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Teorías del Envejecimiento: Biológicas, Psicológicas y Sociales
TEORÍAS MOLECULARES
Teoría de la acumulación de productos de desecho Se basa en el hecho de que en todas las células posmitóticas se van acumulando con el tiempo productos que no pueden ser renovados, de entre los cuales el más característico corresponde a los gránulos de lipofuscina, visibles al microscopio óptico. Están compuestos de lípidos y proteínas altamente entrecruzados, insolubles y probablemente oxidados. Parecen provenir en gran medida de los lisosomas, y se ha demostrado que no son dañinos para la célula, en contra de lo que se creía en un principio. Es decir, más que una causa del envejecimiento, los gránulos de lipofuscina serían un buen marcador del mismo. Teoría de los entrecruzamientos Esta teoría fue propuesta por Björksten y se basa en que en el metabolismo celular se producen sustancias muy reactivas que favorecen la unión de macromoléculas, como el ADN o las proteínas. Este proceso aumenta la resistencia de estas moléculas a su degradación y, en el caso del ADN, puede dar lugar a mutaciones. Además, se produce una pérdida de la solubilidad de las macromoléculas y disminuye la permeabilidad y elasticidad de las membranas, al tiempo que aumenta la viscosidad de los tejidos. El estudio más profundo sobre el fenómeno del entrecruzamiento fue realizado en el colágeno, molécula presente en la matriz extracelular de prácticamente todos los tejidos. El número de puentes cruzados en el colágeno aumenta con la edad, lo que favorece su insolubilidad y son la base de las lesiones arterioescleróticas. Sin embargo, este fenómeno parece importante solo en las macromoléculas de vida larga, como el colágeno, mientras que otras se renuevan con tal rapidez que el entrecruzamiento carecería de importancia. Recientemente, se ha demostrado la importancia de la glicosilación de proteínas y otras moléculas en el proceso de envejecimiento y en las enfermedades asociadas a este. Se ha demostrado que este fenómeno se da en individuos de edad avanzada y en la diabetes mellitus, una enfermedad que puede servir como modelo de envejecimiento prematuro. Los complejos formados por la glucosa con otros compuestos comienzan cuando un grupo aldehído de la glucosa reacciona con un grupo amino de otra molécula y se forma una base de Schiff. Esta es inestable y da lugar a un producto aún reversible llamado de Amadori. Estos productos reaccionan con otros y dan lugar, finalmente, a productos irreversibles glicosilados. Teoría de las mutaciones somáticas y teoría de los «errores catastróficos» Orgel es un ejemplo de científico que se hizo famoso proponiendo una teoría que rápidamente se demostró que era falsa. La Idea general es que los errores se producen en las enzimas responsables de la transferencia de información de ADN a proteínas. Esto daría lugar, a su vez, a la formación de nuevas enzimas erróneas, lo que amplificaría el problema. Puede haber un elemento de verdad en estas teorías, pero, aunque fueran ciertas, tampoco explicarían la causa de las mutaciones o errores iniciales.
Teoría de los radicales libres Una de las teorías más relevantes para explicar el envejecimiento es la teoría del envejecimiento por radicales libres, que fue propuesta inicialmente por Harman en la década de los cincuenta. La teoría de los radicales libres, enunciada por Harman en 1956, propone que los radicales libres derivados de oxígeno son los responsables del daño oxidativo asociado a la edad. Los sistemas antioxidantes no son capaces de hacer frente a todas las especies reactivas de oxígeno (reactive oxygen species [ROS]), que se generan continuamente a lo largo de la vida de la célula, lo que acaba provocando un daño oxidativo en ella y, por extensión, sobre los tejidos. La figura 26.2 muestra un esquema general de la acción de los radicales libres de oxígeno en las células y de la posibilidad de que estos sean causantes del envejecimiento celular. Existen muchas pruebas experimentales a favor de esta teoría. Los animales Viejos presentan mayores índices de oxidación que los jóvenes y se acumulan proteínas oxidadas, formas oxidadas del ADN y de lípidos. En principio, esto podría atribuirse a una tasa mayor de radicales libres generados por los organismos viejos. Otras evidencias experimentales que soportan esta teoría como posible causa del proceso de envejecimiento son el aumento de la vida media que se produce con el incremento de las defensas antioxidantes y la implicación de las ROS en los procesos degenerativos relacionados con la edad. Se ha comprobado que la administración de antioxidantes puede aumentar la vida media en moscas. Así mismo, Orr y Sohal han encontrado recientemente que la expresión simultánea de los genes de la superóxido-dismutasa cobre/zinc y de la catalasa en Drosophila melanogaster transgénicas aumenta su vida máxima. Por otra parte, los radicales libres de oxígeno y los peróxidos se generan continuamente en la cadena de transporte mitocondrial. Además, Cerca del 1-2% del oxígeno usado por la mitocondria de mamíferos en estado 4 no da lugar a agua, sino a especies activadas del oxígeno. Sobre la base de todo esto, Miquel Et al. Propusieron en 1980 la implicación de las mitocondrias en el envejecimiento, que se estudia más adelante. En muchos casos, las teorías de envejecimiento no distinguen entre el envejecimiento «ordinario» y el extraordinario (como es el caso cada vez más frecuente de los centenarios). El problema tan actual de la prevención, e incluso el tratamiento de la fragilidad, y la observación de que el daño oxidativo a moléculas (tanto proteínas como lípidos) se asocia más a la fragilidad que a la edad en la población de más de 65 años nos ha hecho postular la teoría de los radicales libres para explicar la fragilidad; esta teoría propone que los radicales libres son responsables de la aparición de la fragilidad, una forma de envejecimiento, si se quiere, poco satisfactorio, no así del envejecimiento «extraordinario», que cursa con poco daño a estructuras celulares y a moléculas extracelulares. Teoría mitocondrial del envejecimiento celular Esta teoría sugiere que la senescencia es un producto derivado del ataque de los radicales de oxígeno al genoma mitocondrial en células posmitóticas fijas. Las mitocondrias de las células posmitóticas consumen oxígeno a velocidades altas, y entonces liberan radicales de oxígeno que exceden la capacidad de las defensas antioxidantes celulares. La teoría mitocondrial del envejecimiento se ha probado recientemente en varios laboratorios, y en la bibliografía existe una gran cantidad de evidencias experimentales que la apoyan. Hace tiempo nosotros observamos que las mitocondrias de animales viejos están mucho más dañadas que las de los jóvenes (fig.
Bruce Ames, en California, ha calculado que los radicales libres del oxígeno modifican cada día aproximadamente diez mil bases de ADN por célula. Las enzimas reparadoras del ADN son capaces de eliminar la mayoría de estas lesiones, pero no todas. Por tanto, las lesiones no reparadas del ADN, como la 8-oxodG, se acumulan con la edad y se sabe que es el ADN mitocondrial, no el nuclear, el que mayor cantidad de oxidación presenta. Nuestro grupo demostró que la oxidación del ADN mitocondrial está relacionada con la del glutatión mitocondrial. La teoría del envejecimiento por radicales libres y la teoría mitocondrial de envejecimiento resultan especialmente atractivas debido a que permiten una intervención racional; por ejemplo, la administración de antioxidantes podría retardar el daño que acompaña al proceso de envejecer. Además, se trata de dos teorías que podrían explicar prácticamente todos los fenómenos descritos en las teorías anteriores: la pérdida de capacidad del sistema inmunitario y neuroendocrino con la edad, el límite de la duplicación celular de Hayflick, la acumulación de lipofuscina, la formación de puentes cruzados intermoleculares, las mutaciones somáticas o los errores de Orgel. Teorías epigenéticas del envejecimiento: el reloj epigenético Aunque hemos comentado en varias ocasiones que el envejecimiento se debe a un acúmulo gradual de daño que causa la aparición de este envejecimiento y que las teorías de envejecimiento que se han citado se centran en los cambios genómicos, es significativo que individuos con historiales genéticos muy similares envejecen a diferente velocidad. Esto se debe a las modificaciones epigenéticas que incluyen la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y los ARN no codificados. Lo más crítico en relación con la epigenética es que los efectos de los cambios producidos por el ambiente se pueden «recordar» no solo durante la vida de un individuo, sino también transmitir a la descendencia. Una aportación fundamental en el mundo de la epigenética en relación con el envejecimiento fue la descripción por parte de Steve Horvath Del llamado Horvath’s Clock (el Reloj de Horvath). Este se define como un método para estimar el envejecimiento basado en 353 marcadores epigenéticos del ADN. Estos marcadores determinan la metilación del ADN en zonas CpG. Es Interesante señalar que la metilación del ADN es casi nula en el neonato o en las células puripotentes y que aumenta con los pases celulares y con el envejecimiento del organismo. Probablemente sea el mejor biomarcador del envejecimiento que se haya descrito, y esto indujo al propio Horvath a proponer la teoría del reloj epigenético para el envejecimiento. La característica más destacada de esta teoría es que el envejecimiento biológico resulta de una estocástica lesión del ADN basada en la metilación del mismo. Los detalles exactos de cómo ocurre esta metilación en el curso de la vida no se han estudiado aún en su totalidad, pero se entiende que el nivel de lesión del ADN es, en concreto, el nivel de metilación del ADN, un marcador claro del progresar innato del proceso del envejecimiento. Teoría del «desgaste» Los conceptos relacionados con la teoría del desgaste que sufren las células somáticas como «efecto secundario» de su trabajo fisiológico están de acuerdo con los datos obtenidos por Loeb y Northrop, y por Alpatov y Peral, en el poiquilotermo D. melanogaster (confirmados por estudios de Jaime Miquel que muestran que, en el rango de temperatura al que estos insectos están adaptados, la duración de su vida es inversamente proporcional a la temperatura ambiente). Aunque se ha propuesto que reacciones de desnaturalización de las proteínas por el calor podrían estar implicadas en
el envejecimiento acelerado de insectos y otros poiquilotermos mantenidos a temperaturas relativamente elevadas, estas reacciones probablemente no tienen un papel importante en el envejecimiento a causa de sus altas energías de activación. Además, como ya demostraron Loeb y Northrop, la energía de activación del proceso de envejecimiento en Drosophila es más parecida a la de reacciones catalizadas por enzimas que a las que desnaturalizan las proteínas. De acuerdo con lo anterior y con la teoría del rate-of-living de Pearl, nuestros estudios han confirmado que el efecto de los cambios en la temperatura ambiente sobre la longevidad de las Drosophila adultas se debe al efecto modulador de estos cambios sobre el consumo de oxígeno de este insecto igual que ocurre con otros poiquilotermos. Además, el consumo de oxígeno in vivo por miligramo de peso corporal de Drosophila adulta tiene una relación inversa con la duración de la vida en distintas cepas de este insecto mantenidas a la misma temperatura de 25 °C. Y esta Relación inversa entre metabolismo aerobio y longevidad también se observa en moscas Drosophila alojadas en satélites espaciales, en los que, a causa de la acción estresante de la ingravidez, realizan un vuelo desordenado que aumenta su consumo de oxígeno. Los Probables mecanismos por los que el consumo de oxígeno (con formación de radicales libres y consiguiente estrés oxidativo) influye en la longevidad y causa el envejecimiento celular se presentan a continuación. TEORÍAS CELULARES Teoría del límite de la duplicación celular Esta teoría fue propuesta por Leonard Hayflick a finales de la década de los setenta. Este autor observó que al cultivar fibroblastos in vitro el número de duplicaciones celulares era limitado y tanto mayor cuanto más larga era la longevidad máxima de la especie donante. Aunque se trata de una observación importante, es incapaz de explicar el envejecimiento de células que no se duplican, como pueden ser las neuronas, las células coronarias o las musculares. Incluso refiriéndonos a células con capacidad mitótica (las del epitelio germinal de la piel y mucosa intestinal, o células madre de la médula ósea o del bazo) no explicaría los sucesos in vivo, ya que son experimentos in vitro y parece que el número de duplicaciones que Hayflick encontró (50 veces en fibroblastos humanos) ha podido aumentarse con la mejora de las técnicas de cultivos celulares. Aun así, tampoco explicaría por qué las células dejan de duplicarse en un momento dado. Senescencia y envejecimiento La senescencia es un proceso celular caracterizado por el freno al crecimiento celular, y por tanto, a la división celular. Causa también cambios en las características fenotípicas que llevan al llamado senescence-associated secretory fenotype. La senescencia es un proceso normal para el mantenimiento de la homeostasis celular y que además limita la progresión de los tumores porque la senescencia también ocurre en las células tumorales. Sin embargo, se ha observado que la senescencia está implicada como una causa fundamental del daño celular asociado al envejecimiento y, de hecho, experimentos recientes han mostrado que si se eliminan específicamente las células senescentes (o mejor, la mayoría de ellas) mediante manipulaciones genéticas o farmacológicas se consigue aumentar la longevidad y más aún la calidad de vida. Es muy importante tener en cuenta que las células senescentes liberan efectores de inflamación que son fundamentales para entender el envejecimiento (tal y como se describe en otro
sistemas, e intervenir especialmente en el envejecimiento de algunos tipos celulares del sistema inmunológico. Así, en la mayoría de las poblaciones de linfocitos se reactiva la telomerasa cuando son estimulados con mitógenos, lo que les permite activar las mitosis con el consiguiente aumento del número de linfocitos y preservación funcional. Por otra parte, según Effros, La imposibilidad de reactivar la telomerasa lleva a la senescencia a algunos tipos de linfocitos como las células T. En resumen, a pesar del indudable interés de los telómeros y la telomerasa en relación con los procesos normales de la mitosis y diferenciación celular y algunas alteraciones fisiopatológicas de dichos procesos, Carlson y Riley concluyen que no hay prueba de que la relación entre los telómeros y la mortalidad in vitro de las células en cultivo sea relevante para comprender el envejecimiento del organismo, pues incluso en tejidos de alto recambio metabólico (turnover), los Mamíferos no mueren como resultado del agotamiento de su potencial mitótico. Por ello, no parece justificado proponer una teoría general del envejecimiento «normal» basada en la acción de los telómeros y la telomerasa. Teorías del envejecimiento programado Programa genético de envejecimiento En esta teoría se propugna que existe un control genético en el que de forma paulatina y comenzando desde el momento de nuestro nacimiento, se va deteriorando el organismo hasta llegar a su muerte. Flodin ve el genoma nuclear como un «reloj molecular» responsable de programar los cambios que se irían presentando en el desarrollo de un organismo a lo largo de su vida. La notable variabilidad entre las especies y la relativa constancia en la longevidad dentro de una especie permitirían apoyar la idea del control genético del ciclo vital. Sin embargo, muchos piensan que un programa de envejecimiento activo difícilmente podría haber evolucionado, ya que la fuerza de la selección natural disminuye enormemente tras la edad reproductiva y es entonces cuando se manifiesta el envejecimiento. Teorías evolutivas Este conjunto de teorías no se contrapone a las anteriores, sino que las complementa. Teorizan sobre por qué cada especie animal tiene una determinada longevidad máxima o velocidad de envejecimiento, en vez de abordar el envejecimiento desde el punto de vista de cómo envejecemos, tema sobre el que tratan las anteriores. Una de estas teorías es la de la distribución de la energía entre esfuerzo reproductivo y mantenimiento de los órganos corporales, que se basa en la observación de que existe una relación inversa entre potencial reproductivo y longevidad. Otra hipótesis evolutiva es la de la presión de predación, desarrollada por Steven Austad en los últimos años. Si una especie sufre pocos ataques mortales de predadores, la selección natural actuaría haciendo que la especie experimente un aumento en su longevidad. Lo que ocurre con estas teorías es que es difícil explicar cómo pueden transmitirse los genes para aumentar la longevidad entre las generaciones, si los individuos viejos se reproducen en menor grado que los jóvenes. TEORÍAS ORGÁNICAS Teoría inmunológica
Esta teoría postula que el proceso de envejecimiento se debe a una disminución de las defensas del organismo frente a infecciones y agentes extraños. Al envejecer se altera la producción de anticuerpos, disminuye el número de linfocitos T, se atrofia el timo (de ahí las terapias de inyección de hormonas tímicas o interleucina 2), y Aumenta el número de enfermedades autoinmunes y de cánceres. Harman apoya la idea de que el descenso de las capacidades del sistema inmunitario ligado a la edad es secundario al incremento de las reacciones de autoinmunidad. Por tanto, cambios postraduccionales mutagénicos en las proteínas inducirían un reconocimiento del sistema inmunitario como extraño. Pero al disminuir la capacidad de reconocimiento inmunitario, estas proteínas anómalas podrían desarrollar funcionalidades dañinas. Así mismo, Burnet sugirió que al aumentar la edad también lo hacen la cantidad de clones de linfocitos que dan lugar a anticuerpos contra antígenos del propio huésped. Teoría de la inflamación de baja intensidad: inflammaging La teoría del inflammaging fue propuesta inicialmente por Claudio Franceschi. Se basa en que el envejecimiento y muchas enfermedades asociadas a él comparten mecanismos básicos que convergen en la inflamación. Esta tiene que ser crónica, estéril y de bajo grado; es decir, no una inflamación aguda, como ocurre, por ejemplo en la artritis. Por estéril se entiende que no es un mecanismo útil para la defensa del organismo como sucede con la inflamación en el contexto de la fisiopatología. La idea de inflammaging se desarrolla pensando que esta inflamación de bajo grado contribuye a los daños asociados al envejecimiento y a la incidencia de las enfermedades asociadas al mismo. Franceschi señala que desde el punto de vista del envejecimiento hay una serie de estímulos que promueven la inflamación; por ejemplo, los patógenos (ajenos al organismo), los productos de la degradación de las células que Franceschi caracteriza como self o propios, y los nutrientes y la microbiota que este autor caracteriza como casi propios (cuasi-self). Todas estas moléculas, sean extrañas o producidas por el propio organismo, y muy especialmente la microbiota, estimulan la liberación de agentes proinflamatorios que contribuyen a la aparición de enfermedades asociadas al envejecimiento e incluso al envejecimiento propiamente dicho. Esta es, en esencia, la teoría del inflammaging, una nueva teoría con bastante poder explicativo para muchos de los fenómenos que se asocian al envejecimiento, y sobre todo a las enfermedades asociadas a él. Teoría neuroendocrina La teoría neuroendocrina se basa en los cambios degenerativos que el cerebro y el sistema nervioso muestran con la edad. El sistema nervioso junto con el sistema endocrino controla la homeostasis, es decir, mantiene estable el medio interno frente a todo tipo de perturbaciones. Al degenerar el sistema nervioso, también lo harán los órganos sujetos a su control. Un apoyo a esta teoría es el hecho de que la restricción calórica, que retrasa el proceso de envejecimiento, disminuye los niveles de insulina y de glucosa en sangre, aumenta los glucocorticoides de forma moderada, eleva la secreción de adrenalina y de otras catecolaminas procedentes de las glándulas suprarrenales, así como la actividad del sistema nervioso simpático. Estas Dos teorías tienen el inconveniente de que no explican la degeneración de ambos sistemas, neuroendocrino e inmunitario. También carecen de universalidad, ya que existen especies con sistemas inmunitarios o neuroendocrinos poco desarrollados y que no por ello envejecen después que otras.
Bienestar mental El principio es que plantea que el envejecimiento exitoso debe ir más allá de la ausencia de enfermedad, se centra en las características positivas del envejecimiento. Se basa en las grandes teorías del desarrollo y postula seis criterios de bienestar psicológico:
- Sentimientos positivos de sí mismo y de su vida pasada, incluyendo la capacidad de aceptación de limitaciones (auto aceptación de sí mismo). 2) Uno de los aspectos más importantes del bienestar psicológico son las relaciones interpersonales de confianza y calidad (relaciones positivas con otros).
- Ser capaz de responder a las demandas de la vida cotidiana y crear contextos de vida apropiados a las necesidades y capacidades (control y gestión del medio).
- La auto actualización o capacidad de seguir sus propias convicciones (autonomía).
- La necesidad de encontrar sentido a la vida incluyendo las metas (sentido a la vida).
- Sentido de desarrollo continuo y realización de talentos potenciales y personales a través del tiempo (crecimiento personal). Teoría de la autodeterminación El principio es que aporta a la teoría del envejecimiento psicológico y también la satisfacción de necesidades psicológicas fundamentales. Considera la existencia de necesidades psicológicas fundamentales (autonomía, competencia y relación con otros) que deben estar satisfechas para producir bienestar, desarrollo y buen envejecimiento; además, considera la influencia del medio ambiente sociocultural en la expresión y la satisfacción de dichas necesidades. La teoría postula la existencia de una motivación intrínseca para la satisfacción de estas necesidades y para el crecimiento personal a lo largo de la vida, pero reconoce que esta tendencia es frágil, de modo que los comportamientos intrínsecamente motivados están fuertemente influenciados por factores interpersonales. Modelo de metas saludables Los principios son las metas u objetivos saludables. Las prioridades de las personas son los principales determinantes de la felicidad, estas prioridades se basan en sus metas, sus preocupaciones y sus proyectos de vida. El objetivo o meta es la proyección, la anticipación, es decir lo que el individuo está tratando de lograr, influye positivamente en el bienestar psicológico. Perspectiva de la trayectoria de vida (lifespan) El principio es la integración de posiciones críticas de la psicología social y psicología del desarrollo. Considera el desarrollo humano, a lo largo de toda la vida.
La trayectoria de vida ha de entenderse como proceso permanente de cambio, influenciado por expectativas sociales referentes a la edad, por condiciones históricas específicas y por acontecimientos individuales únicos. En este sentido, la edad por sí sola resulta irrelevante, dado que no es el tiempo vivido, sino lo vivido en el tiempo lo que constituye el transcurso vital individual. Teoría de la integración dinámica El principio es que la relación entre la emoción y la cognición son dinámicas según las circunstancias y desafíos que enfrenta el individuo. La capacidad de manejar altos nivel de tensión requiere del control consciente de complejos procesos superiores para mantener la tensión dentro de límites tolerables. Sin embargo, si la eficacia de estos procesos no es óptima, los individuos buscan estrategias compensatorias cuyo objetivo primario es mantener el equilibrio del organismo y lo hacen recurriendo, de manera automática a un menor nivel de complejidad cognitiva. Los ancianos con bajos recursos cognitivos son vulnerables (bajo nivel de recursos socioemocionales) en estas condiciones y se autoprotegen respondiendo a situaciones cognoscitivas poco complejas. Plasticidad cognitiva El principio es que el desarrollo modificable en todas las etapas de la vida, sin embargo, hay limitaciones que varían de un periodo a otro. Capacidad de adquirir destrezas cognoscitivas, las cuales son habilidades que involucran funciones mentales como el razonamiento, orientación espacial, el juicio y el procesamiento, más allá de las habilidades perceptivo-motrices; además se pueden mejorar con la práctica y el aprendizaje. Para lo anterior se deben tener en cuenta los niveles de ejecución individual (intraindividual) y el contexto (sociedad y cultura), por consiguiente, existe una plasticidad neuronal, comportamental y sociocultural. Teoría neuropsicológica Cuando se determina el funcionamiento neuropsicológico, se evalúa el comportamiento observable y a partir de éste se infiere el funcionamiento real del cerebro. En la actualidad se cuestiona si el envejecimiento en si conlleva una serie de cambios neuropsicológicos, o si estos cambios pueden estar asociados a diferentes condiciones de salud que tienden a presentarse con más frecuencia en los ancianos. Hay dos grandes grupos de teorías, el primero habla de cambios normales y el segundo, de cambios neurodegenerativos.
