El Sistema del Complemento: Un Mecanismo de Defensa Inmune, Diapositivas de Inmunología

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SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Ò Es un sistema de defensa y limpieza, constituido por una serie de proteinas solubles, transportadas por la sangre. Ò Al ser activado, sus proteinas se activan y adhieren a la superficie de las celulas, germenes o moleculas que deben ser destruidas. Ò Simultaneamente genera moleculas pequenas que atren fagocitos, los activa y amplia los mecanismos de inflamacion para reforzar tanto la inmunidad innata como la adquirida. Ò Su accion puede ser nociva cuando la activacion tiene lugar en forma extemporanea o cuando se prolonga innecesariamente. COMPONENTES Ò En conjunto, el sistema esta integrado por 37 proteinas: 13 del circuito de activacion, 7 del sistema de contro y 10 que sirven de receptoras a las moleculas originales durante el proceso de activacion. Ò Constituyen mas del 10% de las proteinas presentes en el plasma, lo cual indica su importancia.

VIAS DE ACTIVACION

Ò El sistema puede activarse por tres vias diferentes: Ò La clasica se desencadena por la union de moleculas de anticuerpos a un Ag presente en la membrana de microorganismos o celulas, asi como por la presencia de la proteina C reactiva o de la proteina β del amiloide. Ò La de las lectinas por moleculas glucoproteicas que reconocen monosacaridos expresados en la membrana de microorganismos y la via alterna o del properdin, que se inicia por la interaccion de sus factores de reconocimiento con moleculas como zimosan, insulina o lipopolisacaridos presentes en la membrana de varios microorganismos. Ò Para alguno autores existe una cuarta via, la plaquetaria, cuya activacion se iniciaria a partir del C5 y facilitaria la degranulacion de las plaquetas.

ORIGEN DE LOS FACTORES DEL COMPLEMENTO Ò Se sintetizan en distintos organos. Ò Los factoes C3, C6 y C9 y el inhibidor del C1, asi como el properdin y el factor B de la via alterna, se producen en el higado. Ò El bazo produce el C6 y el C8. Ò Los Møs, el C4 y el C2. Ò El C1 es producido por celulas epiteliales del intestino. Ò El factor D es producido por tejio adiposo. Ò Los fibroblastos producen C2, C3, C5 y C9. Ò En el rinon C3 y C

VIAS DE ACTIVACION DEL SISTEMA

Via clasica Ò Se inicia con la union de moleculas de anticuerpos a los antigenos presentes en la membrana de microorganismos o celulas a destruir. Ò Los anticuerpos o inmunoglobulinas, Igs, son moleculas proteinicas de diferentes clases. Dos de ellas, Igm y la IgH, tienen la capacidad de activar el sistema del complemento. Ò La capacidad de combinacion de las distintas Igs con el factor C1q es variable Ò La IgM es la mas activa en este aspecto, seguida por la IgG3 y la IgG1 y finalmente la IgG2. Ò La IgG4 no fija el complemento por la via clasica, como tampoco lo hacen las otras clases de Igs, la IgE, la IgA y la IgD

Ò Basta con la union de una molecula de IgM al Ag para que se inicie la activacion del sistema de complemento; en cambio, si se trata de moleculas de la clase IgG, se requiere que por lo menos dos de ellas se unan a radicales antigenicos de la bacteria o celula, en sitios relativamente proximos, para que el factor C1q pueda reaccionar con el Ac. Ò Para que el proceso de activacion por la via clasica se inicie, se requiere que por lo menos dos de las seis ramas globulares del C1q se puedan unir a moleculas de Ac. Ò Cuando un Ac reacciona con un Ag, sufre una modificacion en el segundo segmento constante de la Ig lo cual permite que el C1q se se una a esta parte de la Ig. Ò Una vez que el C1q se une al Ac, los factores C1s y el C1r se unen al C1q. Ò La interaccion de estas unidades constituye la llamada activacion del factor C Ò Cumplida esta etapa de reconocimiento, se inicia la activacion del factor C3, el evento de mayor importancia biologica dentro del proceso de activacion del sistema.

Via de las lectinas Ò Se inicia por la union de una lectina ligadora de manosa (MBL) o por las ficolinas H y S. Ò Esta via hace parte de la inmunidad innata y actua de inmediato, no requiere, como la anterior la presencia de Acs. Ò Las MBL actuan a traves de proteasas de serina de las cuales se conocen dos, la MASP- 1 y la MASP-2 y que estructuralmente son similares a los factores C1q y C1r de la via clasica. Ò Varios microorganismos son destruidos por esta via como salmonelas, neiserias y estreptococos.

Via alterna o del properdin Ò La activacion del sistema del complemento por esta via se hace en ausencia de las Igs de las clases M y G. Ò Se inicia por la presencia de polisacaridos o lipopolisacaridos de microorganismos patogenos, o en presencia de las Igs de la clase A. Ò La mayoria de los germenes que se encuentran en la naturaleza son pobres en acido sialico y, po lo tanto, son atacados por la via alterna del complemento au n cuando no haya Acs contra ellos. Ò El properdin es una molecula compuesta por 6 unidades de similar estructura que circulan en la sangre como dimeros o trimeros. Ò Se sintetizan en los Møs, LsT y en PMN.

C4a, C3a y el C5a Se conocen como anafilotoxinas. Son peptidos pequenos con carga positiva que actuan sobre celulas mieloides, endoteliales y de la musculatura lisa. Son quimiotacticos, atraen leucocitos, incrementan la inflamacion, espcialmente el C5a. Tienen actividad espasmogenica. Inducen la degranulacion de los mastocitos con la liberacion de aminas vasoactivas como la histamina. El C5a es de 10 a 20 veces mas activo que el C3a, incrementa la produccion de leucotrieno B4, potente quimiotactico para los PMN. En el endotelio vascular aumenta la expresion de moleculas de adhesion para propiciar su paso de la sangre a los tejidos. Activa el sistema de la coagulacion al inducir la produccion del activador de tromboplastina. Se produce en exceso en las fases avanzadas de la sepsis y tiene el efecto adverso paralizar el funcionamiento de PMN. C3b Tiene multiples sitios para unirse a otros factores del complemento, caracteristica que le permite cumplir una serie de funciones importantes como activar la fagocitosis. El C3d estimula a los LB a producir Acs.

Control de la actividad del sistema del complemento Ò De la misma forma que el sistema de coagulacion es controlado por el de la fibrinolisina, el sistema del complemento es frenado en su accion por una serie de mecanismos enzimaticos, una vez que se han logrado niveles necesarios de actividad. Ò Ademas del catabolismo normal de los factores del complemento, que han adquirido actividad enzimatica, existen varias proteinas reguladoras que se agrupan en tres categorias diferentes: Inhibidoras, que previenen la activacion de varios de los factores del sistema; reguladoras, que desactivan algunos de los factores y por ultimo proteinas protectoreas de las celulas normales de los tejidos.

Carbopectidasa N, CPN Ò Inactiva las anafilotoxinas C5a, C3a y C4a removiendoles la arginina terminal. CD46 o cofactor proteico de membrana Ò Protégé las celulas del hospedero del ataque del complemento. Ò Participa en la generacion de LsT CD4+ al permitir un nuevo puente entre el complemento y la inmunidad celular. Ò Su deficiencia se asocia con la aparicion del sindrome hemolitico uremico. Factor I Ò Acelera el catabolismo del C4b y del C3b Proteina S o vitronectina Ò Impide la union del C5b a la membrana celular, dificultando por tanto la formacion del complejo de ataque a la membrana y la lesion de la misma

Proteinas protectoras CD59. Protégé las celulas al inhibir la convertasa del C3. CD55 Tambien llamado factor acelerador del catabolismo (DAF). Inhibe la asociacion del C4b al C2 por lo que evita la formacion de la convertasa de C3. Se encuentra en las membranas de los leucocitos y celulas endoteliales y los protégé de la accion del complemento, ademas impide que el complejo C5b se fije q la memebrana de las celulas Clusterin, SP-40. Inhibe la formacion del complejo de ataque a la membrana

COMPLEMEN TO Y SEPSIS

Ò Clinicamente la sepsis se caracteriza por un aumento de la temperatura a mas de 39C o una disminucion de la misma por debajo de 36C, hipotension, aumento de la frecuencia cardiaca, leucocitos y evidencia de infeccion. Ò Dependiendo de la severidd, pueden generarse danos sistemicos, deterioro del sistema cardiovascular, y en algunos falla funcional de higado pulmon y rinon. Ò Estos signos y sintomas son en parte generados por la liberacion de altos niveles de C5a. Ò El incremento de los niveles sericos de esta anafilotoxina saturan los receptores del PMN y paralizan sus funciones efectoras, por lo tanto, se incrementa la infeccion y la bacteremia.

COMPLEMENTO E INFECCIONES

Ò El complemento juega un papel importante en la defensa contra infecciones, en este sentido, el C3b adherido a bacterias funciona como opsonina y estimula la fagocitosis. Ò El factor C3e,producto del catabolismo del C3b, permite la salida de PMN de la medula a los vasos Ò El C5a promueve la marginacion adhesion de estas celulas al endotelio vascular y su paso al lugar de la infeccion, asi como un aumento en el metabolismo oxidativo. Cuando se genera en exceso, como ocurre en la sepsis, paraliza la funcion de los PMN.