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Dr. Contreras
ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNE: ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
La AI se refiere a reacciones inmunes ante Ag propios. En esta se forman autoAb y se activan células T autorreactivas. Pueden ser órgano especificas o sistémicas, en estas ultimas, si son causadas por IC y autoAb las lesiones se ven sobre todo en el tejido conectivo y vasos sanguíneos por lo que se llaman enfermedades vasculares del colágeno o del tejido conectivo. Dependen de la predisposición genética, factores desencadenantes(infección, alteración de la microbiota, estrés, etc). El tener autoAb es frecuente pero muchos de estos son inocuos. Desde que una mujer queda embarazada se da una respuesta ante el embrión, lo cual se evita con la inmunodepresión. La AI patológica es aquella en la que: El daño tisular altera los Ag presentes y por lo tanto da respuesta autoinmune y hay ausencia de otra causa de enfermedad. Este tipo de enfermedades puede ser frente a Ag muy diversos por lo que pueden ser locales o sistémicas. Cuando hablamos de HS tipo 2 (graves) hay Ab frente al receptor de TSH, por lo que es local. Ahora, si tenemos autoAb frente a componentes del núcleo de cualquier célula, como contra histonas, el efecto será sistémico. Como no todos heredamos los mismos genes, no todas las formas de lupus serán iguales. Cuando hablamos de las órgano especificas… Ya vimos la enfermedad de Graves. Se producen Ab anti receptor de TSH, es tipo II. La unión del Ab al Ag estimula al receptor ya que el Ab se parece estructuralmente a la TSH. En la tiroiditis de Hashimoto producimos Ab frente a peroxidasa, etc. y no se producirá la hormona tiroidea → hipotiroidismo Gastritis atrófica. Se produce porque producimos autoAb frente a las células productoras de factor intrínseco en el estómago
Dr. Contreras Goodpasture. AutoAb frente a un componente del colágeno IV DM insulinodependiente. Es la única AI. Producimos autoAb frente a células beta. Miastenia gravis. AutoAb frente el receptor de acetilcolina Sistémicas… SLE. Aquí hay una gran variedad de Ag y por ende de autoAb. No hablara de esto pero básicamente, tanto a nivel central como periférico se caracterizan por destrucción de linfocitos encargados de responder contra lo propio y se conservan los que no lo hacen. Esto lo hacen los Treg. Si esta tolerancia falla, tendremos linfocitos T autorreactivos. La tolerancia es un estado en el que no se responde a un Ag ya que linfocitos específicos han sido expuestos a esos Ag, la autotolerancia se refiere a que no respondemos a nuestros propios Ag. La tolerancia puede ser: Central En esta los linfocitos T autorreactivos y linfocitos B son inducidos por Ag durante su maduración en los órganos linfoides centrales y mueren. Periférica Las células T autorreactivas y las células B son silenciadas por varios mecanismos, como:
- Anergia: son inactivados por los Ag ya que no reciben las señales coestimuladoras o el Ag se une a un receptor inhibidor
- Supresión por células Treg: previenen las reacciones inmunes ante Ag propios. Se cree que estas suprimen la respuesta inmune vía liberación de IL-10 y TGFbeta
- Apoptosis: las células que reconocen Ag propios pueden recibir señales que promuevan su apoptosis. Existen Ag que se esconden del SI ya que se encuentran en tejidos que no se comunican con lasangre y la linfa, estos son: testículos, ojo, cerebro.
Dr. Contreras ¿Por cuáles mecanismos los microbios inducen reacciones AI? Expresión de moléculas coestimuladoras en las APC → estimula la activación de células T Los MO pueden compartir epitopes con Ag propios → la respuesta a los MO se extiende a los tejidos sanos → mimetismo molecular. Ej: enfermedad reumática cardiaca.
Dr. Contreras Es importante por su incidencia, frecuencia y gran variedad de síntomas. El problema es que hay muchísimos Ab. Al conjunto Ab anticosas que están en el núcleo se llaman ANAs (Ab antinucleares). ¿Cual es el problema de estos? Detectarlos es muy sensible para el lupus pero poco especifico. Podemos tenerlos en otras enfermedades, como las del colágeno (Artritis reumatoide). Por eso se usa inmunofluorescencia para detectar Ab mas específicos y permite categorizar enfermedades, sin embargo, no es patognomónico. Para lupus uso ANAs, inmunofluorescencia y criterios clínicos que se deben cumplir. Su evolución es muy variable. Algunos la tienen desastrosa y otros muy lenta. La lesión es causada sobre todo por deposición de IC y la unión de Ab a células y tejidos. Afecta mayormente a las mujeres. Criterion Definition Clinical Criteria Acute cutaneous lupus Malar rash (fixed erythema, flat or raised, over the malar eminences), photosensitivity Chronic cutaneous lupus Discoid rash: erythematous raised patches with adherent keratotic scaling and follicular plugging Nonscarring alopecia Diffuse thinning or hair fragility in the absence of other causes Oral or nasal ulcers Oral or nasopharyngeal ulceration, usually painless Joint disease Nonerosive synovitis involving two or more peripheral joints, characterized by tenderness, swelling, or effusion Serositis Pleuritis (pleuritic pain or rub or evidence of pleural effusion), pericarditis Renal disorder Persistent proteinuria >0.5 g/24 hours, or red cell casts Neurologic disorder Seizures, psychosis, myelitis, or neuropathy, in the absence of offending drugs or other known causes Hemolytic anemia Hemolytic anemia Leukopenia or lymphopenia Leukopenia—<4.0 × 10^9 cells/L (4000 cells/mm^3 ) total on two or more occasions, or Lymphopenia—<1.5 × 10^9 cells/L (1500 cells/mm^3 ) on two or more occasions Thrombocytopenia Thrombocytopenia—<100 × 10^9 cells/L (100 × 10^3 cells/mm^3 ) in the absence of offending drugs and other conditions Immunologic Criteria Antinuclear antibody (ANA) Abnormal titer of antinuclear antibody by immunofluorescence Anti-dsDNA antibody Abnormal titer Anti-Sm antibody Presence of antibody to Sm nuclear antigen
Dr. Contreras El SLE tiene muchos ANAs, sin embargo el lupus no autoinmune, inducido por drogas, esclerosis sistémica, etc también lo tienen. Pero si hago inmunofluorescencia frente a estas proteínas detectaremos estos Ab. Los Ab anti DNA de doble cadena tienen ato porcentaje en el SLE. Difuso: presencia de Ab anti cromatina, histonas y ADN de doble cadena Moteado: es de los mas comunes y por ende poco especifico. Presencia de Ab anti Ag Sm, ribonucleoproteína, Ag reactivos SS-A y SSB, todos estos son constituyentes nucleares que no pertenecen al ADN Centromerico: Ab para centrómeros, se ve en esclerosis sistémica. Nucleolar: Ab anti RNA, se ve en la mayoría de pacientes con esclerosis sistémica. Periférico: Ab anti DNA doble cadena y proteínas que envuelven el núcleo.
Dr. Contreras ¿cómo es el mecanismo? Ya lo hemos visto. ¿Que involucran los genes de susceptibilidad? Aquellos que tienen que ver con el MHC (HLA), genes que tienen que ver con el complemento, factores medioambientales que llevan a activación de linfocitos T y B autorreactivos y se producen Ig para los Ag. Casi todas las enfermedades son por mecanismos tipo II (graves, Hashimoto), III y IV (Lupus) Patogénesis: La radiación UV y otros factores ambientales → apoptosis y cuando los restos de los núcleos no se eliminan correctamente se forman Ag nucleares que estimulan los linfocitos B y T y se producen Ab formándose IC que se unen a las células B y CDs → internalización → producción Ab. El defecto fundamental es un fallo en el mantenimiento de la autotolerancia, ya sea por factores genéticos y ambientales: Factores genéticos: asociación familiar sobre todo en gemelos monocigoticos, asociación del HLA-DR 2 o 3. Factores ambientales: o Exposición a luz UV: exacerba la enfermedad ya que induce apoptosis y altera el ADN haciéndolo inmunogenico. Esta también induce a los queratinocitos a producir IL-1. o Sexo femenino: hormonas sexuales y genes del cromosoma X. o Medicamentos: hidralazina, procainamide, D-penicilamina Mecanismos de lesión tisular
- IC (HS3), en especifico complejos anti DNA que se pueden ver en glomérulos y vasos pequeños, lo cual se justifica debido a que hay bajos niveles de complemento en suero.
- Ab anti eritrocitos, glóbulos blancos, plaquetas → citopenias.
- Síndrome de Ab anti fosfolípidos: los pacientes desarrollan trombosis venosa y arterial → abortos espontáneos, isquemia.
- Neuropsiquiatrícas: Ab que cruzan la barrera hematoencefalica
Dr. Contreras En el lupus es típica esta endocardidits. En las válvulas se depositan inmunocomplejos que tienen que ver con el colágeno de esa zona, formándose estas verrugas Es una endocarditis valvular. Las verrugas son de 1 - 3mm. En la imagen están en la válvula mitral. También tenemos el Sjogren. Sus patrones de inmunofluorescencia son mas específicos pero deben usarse los criterios. La patología se centra en glándulas salivales y lagrimales, se inflaman en estos pacientes → resequedad. En las glándulas se da un infiltrado linfocitico citotóxicos (según el libro de CD4 y algunas células B, incluyendo las plasmáticas) que destruyen los acinos de estas. En la imagen se ve que se agrandaron las glándulas salivales. Es una enfermedad crónica que se caracteriza por queratoconjutivitis seca y xerostomía (boca seca). Se suele ser secundaria a artritis reumatoide. En los estudios serológicos se encuentran AutoAb como SS-A y SS-B Patogénesis Se cree que hay activacion de células T y B autorreactivas. El estimulo inicial puede ser un virus en las glándulas salivales → muerte celular local y liberación de Ag propios → vienen las células T CD4 y B → daño tisular Morfología Debido al infiltrado linfocitico se forman centros germinales. Las células epiteliales que rodean los conductos se hacen hiperplasicas y los obstruyen. Mas adelante se atrofian los acinos, hay fibrosis y hialininización.
Dr. Contreras En la escleroderma se ven variaciones de acuerdo al tipo de Ag. La susceptibilidad genética + estímulos externos → activación linfocitos T que producen citoquinas profibroticas como TGFbeta e IL- 13 → síntesis de MEC. Se vera fibrosis en piel, tracto GI, pulmones, riñón, corazón y músculos esqueléticos. Habrá daño endotelial por deposito de IC y por vasculopatía proliferativa → HTA pulmonar, también isquemias distales Manifestaciones locales también se pueden ver, como la morfea. Esto es una fibrosis cutánea sin los demás síntomas. En esta hay fibrosis excesiva y se obliteran los vasos. Se clasifica en dos grupos: Difusa: se afecta la piel y progresa rápido, las vísceras se involucran temprano Limitada: casi no se afecta la piel, se limita a dedos y cara. Las vísceras se involucran tarde. también se llama CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia, telangiectasia) Patogénesis
- AI: células CD4 responden a un Ag y se acumulan en la piel liberando citoquinas que activan células inflamatorias y fibroblastos
- Daño vascular: sobre todo de los vasos pequeños
- Fibrosis: es progresiva y se da por acumulación de macrófagos activados, acción de citoquinas fibrogenicas producidas por los leucocitos infiltrados, hiperrespuesta de los fibroblastos y cicatrización seguido de la isquemia generada por las lesiones vasculares. Esto es un ejemplo. En la A tenemos epidermis normal. El colágeno se ve paralelo a la superficie. En la B, patológica, se desestructuriza el colágeno, se ve mas grueso y desaparece el tejido adiposo. La fibrosis es acompañada por adelgazamiento de la epidermis y engrosamiento hialino de las paredes de las arteriolas de la dermis y capilares. Esto se debe a la isquemia. → En la piel los pacientes presentan fibrosis difusa asociada a atrofia, que inicia en los dedos y regiones distales de los miembros superiores. Al perderse el suplemento de sangre se forman ulceraciones subcutáneas y cambios atroficos, así como también auto amputación de las falanges terminales.
Dr. Contreras ¿Esta causa hipertiroidismo? Si pero no. Ya que al inicio si se da, incluso hay hiperplasia, pero luego se queda exhausto y reduce de tamaño. Aquí el bocio también será difuso. Será hipercaptante. La TSH estará baja. Síntomas: insomnio, nerviosismo Los bordes son festoneados y las células están absorbiendo el coloide, por eso esas bolitas blancas, se conoce como “moth-eaten”. Hiperplasia de las células foliculares
Dr. Contreras El problema es la deficiencia de la insulina. ¿Para que sirve? Permite la entrada de glucosa a la célula. Esto porque la necesitamos para energía y porque si se queda libra es toxica. Es una enfermedad de la microcirculación. Toda su patología se produce en los pequeños vasos. Por ejemplo los de los pies, se dañan, sale material proteinaceo, se ocluyen, isquemia, pie diabético. La triada son las 3P. Puede ser secundaria. Habrá hiperglicemia por déficit de insulina absoluto por destrucción de los islotes ya sea causada por rubeola, pancreatitis, hemocromatosis (causa problemas pancreáticos por acúmulo de hierro → diabetes bronceados) y fármacos Las primarias las dividimos según su etiología.
- La tipo I es insulinodependiente/juvenil y es autoinmune.
- La tipo II es no insulinodependiente/del adulto, el déficit de insulina es mas reactivo que absoluto. Estos maybe en la vejez necesitan insulina. Tiene que ver con síndromes metabólicos: obesidad, esteatohepatitis. Se revierte con cambios e el estilo de vida.
- El tercer tipo es la MODY (diabetes juvenil de desarrollo en la madurez), en esta hay una reacción autoinmune que no empezó tempranamente. Los cambios ambientales pueden ser en la microbiota. La deficiencia de insulina es absoluta. Todos los px obesos hacen una resistencia relativa a la insulina ya que sus receptores periféricos no responden adecuadamente a la insulina
Dr. Contreras Lo característico de estas son los nódulos reumatoides, son subcutáneos y se deben a granulomas muy característicos, que son en empanizada: macrófagos periféricos con fibrina central. Esto es una articulación sinovial. Arriba vemos sinoviocitos y abajo linfocitos
Dr. Contreras ABREVIATURAS HS → hipersensibilidad AI → autoinmune CD → célula dendrítica IC → inmunocomplejos Ab → anticuerpo Ag → antígeno NOTAS Lo que está escrito en negro son las palabras del profe. Lo que está de azul fue extraído del libro Lo que está de azul en itálica fue extraído del libro, pero son facts extra. Lo que está subrayado en amarillo son preguntas de todos los exámenes del mundo mundial. Habrá un doc a parte con todas estas, por eso muy pocas cosas están subrayadas de amarillo. NOTA DE LA AUTORA Keep goiiiing
Suerte 🤓
