¡Descarga Toxicología de alcohol y más Apuntes en PDF de Toxicología solo en Docsity!
ANTAGONISTAS
Y ANTÍDOTOS
387
La teoría de los receptores conduce a dos concep- tos, en relación con las sustancias farmacológica- mente activas: el agonista y el antagonista. El agonista o efector es el fármaco o, para noso- tros, el tóxico, agente químico con afinidad para algún receptor biológico, sobre el que provoca una modificación de su actividad fisiológica. Estos receptores podrán ser enzimas o membranas espe- cializadas. Como vimos en el Capítulo 6 (Toxicidad selecti- va), la potencia de los agonistas depende de dos cua- lidades: la afinidad , capacidad fisicoquímica para unirse al receptor, y la eficacia , capacidad para pro- ducir cambios o acciones sobre el receptor, que se manifestarán como efectos. En consecuencia, el antagonista será el fármaco que se oponga a la acción del agonista. Pero esta oposición se podrá realizar por dos mecanismos: compitiendo con el agonista por el receptor, o esti- mulando una actividad orgánica contraria a la inducida por el tóxico, para que anule o supere ésta. Deducimos, pues, que habrá dos tipos de antago- nistas, los específicos y los inespecíficos. Los antagonistas específicos son los que actúan sobre el mismo receptor que el agonista, compi- tiendo con él, de forma que prevalecerá el que se halle en mayor cantidad; es decir, el resultado será función de las concentraciones respectivas (ley de acción de masas).
El antagonista específico puede bloquear el receptor antes de que lo haga el agonista, o despla- zar a éste de su unión, interrumpiendo la acción tóxica. Por su parte, el antagonista inespecífico no actúa sobre el mismo receptor que el agonista, sino sobre otro muy diferente, en el cual produce una acción que se opone a la originada por el tóxico. Cuando la sustancia que se opone al efecto tóxi- co lo hace actuando no sobre los receptores biológi- cos, sino sobre el propio tóxico, tenemos el antído- to. De esta forma el antídoto se enfrenta a la acción del tóxico por inactivación o impidiendo su cone- xión con los receptores; así, el antídoto puede reali- zar una neutralización tipo acidobásica, o destruir un compuesto por oxidación (alcaloides o cianuro por permanganato potásico, en el estómago), o impedir su paso a la sangre por adsorción superfi- cial (carbón activo o arcilla), o por absorción (albú- mina, clara de huevo, aceites minerales), o bloquear la unión con los receptores por formación de un complejo molecular o quelato, que además, por ser hidrosoluble, puede ser excretado por el riñón. En consecuencia, pueden resumirse los mecanis- mos de actuación de los antagonistas, como sigue:
— Antagonismo químico, por inactivación o destrucción del tóxico; entonces el antagonista se denomina antídoto. Ejemplos: compuestos básicos débiles frente a los ácidos, oxidantes, anticuerpos específicos, etc.
modifica alguna de las fases toxicocinéticas (absorción, distribución, biotransformación, elimi- nación) del tóxico. Ejemplos: carbón activo, que- lantes, inhibidores enzimáticos, diuréticos, laxan- tes. Estos antogonistas son también antídotos al actuar sobre el tóxico. — Antagonismo competitivo: el antagonista com- pite con el tóxico por los mismos receptores, e inclu- so es capaz de desplazarlo si ya estuviese unido. Ejemplo, oxígeno para el monóxido de carbono, oxi- mas frente a los organofosforados (Ríos et al ., 2005). — Antagonismo fisiológico: el antagonista actúa sobre otros receptores y provoca efectos dis- tintos a los del tóxico, contrarrestándolos. Ejem- plos: atropina frente a inhibidores de la acetilcoli- nesterasa.
PRINCIPIOS GENERALES PARA
EL EMPLEO DE ANTÍDOTOS
Y ANTAGONISTAS
Recordemos que el efecto de un tóxico es dependiente de la dosis o, más exactamente, de la concentración del producto en el lugar de los receptores o zona de acción. Pero esta concentra-
sentido: a) el de la velocidad de llegada del tóxico al lugar (a mayor velocidad, mayor concentración se alcanzará y mayor será el número de receptores afectados), y b) en un sentido contrario, la veloci- dad de eliminación o inactivación del tóxico. En definitiva, por encima del umbral de toxicidad, para una concentración dada, el efecto dependerá del tiempo de contacto. Si representamos sobre unos ejes, en ordenadas las concentraciones del tóxico en el lugar de los receptores, y en abscisas el tiempo en que ocurre el contacto tóxico-receptor, podremos marcar un área, sobre el umbral de toxicidad, que representa el tiempo en que se presenta el mayor efecto tóxico (Fig. 10. 1). Existirán tres posibilidades de reducir el área de la zona sombreada:
A) Disminuir la pendiente del tramo ascendente de la curva (Fig. 10.2). Esto significa, en la prácti- ca, impedir que se absorba tóxico aún no absorbi- do, mediante neutralizadores, precipitadores, etc. (antídotos), o acelerando la excreción mediante eméticos o catárticos (antagonistas). B) Disminuir la pendiente de la porción des- cendente, lo cual significa actuar sobre el tóxico ya
Figura 10.2. Tres formas de disminuir el efecto tóxico.
Figura 10.1. El área sombreada representa la acción tóxica.
Conc.
Umbral tóxico
Tiempo
Tóxico sobre el que actúa Antídoto
Mecanismo I. Destrucción o transformación química
a) Neutralización a) De ácidos Jabones, bicarbonatos, hidróxidos cálcico, magnésico o alumínico. b) De álcalis Limón, vinagre; ácidos cítrico o acético, 1%. b) Oxidación Alcaloides Permanganato potásico, 1:10.000. Cianuro Permanganato potásico, 1:10.000. c) Reducción Fósforo Sulfato de cobre al 0,2%. d) Hidrólisis Cocaína Anticuerpos catalíticos monoclonales (Landry et al. , 1993).
Mecanismo II. Bloqueo
a) Dilución para disminuir la concentración, procurando utilizar sustancias no asimilables. Caústicos, alcohol Agua, leche. (actualmente proscrito, véase Cap. 16) Disolventes, fósforo Aceite mineral. Insecticidas Aceite mineral. Medicamentos, drogas, metales Polietilenglicol. b) Adsorción Tóxicos diversos Carbón activo, 5-50 g. Alcaloides, toxinas Caolín, alúmina. c) Absorción Metales, caústicos Agua albuminosa. Diversos Resinas de cambio iónico. d) Insolubilización, precipitación Ba Sulfato sódico, 0,3 g/kg. Hg, Bi Rongalita (formaldehído-sulfoxilato sódico), 5%. Nitrato de plata Cloruro sódico. Heparina Protamina. Oxálico, fluoruro Calcio Gluconato, 10 ml al 10%, iv. Digoxina, colchicina Anticuerpos FAB. Antidepresivos tricíclicos Biotoxinas Antitoxinas (antisueros) e) Quelación As, Hg, Au BAL, DMSA, 5 mg/kg cada 4 horas. Pb, U, Pu BAL, EDTA, DTPA, Penicilamina. Cu Penicilamina, EDTA. Fe, Al Desferroxiamina, 5 g/kg oral, después goteo 20 mg/kg cada 12 h. Ta Dietilditiocarbamato, 30 mg/kg/día.
Mecanismo III. Transformación en producto menos tóxico
Cianuro Tiosulfato, 10 % iv. lento. Cianuro Metahemoglobina, Hidroxicobalamina, EDTA, Co2+^. Formaldehído Amoníaco, 0,2 %. Detergentes catiónicos Jabón. Yodo Almidón, 10 %.
pensó que la AMPT podría utilizarse para el trata- miento de morfino y anfetaminodependientes. La nalorfina es la N-alilnormorfina, derivado de la morfina al sustituir el grupo metilo unido al nitró- geno por un grupo alilo. Es un antagonista competi- tivo de la morfina, a la que disputa los receptores específicos, motivo por el cual cuando se adminis- tra a un individuo sometido a los efectos de la mor- fina, le suprime la mayor parte de la sintomatología.
Sin embargo, cuando se aplica a individuos morfi- nodependientes, les induce rápidamente un síndro- me de abstinencia; en personas normales origina acción similar a la morfina, con depresión respirato- ria, por ser también un agonista parcial; ya no se comercializa. Es ineficaz en la intoxicación por pentazocina. De forma análoga, el levalorfán, deri- vado alílico del levorfanol (3-hidroxi-N-metil-mor- finano), posee actividad antagonista de la morfina.
Tóxico Antagonista
Mecanismo I. Favorecen la eliminación a) Eméticos Ipecacuana, apomorfina. b) Purgantes Sulfato sódico o magnésico. Disolución de polietilenglicol. Xantinas, tiazidas, perfusiones de manitol, urea, etc. c) Diuréticos d) Desplazadores Gases Oxígeno. Bromuro Cloruro, 5 g/ al día. Sr, Ra Calcio.
Mecanismo II. Evitan o retrasan la formación de metabolitos más tóxicos por competencia metabólica Metanol Etanol, 1 mg/kg, iv cada 4 h, durante 4 días. 4-metil-pirazol (Fomepizole) Etilenglicol Etanol, 1 mg/kg, iv cada 4 h., durante 4 días. 4-metil-pirazol (Fomepizole) Selenocistationina Cistina. Fluoracetato Acetato de glicerol 0,5 mg/kg. Paracetamol N-acetilcisteína
Mecanismo III. Competencia por receptores específicos Anfetamina Clorpromazina, 1 mg/kg. CO Oxígeno. Ta, Li Sales de K. Morfina, Opiáceos Naloxona, 0,4 mg/kg, Levalorfan, 0, 02 mg/kg iv. Naltrexona, Nalmefene, 0,5-1,5 mg iv. Curare Neostigmina, edrofonio. Inhibidores de la colinesterasa Oximas (pralidoxima). Fenotiazinas Difenhidraminas, 1,5 mg/kg, im. Benzodiazepinas Flumazenilo.
Mecanismo IV. Recuperación o superación del efecto funcional. Inhibidores de acetilcolinesterasa Atropina, 1-4 mg iv cada media hora. Drogas colinérgicas, (neostigmina, edrofonio, muscarina Atropina. Cumarina Vitamina K. Metahemoglobina Azul de metileno. Digital K, betabloqueantes, procainimida. Glucagón o insulina/glucosa Betabloqueantes y de los canales de Ca++.
fico, con magnífico resultado. Entre los mecanismos antagonistas de evitación de formación de metabolitos más tóxicos tenemos los ejemplos relativos a la biotransformación del metanol y el etilenglicol, la cual, en ambos casos, es realizada inicialmente por una misma enzima, la alcoholdeshidrogenasa. El primero se transforma en ácido fórmico, y el segundo en los ácidos glicó- lico, glioxílico y oxálico, lo que puede evitarse proporcionando a la enzima un sustrato competiti- vo, como son el etanol o mejor el 4-metil-pirazol. La cocaína produce una vasoconstricción gene- ralizada, incluso con espasmo coronario, que pre- senta al cadáver con gran palidez por falta de san- gre periférica; para antagonizar este efecto se ha ensayado sin éxito el propranolol y con más efecti- vidad los bloqueantes de calcio no cardiodepreso- res, como la nitrendipina. Al estudiar los mecanis- mos hepatotóxicos hemos visto la formación de metabolitos de la cocaína, de distinta toxicidad según la concomitancia de diferentes compuestos. Como un antagonista inespecífico de la amitripti- lina se ha ensayado el verapamilo, bloqueador de los canales de Ca++, que permite controlar los efec- tos cardiotóxicos del antidepresivo. Sin embargo, en esta intoxicación no se ha obte- nido beneficios con el uso del naloxone, que al parecer produce efectos inespecíficos favorables frente a las sobredosis de etanol, benzodiazepíni- cos y fenotiazinas. En la intoxicación por betabloqueantes o por bloqueadores de los canales de calcio se obtienen buenos resultados con glucagón o con combina- ción de insulina y glucosa, así como con octreotide en las sobredosis por antidiabéticos orales de sul- fonilurea, aunque este octapéptido cíclico de acti- vidad similar a la hormona somatostatina, da lugar a diversos efectos secundarios e interacciones medicamentosas. En la intoxicación por benzodiazepínicos (BZ) es muy eficaz una imidabenzodiazepinona, el flu- mazenil (Ro-15-1788) , antagonista de los BZ por sus receptores, y como resulta capaz de revertir tanto los efectos de agonistas puros como los de agonistas inversos, se está ensayando en el trata- miento de la intoxicación etílica, basándose en el hecho de que el etanol afecta al sistema GABA y desarrolla tolerancia cruzada con las benzodiazepi- nas. El flumazenil no ha demostrado tener utilidad
res como barbitúricos, meprobamatos, metadona, ni antidepresivos tricíclicos. Según Jacobsen (1995) hay pocos antagonistas absolutos, como la naloxona y el flumazenil, pues la mayoría sólo son coadyuvantes, pero no sustitu- tos de la terapia de mantenimiento.
PRINCIPALES ANTÍDOTOS
El mejor antídoto conocido es el carbón activo, que se presenta en forma de polvo constituido por pequeñísimas esferas que ofrecen una gran superfi- cie con cargas eléctricas capaces de retener por adsorción a la mayor diversidad de sustancias quí- micas, como compuestos orgánicos, gases, vapores, etc., pero es poco efectivo con los ácidos y bases fuertes, sales metálicas, alcoholes, disolventes, cia- nuros y sustancias de absorción rápida; su capaci- dad de unión es muy superior a la de las resinas. Se administra por vía oral en suspensión acuosa para bloquear la absorción de sustancias presentes en el estómago y el intestino, e incluso es capaz, estando en el tubo gastrointestinal, de extraer sustancias cir- culantes en la sangre o unidas a los componentes biliares (interrumpe el ciclo enterohepático). Después de administrado conviene extraerlo, con las sustancias adsorbidas, mediante vómito, lavado gástrico o laxante. En numerosas obras de toxicología y de divul- gación se habla del mal llamado «antídoto univer- sal», constituido por óxido de magnesio, ácido tánico y carbón activo, en proporciones 1:1:2. Se dice que es extraordinariamente útil para inactivar los tóxicos en el estómago porque: el óxido de magnesio neutraliza los ácidos sin formación de gas, el ácido tánico forma sales insolubles con los alcaloides y algunos metales, y el carbón activo adsorbe, superficial pero fuertemente, numerosas sustancias orgánicas e inorgánicas. Sin embargo, desde hace años esta mezcla está totalmente desacreditada porque se ha demostrado que la presencia de los otros dos componentes interfieren la actuación del carbón activo, que es el ingrediente de mayor utilidad y, además, el ácido tánico puede producir lesiones hepáticas, aparte de que los tanatos insolubles son hidrolizados en el intestino, concluyendo rápidamente su efecto pro- tector.
nes totalmente contraindicado, contiene leche, té y diversos ingredientes. Sobre la verdadera utilidad de muchos antídotos existe gran confusión, que la Sección de Toxicología de la Comisión de Comunidades Europeas, en cola- boración con la Asociación Europea de Centros Antitóxicos y la Organización Mundial de la Salud (OMS), está tratando de clarificar. Hasta el momento se han revisado 150 pretendidos antídotos, que se han distribuido en tres categorías (Tabla 10.3):
a) Antídotos de reconocida eficacia. b) Antídotos de discutida eficacia o insuficien- temente probados. c) Antídotos de reconocida ineficacia. Los antídotos más eficaces son los que forman con los metales y el arsénico complejos internos o quelatos. Estas moléculas, hidrosolubles y por tan- to excretables por vía renal, contienen tan bloquea- do el elemento tóxico, que éste es ya incapaz de ejercer una acción tóxica. Recordemos que estos complejos químicos están formados por una molécula o un ion negativo denominado ligando, capaz de unirse con un áto- mo metálico (generalmente un metal de transición) mediante enlaces covalentes coordinados, además, incluso, de los enlaces iónicos; de esta manera, el metal, que queda situado centralmente, rodeado del ligando, se halla fuertemente unido a él, for- mando una molécula extraordinariamente estable y no disociable; de aquí el nombre de quelato (del griego, pinza de cangrejo). En el organismo, el agente quelante no sólo blo- quea los metales presentes en los líquidos biológi- cos, sino que también extrae los iones depositados
cuando se sigue analíticamente la presencia del metal en la sangre de un intoxicado sometido a tra- tamiento con un quelante, se suele observar un aumento de la concentración en sangre, en la pri- mera fase del tratamiento; este hecho no represen- ta mayor gravedad en la intoxicación, porque el elemento tóxico se halla bloqueado y no puede reaccionar con los receptores. Los inconvenientes del uso de estos antídotos estriban en que también producen depleción de otros elementos metálicos de interés fisiológico, y en que pueden provocar algunas reacciones de hipersensibilidad y de afectación renal. A pesar de ello, por el momento, constituyen la terapéutica de elección en las intoxicaciones metálicas. En las Figuras 10.4 a 10.9 se exponen las fór- mulas de los quelatos de mayor utilidad clínica. La desferroxiamina es un antídoto del hierro; consiste en un polímero del ácido hidroxámico, el ácido trihidroxámico, que se une al hierro trivalen- te (por lo que no afecta a la hemoglobina) forman- do un quelato, la ferrioxamina, hidrosoluble, excretable en la orina. El EDTA-Ca, sal cálcica y disódica del ácido etilendiamino-tetraacético, es un antídoto de gran utilidad en la intoxicación por plomo, al igual que la penicilamina (dimetilcisteína), cuya principal aplicación es como quelante del cobre, tanto en la intoxicación por este metal, como en la enferme- dad de Wilson, en la que se producen depósitos anormales de cobre en hígado, cerebro o riñón, por un defecto congénito de ceruloplasmina, proteína transportadora del cobre. El BAL, ditiopropanotriol o dimercaptopropa- nol, se aplicó inicialmente como agente comple-
Figura 10.4. EDTA disódico plúmbico.
Algunos autores (Bismuth et al , 1984) no son partidarios de esta actuación sino del empleo de hidroxicobalamina, que origina cianocobalamina, forma poco tóxica de la vitamina B 12 , y también el EDTA dicobáltico, que, con el ion cianuro, produ- ce cobalto y cobalticianuro, complejos estables, hidrosolubles, excretables por la orina. Estos trata- mientos originan efectos indeseables de tipo car- diocirculatorio que aconsejan reservarlos sólo para intoxicaciones graves. Por el contrario, se sigue recomendando la administración de tiosulfato sódico, que, por la intervención de la enzima roda- nasa (transulfurasa), transforma el cianuro, incluso en unión al Fe 3+^ , en tiocianato sódico, hidrosolu- ble, excretable por la orina, el sudor y las lágrimas. El conocimiento del mecanismo de toxicidad del paracetamol o p-aminofenol ha permitido desarro- llar una terapéutica antidótica. El paracetamol, paraaminofenol o acetaminofeno (N-acetil-p-ami- nofenol) es ampliamente utilizado como analgésico y antipirético; aparte de algunas reacciones secun- darias o adversas, en su empleo terapéutico, la sobredosificación afecta fundamentalmente el
hígado, con necrosis y fallo hepático, que conduce a encefalopatía, coma y muerte. Las enzimas microsómicas transforman el paracetamol en benzoquinonimina, un metabolito muy reactivo que establece enlaces covalentes con macromoléculas hepáticas, especialmente con el glutatión; cuando éste se consume y las reservas bajan del 30 por 100, se lesionan otros constituyentes celulares y se produce la necrosis. No podemos combatir el defecto de glutatión administrándolo, porque no penetra fácilmente en la célula, pero sí es eficaz la aplicación de precur- sores de esta sustancia, como son varios tioles nueleófilos, del tipo de la cisteína, cisteamina, metionina, acetilcisteína, etc., administrados den- tro de las 10 primeras horas de la intoxicación por paracetamol. El empleo de estos tioles debe ser prudente, porque provocan acciones no deseables de tipo gastrointestinal y nervioso. La N-acetil- cisteína (NAC), comercializada en disolución acuosa y en gránulos, se administra si la concen- tración de paracetamol en una sangre tomada hacia las 4 horas de la ingesta, indica riesgo de
Figura 10.10. Intoxicación cianhídrica.
(Continúa)
Antídoto Indicación principal Otras posibles aplicaciones Urgencia Clasifi- tratamiento cación
Antídoto universal 4 Acetilcisteína Paracetamol B 1* Hidrocarburos clorados B 2 Amanitina
Anticuerpos específicos Digitoxina/digoxina/ digitálicos B 1 (FAB) Antitoxinas y A-C 1*- sueros antivenenos Reptiles, arácnidos, etc. Ascórbico ácido Metahemoglobinemia 4 Peróxidos orgánicos A 3
Atropina Síndrome colinérgico A 1 Aurintricarboxílico ácido Berilio C 3 (ATA) Azul metileno Metahemoglobinemia A 1 Bencilpenicilina Amanitina B 2 Beta-aminopropionitrilo Cáusticos A 3
Calcio cloruro HF, floruros, oxalatos A 1 Antagonistas del calcio A 2 Calcio folinato/ácido fólico Antagonistas ácido fólico C 1 Metanol C 3 Ciclofosfamida Oro, Paraquat B 4 Cisteamina Paracetamol 4 Dantroleno Hipertermia maligna A 1*
Síndrome neuroléptico maligno B 2
Desferroxamina Hierro, aluminio B 1 Paraquat B 2 Diazepam Cloroquina A 2 Dietil ditiocarbamato Talio 4 Dimercaprol (BAL) Arsénico, metales pesados B 1 4-dimetilaminofenol Cianuro A 2 (4-DMAP) Sulfuro de hidrógeno A 3
Edetato dicobáltico Cianuro A 2* Edetato sodio calcio Plomo B 1 Cadmio, manganeso B 2
Etanol Metanol, etilenglicol, éteres B 1* glicol Alkoxilanos B 2
FAB (ver anticuerpos) Fentolamina Intoxicación alfa-adrenérgica A 2 Fisostigmina Síndrome anticolinérgico A 1 central por atropina y deriva- dos Síndrome anticolinérgico B 2 central por otros tóxicos
Clasificación y propuesta por la OMS, UE y Federación Mundial de Centros de Toxicología Clínica y centros contra las intoxicaciones para las sustancias utilizadas como antídotos y agentes terapeúticos relacionados
Agentes Aplicación Urgencia Clasificación tratamiento
A. EMÉTICOS Apomorfina A 3 Cobre sulfato 4 Ipecacuana A 2* Sodio cloruro 4
B. CATÁRTICOS Y DISOLUCIONES USADAS PARA LAVADO INTESTINAL Aceite de castor (ricino) B 3 Magnesio citrato B 2 Magnesio sulfato B 2 Manitol B 2 Sodio sulfato B 2 Sorbitol B 2 Fluidos lavado intestinal B 2
C. AGENTES PARA MODIFICAR EL pH URINARIO Acetazolamida 4 Ácido clorhídrico B 3 Amonio cloruro B 3 Arginina clorhidrato B 3 Sodio bicarbonato A 1*
D. PARA EVITAR ABSORCIÓN DE SUSTANCIAS TÓXICAS EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL Almidón lodo A 1 Carbón activo Adsorbente general A 1* Colestiramina Digitalis, cumarina, kepone B 3 Potasio ferrocianuro Cobre A 3 Silicona Agente antiespumante A 2 Sodio bicarbonato Hierro, mercurio, organofosforados A 2 Sodio sulfato Plomo, bismuto, bario A 3 Tierra de fullers Absorbente general, diquat, paraquat A 2*
E. AGENTES PARA EVITAR ABSORCIÓN Y/O DAÑO EN LA PIEL Calcio gluconato gel Ácido fluorhídrico A 2 Macrogol 400 Fenol A 1
CLAVE DE SIGNOS EMPLEADOS: *: Antídotos esenciales (IPCS/CEE Proyectos, 1985). Precocidad de aplicación para conseguir efecto; A: de uso inmediato (30 minutos) B: de uso en las dos primeras horas C: de uso en las seis primeras horas Clasificación por su utilidad: 1: generalmente aceptados como útiles
- ampliamente usados, pero universalmente aceptados como útiles 3: utilidad cuestionable 4: obsoletos o sin valor
Agentes utilizados con la intención de evitar la absorción de tóxicos, aumentar su eliminación o tratar sintomáticamente sus efectos sobre las funciones corporales
Matthew (véase Capítulo 14, Figura 14.2). La NAC también parece útil frente a los hidrocarbu- ros alifáticos clorados. La hepatotoxicidad puede tardar una semana en manifestarse, aunque puede detectarse antes por control de enzimas hepáticas y por el notable aumento de la vida media del producto en el sue- ro; cuando esta vida media es superior a 4 horas, puede considerarse como probable la necrosis, y aparecerá coma con tiempo superior a 12 horas. Se recomiendan 4 dosis de 2,5 g de l-metionina cada 4 horas, o 15 dosis de 100 mg/kg de aceti- leisteína. En la interpretación del análisis toxicológico debe tenerse en cuenta que el p-aminofenol es el principal metabolito de la fenacetina (acetilfenetidina o etoxi- fenilacetamida) y de la acetanilida. Por otra parte, se ha ensayado la colestiramina para interrumpir el ciclo enterohepático, ya que al formar compuestos insolubles con las sales biliares, impide la reabsorción de ciertos tóxicos que siguen esta vía, como la digitalina, clordecona, antidepresi- vos, benzodiazepínicos, etc. Los compuestos inorgánicos de arsénico pueden transformarse en derivados orgánicos menos tóxi- cos por la administración de S-adenosilmetionina, que actúa como donador de radicales metilo. La sobredosificación de litio, empleado en la terapéutica de las depresiones, y que actúa sustitu- yendo al potasio, se realiza por administración de disolución de cloruro potásico para forzar el despla- zamiento; también se elimina por diálisis neutra o por hemodiálisis. El empleo de psicodepresores como benzodiazepínicos, meprobamatos, fenobar- bital, butirofenona y fenotiazinas, parece dificultar la entrada de litio en las células. La inmunoterapia con antisueros se aplica desde 1908 en intoxicaciones por mordeduras de serpien- tes, alacranes, etc. (aunque no es precisa con las especies europeas) y en el botulismo. La extensión de la inmunoterapia a otras intoxi- caciones está limitada en principio a disponer de los correspondientes anticuerpos, y a la capacidad de éstos para alcanzar los compartimientos en que se encuentre el tóxico; esto reserva la inmunoterapia a los tóxicos de membrana celular y a los de pequeño volumen de distribución, ya que las sustancias de gran distribución intracelular no serán asequibles a los anticuerpos.
resultados en la intoxicación digitálica con los lla- mados FAB (fragmentos de anticuerpos ligadores de antígenos), obtenidos de bovinos, muy efectivos contra la digoxina y menos contra la digitoxina y el lanatósido C. Un factor limitante en la utilidad de los FAB es la irreversibilidad de la unión del tóxico a los receptores, o una baja cinética de libe- ración de esta unión. Por ello los resultados fueron negativos con los anticuerpos antiparaquat. Pero han sido efectivos los FAB caprinos contra la colchicinas y contra los antidepresivos tricíclicos. Landry et al. (1993) han obtenido un anticuerpo monoclonal que cataliza, sin consumirse, la hidró- lisis de cocaína en metil-ecgonina y ácido benzoi- co, inactivos.
BOTIQUINES DE ANTÍDOTOS
Es frecuente la consulta acerca de cuáles debie- ran ser los antídotos indispensables o mínimos que debiera haber en un botiquín de emergencias; S. Nogué (1999) elaboró una propuesta en tal senti- do, que transcribimos a continuación: Principios generales seguidos para la inclusión de un antídoto en un determinado nivel asistencial:
- Que la sustancia sea efectiva y de eficacia contrastada. Existen 56 de estas sustancias
- Urgencia en la aplicación del antídoto (p. ej. minutos para la hidroxicobalamina o días para la d-penicilamida)
- Frecuencia de la intoxicación, según sea el medio rural, urbano o industrial
- Relación riesgo-beneficio y complejidad de administración (vía oral frente a vía intravenosa, antídoto convencional o inmunoantídoto)
- Accesibilidad (p. ej. atropina frente a suero anticolchicínico)
- Conservación: ya sea a temperatura ambien- te, exigencia de nevera o necesidad de fotoprotec- ción, etc.
- Caducidad (p. ej. 5 años para preparados comerciales frente a 12 meses en las fórmulas magistrales)
- Coste (de las 0,3 €, del EDTA cálcico disó- dico a los más de 4.000 €, de los antídotos antidi- gital)
Prusia). — Otros: solución de Shubert, bicarbonato sódico.
BIBLIOGRAFÍA
Bozza Marrubini M et al. Intossicazioni acute. Milán: Ed. Medico Farmacéutica, 1987. Bismuth C et al. Priorité de l’oxigenation dans l’intoxi- cation cyanhydrique. J Toxicol Med, 1984; 4:107. Dart RC. The 5 minute toxicology consult. Philadelphia. Lippincott Williams and Wilkins. 2000. Federación Mundial de Centros de Toxicología Cínica. Lista indicativa de antídotos. J Toxicol Clin, 1991; 3-4210-212. Federación Mundial de As. Centros de Toxicología y Centros Antitóxicos y OMS, 1984. Flanagan RJ, Jones AL, Maynard RL. Antidotes. Lon- don: Taylor & Francis, 2001. Goldstein A, Aronow L, Kalman S. Principles of drug action. Nueva York: John Wiley, 1974. Hoffman RS, Nelson LS, Howland MA, Lewin NA, Flomenbaum NE, Goldfrank LR. Goldfrank’s Manual of toxicologic emergencies. New York. McGraw-Hill Companies, 2007.
logy. New York: Raven Press, 1984. Jacobsen D. The relative efficacy of antidotes. Clinical Toxicol , 1995; 33, 6: 705-708. Loomis TA. Essentials of toxicolo gy. Filadelfia: Lea & Febiger, 1976. Ministerio de Sanidad y Consumo. Información de Medicamentos, traducción al español de la 8. ed. de Drug Information for Health Care Professional (USP, DI). Madrid, 1989. Morell V. Enzyme may blunt cocaine’s action. Science, 1993; 259: 1828. Nogué S. Botiquines de antídotos en distintos niveles asistenciales. Boletín de la Sección de Toxicología Clínica de la Asociación Española de Toxicología , 1995; 5: 1-3. Ríos JC, Repetto G, Galleguillos I, Jos A, del Peso A, Repetto M. High concentrations of pralidoxime are needed for the adequate reactivation of human eryth- rocyte acetylcholinesterase inhibited by dimethoate in vitro. Toxicology in Vitro. 2005,19: 893-897. Rossof IR. Encyclopedia of clinical toxicology. A com- prehensive guide and reference. New York. The Parthenon Publishing Group. 2002. Tenenbein M, Cohen S, Sitar DS. Whole bowel irriga- tion as a decontamination after acute drug overdose. Arch Intern Med, 1987; 147: 905-907.
EVALUACIÓN DE LA
TOXICIDAD Y DEL RIESGO.
TOXICOLOGÍA
EXPERIMENTAL
403
FUENTES DEL CONOCIMIENTO
TOXICOLOGICO
La estimación del riesgo tóxico supone un com- plejo proceso que balancea los riesgos y los bene- ficios para organismos o poblaciones del empleo de las sustancias. La elaboración de una metodolo- gía propia, que se ha exportado a otras áreas sani- tarias, confirma a la Toxicología una posición en el rango de las ciencias. La evaluación de la eficacia y de la seguridad frente al riesgo derivado del uso de sustancias utilizadas como plaguicidas, medica- mentos, aditivos, cosméticos, o compuestos indus- triales, o de los lugares que pudieran presentar riesgo por exposición, es una imposición de las legislaciones nacionales y supranacionales para asegurar la protección del hombre y del medio ambiente, y precisa del adecuado conocimiento de sus perspectivas toxicológicas. Existen tres fuentes principales que proporcio- nan información sobre las propiedades toxicológi- cas y la cinética de las sustancias químicas: en pri- mer lugar, son estudios no experimentales, bien de informes de casos de intoxicación ocurridos con anterioridad en cualquier ámbito, incluyendo los clínicos, forenses, veterinarios, ambientales, etc., o son estudios epidemiológicos o de campo que eva- lúen prospectiva o retrospectivamente la influencia de los compuestos sobre poblaciones expuestas. En segundo lugar, pueden aplicarse modelos teóricos de predicción, que gracias a la utiliza-
ción de complejos algoritmos matemáticos en potentes ordenadores tratan de modelar las carac- terísticas de actuación de sustancias conocidas, a partir de información fundamentalmente fisico- química, para predecir el comportamiento de otras, incluso antes de que sean sintetizadas. Los principales sistemas modelan la cinética ambien- tal, la farmacotoxicocinética y las relaciones estruc- tura actividad (Tabla 11.1). Finalmente, la experimentación con modelos biológicos, es decir, la utilización del método cien- tífico de ensayo y error, aplicando las sustancias sobre seres vivos o tejidos procedentes de ellos, en
1.- Estudios no experimentales:
- Informes de casos: clínicos, forenses, veterinarios, ambientales.
- Epidemiológicos / de campo (prospectivos y retros- pectivos). 2.- Modelos matemáticos de predicción:
- Cinética ambiental de compuestos químicos.
- Fármaco-toxicocinética (PB-PK).
- Relación Cuantitativa Estructura-Actividad (QSAR). 3.- Experimentación con modelos biológicos (Toxicolo- gía experimental): - In vivo : Animales, Vegetales, Humanos. - In vitro.
- Estudios de microcosmos, mesocosmos y de campo.
Tabla 11.1. Fuentes del conocimiento toxicológico.
tará al hombre. Independientemente de todos los factores diferenciales ligados a la especie, debe tenerse en cuenta que gran parte de las observacio- nes que se extraen de los animales no son, general- mente, los síntomas (manifestaciones de las altera- ciones fisiopatológicas) de la intoxicación, sino sólo los signos, es decir, los síntomas perceptibles por un observador. Por ello, muchas reacciones que fácilmente se producen en el hombre, como dolores, náuseas, vértigos, trastornos visuales, fotosensibilidad, tinnitus (sensación auditiva sub- jetiva de campanilleo), etc., no pueden detectarse en los animales. Es conveniente insistir en que los ensayos de toxicidad no se diseñan para demostrar que un compuesto es seguro, sino para caracterizar los efectos que puede producir (Klaassen y Waltkins, 2005). Posteriormente esos datos servirán para caracterizar su riesgo.
2º La aplicación a animales de dosis altas de tóxicos es un procedimiento útil para descubrir posibles peligros para el hombre
El número de individuos sobre los que se reali- za la experimentación está limitado en la práctica en comparación con las amplias poblaciones que estarán expuestas. Por ello, para obtener resulta- dos estadísticamente válidos es preciso emplear
dosis suficientemente altas para que los efectos ocurran con la suficiente frecuencia para ser detectados (Neubert, 1999; Klaassen y Waltkins, 2005). Lógicamente ello se fundamenta en que existe una correlación directa entre la dosis aplica- da y los efectos observados, aunque la pendiente y la forma de la relación dosis-efecto pueden ser distintas para los diferentes tóxicos. Por ello, al aumentar la dosis se incrementan los efectos observados. Parece ser que las diferencias interespecies se deben fundamentalmente a variaciones toxicociné- ticas y de biotransformación de los tóxicos, y aun- que se pueden encontrar distintos metabolitos en la orina de animales de diferentes especies, se ha vis- to que lo que más varía entre éstas es la proporción de proteínas séricas transportadoras, la biodisponi- bilidad y la vida media de eliminación. Sin embar- go, cuando se administran grandes dosis, los meca- nismos cinéticos se saturan y las diferencias tóxicas entre especies se acortan.
3º Es posible extrapolar cuantitativamente a humanos muchos de los efectos tóxicos observados en animales
Se ha efectuado una amplísima investigación para tratar de determinar la correlación entre la toxicidad animal y la humana, llegándose a la con-
Figura 11.1. Distribución dosis-respuesta, según la sensibilidad de los individuos.
RESPUESTA: % Individuos
MAYORÍA DE INDIVIDUOS
INDIVIDUOS SENSIBLES
DOSIS
INDIVIDUOS RESISTENTES
te, responde a los tóxicos exactamente igual que el hombre. A pesar de ello, la mayoría de los efectos que experimentan los animales de laboratorio por la acción de los xenobióticos los manifiesta tam- bién el hombre, y a la inversa. En general, las dife- rencias son más de tipo cuantitativo que cualitativo (véase Capítulo 8). Estudiando los efectos de 278 productos sobre 6-10 especies de mamíferos, Krasovskii (1976) demostró que existe una correlación lineal entre el logaritmo del peso corporal medio de la espe- cie y el logaritmo de la DL 50 de cada tóxico. Se ha tratado de aplicar esta correlación para dedu- cir la DL mínima estimada para humanos, a par- tir de las DL 50 en animales; utilizando los datos correspondientes a los siete productos que cau- san más intoxicaciones en Gran Bretaña se com- probó que los valores estimados de DL coinciden con las DL calculadas para humanos a partir de las DL animales, aunque, como también han vis- to otros autores, este sistema es válido siempre que se utilicen datos de, al menos, tres o cuatro especies de mamíferos, por la posibilidad de que en algunas de estas el comportamiento sea muy diferente. Desde el punto de vista cuantitativo, los humanos se encuentran en el mismo rango de toxicidad de los animales si ésta se expresa en relación a la superficie corporal. Sin embargo, cuando se expresa en función del peso corporal, lo que resulta mucho más sencillo, los humanos son aproximadamente diez veces más sensibles a los tóxicos que los animales (Klaassen y Walt- kins, 2005).
4º Es posible reproducir in vitro determinados efectos tóxicos manifestados in vivo
Según la hipótesis de la toxicidad basal (Ekwall y Ekwall, 1988) la mayoría de los tóxi- cos provocan toxicidad aguda por interferencia en los mecanismos celulares comunes a la mayoría de las células. Ello implica que los efectos tóxi- cos se manifestarán en la mayoría de los tipos celulares, y que pueden estudiarse in vitro , con las limitaciones que posteriormente se indicarán. Pero además, es posible utilizar modelos in vitro para investigar mecanismos muy específicos de
de enzimas, etc. Se ha propuesto una variedad de procedimientos in vitro como alternativas a la DL 50. Halle y Gores (1988) prepararon una gran base de datos denomi- nada Registro de Citotoxicidad. En ella incluyeron 1912 concentraciones inhibitorias de sustancias seleccionadas de centenares de estudios in vitro y las DL 50 de 347 compuestos. En base a esto con- cluyeron que es posible la predicción de la DL 50 a partir de datos obtenidos in vitro , ya que la relación viene dada por la siguiente función:
log (DL 50 ) = 0,435 x log (CI 50 X) + 0, expresado en mmol
El Estudio Multicéntrico de Citotoxicidad in vitro (MEIC) trató de conocer si era posible pre- decir la concentración letal humana a partir de procedimientos in vitro (Ekwall et al ., 2000). Para ello se seleccionaron los 50 compuestos de los cuales existían mejores datos de toxicidad aguda en humanos y se comprobó, en primer lugar, que las correlaciones entre la concentración letal en humanos y la DL 50 en rata y ratón eran muy bajas (R 2 =0,61 y 0,65, respectivamente). Al comparar los datos en humanos con los obtenidos en 69 modelos in vitro , se observó que las líneas celula- res, particularmente las humanas, presentaban una correlación mejor que la obtenida con los anima- les (R 2 =0,74 de media). A partir de ahí se selec- cionó una batería de tres líneas celulares humanas que, una vez compensada para la presencia de la barrera hematoencefálica, obtuvo una correlación de 0,83, mucho mejor que la obtenida a partir de animales.
5º Pueden emplearse determinadas especies animales o vegetales como centinelas o representantes de los efectos tóxicos en otras especies
Para extrapolar los resultados al hombre se pro- cura emplear una especie con similar sensibilidad para cada tipo particular de efecto tóxico, aunque esto es condicionado además por cuestiones de tipo práctico. Sin embargo, en los estudios medio- ambientales es imposible evaluar los compuestos en todas las especies existentes, por lo que se
