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Universidad Nacional del Nordeste
Facultad de Medicina
Cátedra de Bioquímica
HORMONAS TIROIDEAS
Actualización 2007
Brandan, Nora C.
Profesora Titular. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Llanos, Isabel Cristina.
Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Miño, Claudia Alejandra.
Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Ruiz Díaz, Daniel A. N.
Ayudante Alumno por Concurso. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
INDICE
Introducción .........................................................................................................................................
Eje tirotropo .........................................................................................................................................
Metabolismo y transporte del yodo......................................................................................................
Síntesis y Secreción .............................................................................................................................
Factores que influyen en la síntesis y liberación de HT ..................................................................
Transporte y Distribución Tisular ........................................................................................................
Metabolismo de las HT ........................................................................................................................
Mecanismo de acción de las HT ..........................................................................................................
Mecanismo de acción a otros niveles...............................................................................................
A nivel mitocondrial ....................................................................................................................
A nivel citosólico .........................................................................................................................
Acciones biológicas de las HT.............................................................................................................
Acciones sistémicas .........................................................................................................................
Metabolismo basal .......................................................................................................................
Proteínas séricas...........................................................................................................................
Metabolismo de los lípidos ..........................................................................................................
Metabolismo de la glucosa...........................................................................................................
Metabolismo de las vitaminas......................................................................................................
Acciones periféricas.........................................................................................................................
Hipófisis .......................................................................................................................................
Gónadas........................................................................................................................................
Tejido nervioso y cerebro ............................................................................................................
Hígado..........................................................................................................................................
Hueso ...........................................................................................................................................
Corazón ........................................................................................................................................
Músculo esquelético.....................................................................................................................
Tejido adiposo..............................................................................................................................
Conclusión ...........................................................................................................................................
Bibliografía ..........................................................................................................................................
Introducción
La glándula tiroides es un órgano situado en la región anterior del cuello. Consta de 2 lóbulos adosados a los lados de la tráquea y la laringe, que están unidos entre sí por el istmo. Dispone de una rica vascularización. Esta constituida por folículos cerrados de tamaño variable, revestidos de células epiteliales cilíndricas y llenas, en su mayor parte, de sustancia coloide que contiene grandes cantidades de tiroglobulina (Tg), el precursor proteínico de las hormonas tiroideas. Junto a estas células foliculares pueden identificarse, por sus características tintoriales, otro tipo de células denominadas células C o parafoliculares, secretores de calcitonina. La glándula tiroides produce 2 hormonas relacionadas, tiroxina (T4) y triyotironina (T3). Al actuar por medio de receptores nucleares, que están presentes en la totalidad de las células humanas, éstas hormonas desempeñan una función de fundamental importancia en la diferenciación celular durante el desarrollo y ayudan a conservar la homeostasis termogénica y metabólica en el adulto.
Eje tirotropo
El eje tiroideo es un ejemplo clásico de un circuito de retroalimentación endocrino. En este eje se distinguen 3 escalones: hipotálamo, hipófisis y tiroides. La TRH hipotalámica estimula la producción hipofisaria de TSH, la cual, a su vez, estimula la síntesis y secreción de hormonas tiroideas (HT). Las HT actúan por retroalimentación negativa inhibiendo la producción de TRH y TSH. El “punto de ajuste” en este eje es el establecido por la TSH. La TRH es el regulador positivo principal de la síntesis y la secreción de TSH. Al igual que otras hormonas hipofisarias la TSH se libera de forma pulsátil y presenta un ritmo diario; alcanza su nivel máximo por la noche. En la práctica clínica se miden la TSH y las HT en el plasma. Las células tirotropas hipofisarias actúan no sólo como el locus de regulación, sino también como un comparador, pues el organismo considera que los niveles de HT que recibe la hipófisis son “representativos” de los que están recibiendo otros tejidos periféricos. De esta forma, tejidos como el muscular o el adiposo no precisan emitir un mensaje propio sobre la recepción adecuada de HT. Como factor externo al sistema, los estrógenos aparecen como estimuladores de la síntesis y secreción de TSH, hecho que puede servir para explicar la mayor incidencia de enfermedades de la tiroides en el sexo femenino. Otro aspecto importante de la regulación de la glándula tiroides, no vinculado a la secreción de hormona tirotropa (TSH), es la denominada autorregulación tiroidea, íntimamente relacionada con la cantidad de yodo del organismo. Así, cuanto más yodo contiene la dieta, menos capta el tiroides, y viceversa. La administración brusca de cantidades importantes de yodo reduce de forma notable la organificación del yoduro. Esta respuesta, hasta cierto punto paradójica, y que se ha utilizado en terapéutica, se denomina efecto de Wolff-Chaikoff. No obstante, este efecto del yodo es transitorio, ya que si continúa el aporte, la glándula se adapta a esta situación y se produce un "escape" de las funciones tiroideas, incluso por encima de lo normal.
Metabolismo y transporte del yodo
La captación de yoduro es un primer paso crucial en la síntesis de HT. La fuente de yodo del organismo depende exclusivamente de la ingesta. El yodo es absorbido en el intestino delgado proximal tanto en forma orgánica como inorgánica. La liberación del yoduro tras hidrólisis enzimática se completa posteriormente en el hígado y riñón. De este modo, el yoduro forma parte del denominado pool del yoduro del fluido extracelular. Este yoduro a su paso por el torrente circulatorio se une a proteínas séricas, en especial a la albúmina; es captado por el riñón, la tiroides, las células gástricas, las glándulas salivales y la glándula mamaria lactante. Esta última tiene importancia porque cataliza la transferencia de yoduro hacia la leche, poniendo de esta manera, el anión a disposición del recién nacido lactante, quien puede entonces sintetizar sus propias hormonas tiroideas. La eliminación del yodo se realiza fundamentalmente por el riñón en forma de yoduro y, en menor cantidad por las heces sobre todo en forma de yodo orgánico. La captación de yoduro esta mediada por el simportador de Na+/I-^ (NIS; perteneciente a la familia de transportadores de solutos SLC5A) que se expresa en la membrana basolateral de las células foliculares de la tiroides, es aquí donde se expresa con mayor eficacia, pero también lo hace en niveles bajo en células del estómago, las glándulas salivales, la mama durante la lactancia y la placenta. Durante mucho tiempo se creyó que NIS era una proteína exclusivamente tiroidea. No obstante, actualmente esta
Transportadores de Solutos
Familia SLC5A Transportador A1 Cotransportadores Na+/glucosa A2 Cotransportador Na/glucosa de baja afinidad A3 Transportador Na+/mioinositol A4 Simportador de prolina dependiente de Na+ A5 NIS A6 Transportador de multivitaminas dependiente de Na
La expresión de las 3 desyodasas varía notablemente entre los diferentes tejidos. D cuya actividad da origen a la mayor proporción de T3 circulante a partir de la T4 plasmática, se encuentra distribuida de forma predominante en tiroides, hígado y riñón. D2 es la responsable de la producción intracelular de T3 en los tejidos a partir de la T4 circulante, por lo que su distribución es generalizada, si bien destaca su presencia en la hipófisis, cerebro, músculo y tejido adiposo. D3 cataliza la inactivación de T convirtiéndola en rT3 y se encuentra principalmente en piel y cerebro.
Transporte y Distribución Tisular
Las hormonas tiroideas circulan en sangre unidas a proteínas transportadoras:
- Albúmina
- Globulina de unión a la tiroxina (TBG)
- Transtiretina (TTR).
Las funciones de las proteínas séricas de unión consisten en aumentar las reservas de hormona circulante, retrasar la depuración hormonal y, quizás, regular el suministro de hormonas a determinadas regiones hísticas. Estas tres proteínas se producen en el hígado y las oscilaciones en su síntesis y degradación, así como, alteraciones en su estructura, producen cambios en las concentraciones de HT en plasma. La producción de TBG, por ejemplo, está bajo el control de los estrógenos, por lo que hay aumentos de TBG y de las concentraciones de T 4 y T 3 en mujeres que reciben anticonceptivos orales y en el embarazo. La TTR se origina en el hígado y en los plexos coroideos y se ha implicado en el mecanismo de entrada de T 4 en el sistema nervioso central. La T 4 se une a TBG en un 70%, a la albúmina en un 20% y a TTR en un 10%. La T 3 se une principalmente a TBG (80%), y el resto a albúmina y TTR. La albúmina tiene una afinidad más o menos baja por las HT, pero una elevada concentración plasmática La hormona unida a proteínas está en equilibrio reversible con una pequeña fracción no unida o "libre". Solo la hormona libre esta biológicamente disponible para los tejidos. Por consiguiente, los mecanismos homeostáticos que regulan el eje tiroideo están dirigidos al mantenimiento de las concentraciones normales de hormonas libres.
Metabolismo de las HT
Las HT pueden ser metabolizadas por distintas vías: desyodación, sulfatación, conjugación con ácido glucurónico, descarboxilación y desaminación. Se observa que existen variaciones en la respuesta de las HT por parte de los diferentes órganos, lo que puede ser interpretado de que existen en cada tejido una variedad de enzimas que metabolizan la hormona, además de diversas isoformas de receptores específicos de cada tejido. La desyodación es la transformación metabólica más importante de las hormonas tiroideas, está catalizada por enzimas denominadas desyodasas. Estas enzimas tiene la particularidad de que son selenoproteínas, es decir, que su secuencia contiene el aminoácido selenocisteína (Se-Cis), que está presente en el sitio activo de la enzima. Hasta la fecha se han descripto 3 selenodesyodasas: tipo I (D1), II (D2) y III (D3). Cada una de ellas presenta diferente acción y distribución tisular: a) D1 cataliza el paso de T4 en T3. También puede catalizar la inactivación de T4 convirtiéndola en T3 reversa (rT3), aunque no es lo habitual. Además puede inactivar T3 convirtiéndola en T2. Se expresa fundamentalmente en hígado, riñón y en menor medida en tiroides. Su acción contribuye a generar las concentraciones plasmáticas de T3. b) D2 cataliza la conversión de T4 en T3. También puede convertir rT3 en T2. Es responsable de la producción intracelular de T3 en los tejidos periféricos a partir de T4 circulante y se expresa especialmente en cerebro e hipófisis. No obstante también contribuye a elevar los valores plasmáticos de T3. c) D3 cataliza la desyodación de T4 convirtiéndola en rT3, y T3 en T2. Esta enzima tiene, por tanto, una acción inhibitoria de la función tiroidea. Se encuentra principalmente en la placenta, cerebro y piel.
Aproximadamente el 20 % de la T3 proviene de la glándula tiroides, mientras que el 80% restante tiene su origen en los tejidos extratiroideos.
Mecanismo de acción de las HT
Las HT penetran en las células pasivamente, si bien recientemente se han descripto varios transportadores, que mediarían su paso a través de la membrana plasmática. Una vez en el citoplasma migran hacia el núcleo y allí se unen a su receptor (TR). El complejo ligando-receptor se acopla a elementos de respuesta de hormona tiroidea (TRE) ubicados por encima del promotor de los genes diana, sobre los que ejerce tanto una regulación positiva o negativa. El receptor de las HT pertenece a la superfamilia de los receptores hormonales nucleares. También se han descripto que otras proteínas nucleares distintas de HT interactúan con TRE ejerciendo una acción reguladora, que bien puede ser negativa (correpresores) o positiva (coactivadores). Estos complejos ejercen su acción a través de la regulación de la acetilación local de las histonas e interaccionan con la maquinaria transcripcional basal. Existen 2 isoformas principales de TR, denominadas TRα y TRβ. Ambos receptores se unen a T3. El splicing alternativo del RNAm de TRα genera 2 proteínas: TRα1 y TRα2. También existen 2 TRs derivados de TRβ. El gen contiene 2 regiones promotoras que, alternándose codifican 2 proteínas distintas: TRβ1 y TRβ2. Tanto el TRα y TRβ se expresan en gran parte de los tejidos, pero sus niveles relativos de expresión varía en los distintos órganos:
Receptor Localización Función
TR α 1 Cerebro, músculo, hueso, corazón y tejido adiposo.
Une las HT.
TR α 2 Ubicua^ Puede bloquear la acción de las otras isoformas de TR. TR β 1 Cerebro, cerebelo, hígado, corazón, tejido adiposo y riñón.
Une las HT.
TR β 2 Adenohipófisis^ e^ hipotálamo,^ cerebro^ en desarrollo y oído interno.
Une las HT. Desempeña un papel importante en el control de retroalimentación del eje tiroideo.
Mecanismo de acción a otros niveles
A nivel mitocondrial Las HT producen la estimulación de la adenino nucleótido translocasa (ANT) que transporta el ADP citosólico a la mitocondria. Este a su vez funciona como modulador alostérico positivo de las enzimas del ciclo de Krebs y se favorece así la síntesis de ATP y el aumento del consumo de oxígeno, efecto que se complementa además con la inducción de la síntesis de citocromos y proteínas de la fosforilación oxidativa por la inducción génica (por la estimulación de la actividad mitocondrial se produce aumento del tamaño y cantidad de crestas mitocondriales).
A nivel citosólico Se conocen receptores citosólicos cuya función es poco clara pero, que teóricamente serían formas de estacionar la hormona para situaciones de necesidad. Otro de los efectos de esta hormona es la activación de la Na+/K+^ ATPasa que implica la activación de mecanismos de transporte de membrana, favoreciendo el ingreso de aminoácidos, glucosa y nucleótidos a la célula y en el caso de las células musculares y nerviosas modifica la actividad de los canales de calcio dependiente de voltaje, favoreciendo la despolarización. También esta hormona actúa sobre el metabolismo de los neurotransmisores, favoreciendo la activación de enzimas mediadoras como acetilcolinesterasa y modifica la expresión de los receptores como por ejemplo up regulation de receptores β- adrenérgicos por desenmascaramiento.
Acciones biológicas de las HT
Los valores plasmáticos de las HT no reflejan la acción de la hormona en la célula. Así se ha visto que en el hígado y riñón, la mayor parte de la T3 procede del plasma, mientras que en el sistema nervioso central e hipófisis procede de la conversión local, si bien también se constata que la fracción plasmática desempeña su acción en estos tejidos. Las HT ejercen su actividad en todos los sistemas del organismo, ya que TR se expresan virtualmente en todos los tejidos. Dado que, cada órgano posee diferente expresión de receptores y de sus isoformas y que también existen desigualdades en la actividad de las desoyodasas, cabe asumir que existan diferencias en la respuesta.
Acciones sistémicas
Metabolismo basal Refleja el conjunto de la acción sistémica de la hormona. La T3 aumenta el metabolismo basal y promueve la termogénesis y por ello la perdida de peso. Regula el consumo de oxigeno celular por incremento en la respiración
Estos efectos se deben a la capacidad de las HT para intensificar la síntesis total de proteínas, algunas de las cuales son de crítica importancia para la función cardíaca como la cadena pesada de la miosina. Además las HT pueden regular el número de receptores B-adrenérgico en el corazón, incrementando la sensibilidad a catecolaminas.
Músculo esquelético Favorece la acción contráctil, la biosíntesis de miosina y de enzimas lisosómicas. Aumenta la actividad de creatinínquinasa. También facilitan la captación de glucosa.
Tejido adiposo Las HT tienen un papel importante en el desarrollo y función en el tejido adiposo blanco y pardo. Pueden inducir la diferenciación del tejido adiposo y estimular la proliferación de los adiposito desde los preadipositos. Estas células expresan TRα1 como TRβ1, siendo predominante el primero. Como ya se ha indicado T3 regula el consumo basal de oxigeno, el almacenamiento graso, la lipogénesis y la lipólisis.
Conclusión
La cantidad de efectos de HT es sorprendente. Tienen un papel fundamental en funciones tan importantes y variadas como el metabolismo de los macronutrientes, la regulación del gasto energético y consumo de oxigeno, así como la regulación de tejidos específicos. Las acciones fisiológicas de las HT se deben a afectos sobre la expresión de genes, en muchos casos estos efectos son consecuencia de la regulación de la trascripción mediada por los receptores nucleares de la hormona. Los receptores tienen una actividad represora en ausencia de hormona, que se debe a la formación de complejos entre el receptor y proteínas correpresoras. Estas proteínas reprimen la transcripción gracias a su actividad desacetilasa de histonas. La unión de la hormona disocia el complejo TR-correpresor, con lo que se activa la trascripción. En una segunda fase se reclutan complejos coactivadores que poseen actividad de acetilasa de histonas incrementándose la trascripción. Como ya se menciono las HT son fundamentales para la diferenciación celular siendo de suma importancia en los primeros momentos de la vida. Así si un embrión se desarrolla sin HT (cosa que puede ocurrir si la alimentación de la madre no tiene nada de yodo o muy poco yodo) el niño nace con un desarrollo mental muy deteriorado, con capacidad de aprendizaje bajo de forma muy intensa durante los 2-3 primeros años de vida, si se mantienen esas condiciones el desarrollo cerebral es muy pobre. Esto produce un tipo de cretinismo por falta de yodo (cretinismo endémico) y se produce en zonas en donde falta el yodo (zonas alejadas del mar). La solución de este problema es muy fácil y muy económica: la madre durante el embarazo y lactancia y el niño desde que empieza a alimentarse deben tomar sistemáticamente sal de mesa yodada y con esta sola medida se evita un serio problema, teniendo en cuenta que el deterioro mental producido en la infancia por la falta de yodo es irreversible.
Bibliografía
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http://laguna.fmedic.unam.mx/mensajebioquimico.
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M., Moya, Christian M., Esperante, Sebastián A. et al. Medicina (B. Aires), mayo/jun. 2005, vol.65,
no.3, p.257-267. ISSN 0025-7680. www.scielo.org.ar/cielo.php (artículos).
