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GENÉTICA

ENFERMEDAD DE

POMPE

GENÉTICA

Las enfermedades genéticas se producen por alteraciones en el ADN. Se clasifican, según su patrón de herencia, en: Monogénicas, Cromosómicas y Complejas.

Alteraciones cromosómicas La alteración del número y/o estructura de los 46 cromosomas humanos, da lugar a las aberraciones cromosómicas, las cuales pueden afectar a los cromosomas autosomas y/o a los cromosomas sexuales.

Alteraciones monogénicas o mendelianas Son producidas por una única mutación o lesión genética

Enfermedades hereditarias son trastornos genéticos que se transmiten por los progenitores a través del ADN, de generación en generación. Son comunes, sobre todo porque pasan desapercibidas porque los portadores sanos no son conscientes de su condición.

Enfermedad de Pompe: definición y tratamiento actual

La enfermedad de Pompe es de origen genético y se produce por mutaciones en el gen GAA que codifica la enzima alfa-glucosidasa, que participa en la degradación del glucógeno a glucosa en el interior de los lisosomas

El déficit de esta enzima lleva a la acumulación de glucógeno en el interior de los lisosomas de las células del cuerpo, siendo la disfunción del músculo esquelético, cardíaco y liso la que se asocia a los síntomas que presentan la mayoría de los pacientes, y la disfunción neuronal la que se asocia a las alteraciones cognitivas descritas en las formas pediátricas de la enfermedad. Existen dos formas clínicas fundamentales: la forma infantil y la del adulto. Las formas infantiles se caracterizan por un inicio clínico en los primeros meses de vida que cursa con hipotonía y debilidad generalizada, disfunción ventilatoria y cardiopatía, que es la causa de la muerte precoz en los pacientes que no reciben tratamiento alguno

Las formas del adulto se caracterizan por un inicio de los síntomas posterior a los 2 años de vida, iniciándose en la mayoría de los pacientes en la tercera o cuarta décadas de la vida, con debilidad muscular que afecta a la musculatura pélvica y con frecuente afectación respiratoria.

En pacientes con formas infantiles la ERT mejora de forma significativa la cardiomiopatía, alargando la supervivencia de los pacientes y mejorando su función muscular y respiratoria. No obstante, la respuesta es diferente entre aquellos pacientes que no expresan enzima (conocidos como CRIM negativos) y aquellos

previamente ERT con alfaglucosidasa existía una mejoría funcional motora en la distancia recorrida en el test de los 6 minutos, y también una mejora en la función ventilatoria.

Ambos estudios mostraron que los fármacos eran seguros y no se asociaban a efectos secundarios. En ambos casos los estudios siguen activos en fase abierta y se están recogiendo datos de seguimiento a largo plazo. Además, cabe destacar que la empresa Sanofi-Genzyme tiene activo un estudio conocido como MINI- COMET, en el que participan pacientes con enfermedad de Pompe infantil que están recibiendo distintas dosis de avalglucosidasa alfa y que reciben diferentes dosis del tratamiento.

Enfermedad de Pompe: terapia génica

Además de los ensayos clínicos activos con terapia enzimática existen tres ensayos clínicos, también activos, en los que se está realizando terapia génica (Tabla 1). En todos los casos los estudios están destinados a pacientes con enfermedad de Pompe del adulto que están siendo tratados en el momento actual con ERT.

FORTIS, 1/2, abierto, Astellas, AAV8, Músculo, Pompe del adulto tratados con ERT, a

RESOLUTE, 1/2, abierto, Spark, AAV8, Hígado, Pompe del adulto tratados con ERT, b

AAV2/8-LSPhGAA, 1/2, abierto, Asklepios, AAV2/8, Hígado, Pompe del adulto tratados con ERT, c

AAV: adenovirus asociados; ERT: terapia enzimática substitutiva.

Todos los estudios están utilizando adenovirus asociados como vectores virales. Existen diferencias en cuanto al órgano diana. En el caso de la terapia dirigida a músculo esquelético y cardíaco el objetivo es que ambos tejidos expresen de nuevo la enzima que les es deficitaria. En el caso de la terapia dirigida al hígado se pretende que el hígado se convierta en una especie de bomba de liberación continua de alfaglucosidasa que es liberada al torrente sanguíneo, desde donde es captada por el músculo esquelético y cardíaco. En todos los ensayos los pacientes reciben tratamiento con corticoides desde el momento previo a la infusión hasta al menos ocho semanas después para controlar la reacción inflamatoria.

Enfermedad de Pompe: nuevas terapias en desarrollo

En el ámbito preclínico vale la pena destacar varias propuestas interesantes; en primer lugar, existen estudios que utilizan moléculas de pequeño tamaño que

inhiben la función de la enzima GYG-1, que se encarga de generar glucógeno a partir de glucosa.

Estas terapias pretenden reducir la formación de glucógeno que se genera en la célula para reducir la acumulación intralisosomal. Los primeros resultados preclínicos son esperanzadores, y muestran una reducción en los niveles de glucógeno intracelular cuando se realiza tratamiento de forma aislada con estas moléculas o en combinación con enzima recombinante. Otra opción todavía en investigación es el uso de morfolinos conjugados con un péptido, que pretenden resolver el splicing aberrante que se produce en el primer exón, cuya mutación es la c.-32-13T > G que afecta a un amplio número de pacientes con Pompe del adulto. Los primeros resultados in vitro celulares en miotubos de pacientes han mostrado una eficacia elevada, recuperando niveles de actividad enzimática normales.

La duda es, sin embargo, si estos morfolinos, que necesitan inyección endovenosa repetida, pueden alcanzar un número necesario de fibras para tener un efecto terapéutico considerable.

Enfermedad de Pompe Trastorno genético que causa debilidad muscular que empeora con el tiempo y afecta a varios sistemas del cuerpo, causando problemas cardiacos, respiratorios y para caminar.

Las personas con enfermedad de Pompe presentan un defecto en un gen llamado GAA. Este gen es responsable de producir un tipo de proteína llamada enzima alfa- glucosidasa ácida dentro de un compartimiento de la célula llamado lisosoma.

Las enzimas tienen funciones específicas para ayudar a que las células del cuerpo funcionen correctamente. La función de la alfa-glucosidasa ácida en el lisosoma es descomponer el glucógeno, una forma de azúcar almacenada en las células musculares de todo el cuerpo, en moléculas más pequeñas.

En las personas con la enfermedad de Pompe, esta enzima está ausente o es escasa.

Manifestaciones clínicas

• Hipotonía, debilidad proximal progresivas, arreflexia,
• Atrofia espinal infantil tipo I insuficiencia respiratoria Neuropatías congénitas Miopatías congénitas (ROT +/-)
• Hipotonía, macroglosia
• Hipotiroidismo, trisomía 21
• Hipotonía, hepatomegalia Enfermedades paroxismales
• Hipotonía, debilidad muscular y CPK elevada Distrofias musculares Trastornos de la beta-oxidación Enfermedades mitocondriales
• Hipertrofia ventricular Miocardiopatía hipertrófica idiopática Hepatomegalia, cardiomegalia, miocardiopatía,

• Enfermedad mitocondrial, compromiso respiratorio, debilidad muscular, hipoacusia cadena respiratoria
• Cardiomegalia, disnea, insuficiencia respiratoria
• Anomalías cardíacas congénitas dificultades en la alimentación Miocarditis Cardiomiopatía, miopatía, CPK elevada, hipotonía
• Enfermedad del almacenamiento del glucógeno III.a y IV Cardiomegalia, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía, hipotonía