia suele facilitar el diagnóstico provisional cuando el esputo es negativo; sin embargo, una biopsia negativa no excluye el diagnóstico. El diagnóstico definitivo requiere la identificación de M. tuberculosis o de M. bovis por cultivo. Puesto que M. tuberculosis tiene un crecimiento lento, es posible que no se obtengan resultados hasta después de 3- semanas. La mejor fuente consiste en la recogida del esputo por la maña- na. Como alternativa puede obtener- se el esputo tragado durante la noche por medio de aspiración gás-
trica inmediatamente después de que el paciente se despierte y antes de que se levante. La muestra debe colocarse en un medio que contenga distintas concentraciones de isonia- cida, estreptomicina y, si es posible, otros antituberculosos para el estu- dio inicial de la sensibilidad. Un grado elevado de resistencia a la iso- niacida, junto a la capacidad de for- mar catalasa, suele ser la primera evidencia de que la infección se debe a otras especies de micobacterias. La prueba de la tuberculina es otro método que supone una impor-
tante ayuda diagnóstica. El produc- to estándar para la prueba, el deriva- do proteico purificado (PPD), se estabiliza al incluir un detergente polisorbato en el diluyente. La tuberculina de baja potencia (una unidad de tuberculina o UT) es útil cuando se supone un alto grado de hipersensibilidad como en los niños pequeños. La mayoría de los datos epidemiológicos se basan en 5 UT (potencia intermedia). El PPD de alta potencia tiene 250 UT. El antí- geno puede aplicarse mediante esca- rificación (Pirquet) y por método de punción múltiple y de Heaf, pero el procedimiento más satisfactorio es la administración intradérmica cui- dadosa (prueba de Mantoux). Una induración palpable (no eritema) superior a 10 mm 48 horas después de la administración de 5 UT con la técnica de Mantoux es diagnóstica de infección tuberculosa, aunque no necesariamente de tuberculosis acti- va. Una reacción menor (5 a 9 mm
de induración) se considera dudosa y puede deberse a la infección por otras micobacterias. Muchos pacien- tes con tuberculosis activa no reac- cionan a 5 UT, mientras que algunos enfermos gravemente afectos con tuberculosis demostrada, inicialmen- te no reacciona a 250 UT; en general, la prueba se positiviza con la mejoría clínica. Por tanto, una prueba de tuberculina negativa no excluye el diagnóstico de tuberculosis.
Tratamiento
Los fármacos utilizados en el trata- miento de la tuberculosis pueden clasificarse en tres grupos:
- Fármacos de primera elección. Son fármacos que tienen un grado máximo de eficacia combinado con una toxicidad aceptable. Con ellos pueden tratarse con éxito la gran mayoría de los pacientes y figuran en todas las pautas de tratamiento inicial de la tuberculosis. Se inclu- yen en este grupo: rifampicina, pirazinamida, isoniazida, etambu- tol y estreptomicina.
- Fármacos de segunda línea. Son fármacos que, en principio, tienen una eficacia más limitada y su balan- ce de beneficio/riesgo es menos satis- factorio que los de primera elección. En todo caso, con cierta frecuencia, es necesario recurrir a ellos por la aparición de resistencias o por facto- res propios del paciente. Figuran en este grupo: etionamida, ácido para- minosalicílico, cicloserina, amikaci- na, capreomicina y rifabutina.
- Nuevos medicamentos utilizables en el tratamiento de la tuberculosis. Perte- necerían a esta categoría fármacos ya conocidos y utilizados en el tra- tamiento de otras enfermedades infecciosas pero que también han demostrado actividad frente al Mycobacterium tuberculosis. Son medi- camentos que, aunque en principio puedan haber sido enfocados hacia otras indicaciones, la aparición de cepas multirresistentes han obliga- do a valorar su utilización en el tra- tamiento de la tuberculosis. En esta categoría se podrían incluir fárma- cos como ciprofloxacino, levofloxa- cino, ofloxacino, moxifloxacino, amoxicilina/clavulánico, clofazimi- na, macrólidos, etc.
Mycobacterium tuberculosis da lugar a poblaciones heterogéneas y mutantes por lo que el tratamiento debe hacerse con terapéutica combinada, nunca un solo fármaco, para evitar la selección de mutantes resistentes
Mycobacterium tuberculosis da lugar a poblaciones heterogéneas y mutantes por lo que el tratamiento debe hacer- se con terapéutica combinada, nunca un solo fármaco, para evitar la selec- ción de mutantes resistentes. La segunda premisa es que la duración del tratamiento debe ser lo suficien- temente prolongada como para eli- minar todas las poblaciones bacilares. Si unimos estas dos premisas (uti- lización de varios fármacos y trata- miento prolongado) es fácil deducir que uno de los mayores problemas que plantean estas pautas es el cumplimiento. En este aspecto, el farmacéutico puede desempeñar un papel de gran importancia. Actualmente se admite que en una tuberculosis inicial (pacientes que no han tenido nunca tratamien- to previo o que lo recibieron duran- te menos de un mes) la pauta de elección es la combinación de iso- niazida, rifampicina y pirazinamida durante los dos primeros meses. Durante los 4 meses siguientes deberán utilizarse isoniazida más rifampicina. Siempre que sea posi- ble se utilizarán las asociaciones galénicas que existen en el mercado para mejorar el cumplimiento. Hasta hace no mucho tiempo se seguía una pauta de 9 meses de dura- ción, pero parece suficientemente admitido que la pauta de 6 meses es preferible debido a la creencia de que existe una baja resistencia primaria, así como por el mayor poder bacteri- cida, menor tasa de resistencias adquiridas, menor exposición a los efectos tóxicos del tratamiento, mejor cumplimiento y menor coste. Evidentemente, ésta es una pauta estándar que admite muchas varian- tes por distintas circunstancias, pero en la que no podemos entrar en deta- lles. Así, por ejemplo:
- Cuando no puede utilizarse la asociación triple por contraindica- ción o reacciones adversas a algu- nos de los tres fármacos, deberá sustituirse el fármaco implicado por etambutol.
- Cuando no pueda utilizarse isoniazida conviene utilizar etam- butol más pirazinamida más rifam- picina durante 2 meses, seguidos de etambutol más rifampicina durante 10 meses.
- Cuando no pueda utilizarse
rifampicina conviene emplear etambutol más pirazinamida más isoniazida durante 2 meses, segui- dos de etambutol más isoniazida durante 10 meses.
- Cuando no pueda utilizarse pirazinamida conviene utilizar etambutol más rifampicina más isoniazida durante 2 meses, segui- dos de isoniazida más rifampicina durante 7 meses.
- Cuando no puedan utilizarse isoniazida ni rifampicina el régimen alternativo utilizado debe mantener- se por un período de 18-24 meses.
En enfermos sospechosos de no cumplir el tratamiento correctamen- te puede emplearse una pauta inter- mitente consistente en la adminis- tración estrechamente supervisada, dos o tres veces por semana de los mismos fármacos utilizados en la pauta diaria a dosis diferentes. Esta forma de tratamiento está especial- mente indicada en pacientes poco colaboradores como alcohólicos, dro- gadictos o enfermos mentales. Todas estas pautas deben modificarse de acuerdo con las circunstancias perso-
nales en embarazo, lactancia, niños, pacientes con insuficiencia renal o hepática y pacientes con hipersensi- bilidad a alguno de los fármacos.
Quimioprofilaxis Puede ser primaria, que es la que tiene por objetivo evitar la primera infección tuberculosa en personas con riesgo de contagio, y secunda- ria, que es la que pretende evitar que el infectado desarrolle la infec- ción tuberculosa. La isoniazida es un fármaco muy eficaz para la prevención de la tuber- culosis activa logrando reducir entre un 60-98% la tasa de enfermedad activa en pacientes con conversión tuberculínica confirmada. Siempre que se haya descartado la enferme- dad, la quimioprofilaxis se realiza una sola vez en la vida del individuo durante 6 meses excepto en los por- tadores del VIH en los que su dura- ción se prolonga hasta 12 meses. Se considera que la quimioprofila- xis tiene una indicación absoluta en aquellos casos en los que la probabi- lidad de desarrollar la enfermedad sea elevada, ya que en estos pacientes el beneficio de instaurar la quimio- profilaxis supera claramente a los posibles riesgos que comporta.
Aparición de resistencias Una característica importante a tener en cuenta en la infección por M. tuberculosis es su capacidad para generar resistencias bacterianas. Existen cuatro tipos de resistencias:
- Primaria verdadera. Mutantes naturales, por mutaciones cromosó- micas naturales e irreversibles sur- gen espontáneamente en bacilos nunca expuestos a fármacos, a partir de un determinado número de baci- los y es variable según el fármaco.
- Adquirida. Es una selección de mutantes por tratamientos incorrec- tos. Cuando se indica un tratamiento con un solo fármaco o asociaciones de dos fármacos a un paciente que tiene resistencia a uno de ellos, se seleccio- nan los bacilos resistentes por muta- ción espontánea y pasan a constituir una nueva población bacilar, ahora resistente a los dos fármacos admi- nistrados. Este tipo de resistencia es cromosómico, definitivo e irreversi- ble, por tanto, cualquier fármaco que se haya administrado incorrectamen- te queda invalidado para siempre.
Una característica importante a tener en cuenta en la infección por M. tuberculosis es su capacidad para generar resistencias bacterianas
