CAPITULO 12 FERIER (RESUMEN)
GENERALIDADES
La glucosa es la fuente de energía preferida para el cerebro y una fuente de energía necesaria para las células con pocas o ninguna mitocondria, como los eritrocitos maduros. La glucosa también es importante como fuente de energía muscular
durante el ejercicio, donde la glucosa es un sustrato para la glucólisis anaeróbica. La ingesta alimentaria de glucosa y sus precursores, almidón (polisacáridos), disacáridos y monosacáridos, es esporádica y, dependiendo de la dieta, no siempre es
una fuente fiable de glucosa en sangre.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
La función del glucógeno muscular es servir como reserva de combustible para la síntesis de ATP durante la contracción muscular; la del glucógeno hepático es mantener la concentración de la glucosa sanguínea, en particular durante las etapas
tempranas de un ayuno (el glucógeno hepático puede mantener la glucosa sanguínea durante < 24 horas)
A) Cantidades en hígado y musculo Aproximadamente 400 g de glucógeno constituyen 1 a 2% del peso fresco del musculo en reposo, y -100 g de glucógeno constituyen hasta 10% del peso fresco del hígado de un adulto bien alimentado.
No obstante, en algunas enfermedades del almacenamiento de glucógeno (EAG) la cantidad de glucógeno en hígado musculo, o ambos, puede ser significativamente mayor.
B) Estructura El glucógeno es un polisacárido de cadena ramificada constit uido principalmente por α-D-glucosa. Después de un promedio de 8 a 14 residuos glucosilo, hay una rama que con tiene un enlace α (1-6). Una sola molécula de
glucógeno puede contener hasta 55 000 residuos glucosilo.
C) Fluctuación de las reservas de glucógeno Las reservas hepáticas de glucógeno aumentan durante las etapas de buena alimentación y se desgastan durante el ayuno El glucógeno muscular no se ve afectado por periodos cortos de
ayuno (unos cuantos días) y solo se reduce de manera moderada en el ayuno prolongado (semanas). La síntesis de glucógeno y la degradación continúan permanentemente.
SINTESIS (GLUCOGENESIS)
El glucógeno se sintetiza a partir de moléculas de α-D-glucosa. El proceso ocurre en el citosol y requiere energía proporcionada por ATP (para la fosforilación de la glucosa) y uridina trifosfato (UTP).
A) Síntesis de uridina difosfato glucosa La UDP-glucosa sintetiza a partir de glucosa 1-fosfato y UTP por UDP-glucosa pirofosforilasa Pirofosfato (PPi), el segundo producto de la reacción se hidroliza a dos fosfatos inorgánicos (Pi) por
acción de la pirofosfatasa. La hidrólisis es exerg6nica, lo cual asegura que la reacción de UDP-glucosa pirofosforilasa proceda en la direcci6n de la producción de UDP-glucosa. [Nota: la glucosa 1-fosfato se genera a partir de glucosa
6fosfato mediante la fosfoglucomutasa.
B) Requerimiento y síntesis de iniciadores Esta enzima no puede iniciar la síntesis de cadenas con glucosa libre como aceptor de una molécula de glucosa proveniente de UDP glucosa. En lugar de ello, solo puede alargar cadenas ya
existentes de glucosa y, por tanto, requiere un iniciador; un fragmento de glucosa puede servir como tal. En ausencia de un fragmento, la proteína hornodimérica glucogenina puede servir como aceptor de glucosa de la UDP-glucosa El
grupo hidroxilo de la cadena lateral de la tirosina-194 en la proteína es el sitio en el cual se une la unidad glucosilo inicial. A continuación, glucogenina cataliza la transferencia de por lo menos cuatro moléculas de glucosa de la UDP-
glucosa, lo cual produce una cadena corta de glucosilo con enlaces α (1.-4).
C) Alargamiento por medio de glucógeno sintasa El alargamiento de una cadena de glucógeno implica la transferencia de glucosa de la UDP-glucosa al extrema no reductor de la cadena en crecimiento, lo cual forma un nuevo enlace
glucosídico entre el grupo hidroxilo anomérico del carbono 1 de la glucosa activada y el carbono 4 del residuo glucosilo aceptor [Nota: el extrema no reductor de una cadena de carbohidratos es aquel donde el carbono anomérico del
azúcar terminal esta unido por un enlace glucosídico a otra molécula, lo cual hace que el azúcar terminal no sea reductor La enzima responsable de formar los enlaces α (1-4) en el glucógeno es la glucógeno sintasa.
D) Formación de ramas Si ninguna otra enzima de síntesis actuara sobre la cadena, la estructura resultante sería una cadena lineal (sin ramas) de residuos de glucosilo unidos par enlaces α (1-4). En contraste, el glucógeno tiene ramas
localizadas, en promedio, cada ocho residuos de glucógeno que resultan en una estructura altamente ramificada semejante a un árbol que es mucho más soluble que la amilosa sin ramificar. Las ramas también incrementan el número de
extremes no reductores a los cuales pueden añadirse las nuevos residuos de glucosilo (y también coma se describe en el inciso IV.
1. Síntesis de ramas Una enzima elimina un conjunto de seis a ocho residuos glucosilo del extreme no reductor de la cadena de glucógeno y rompe un enlace α (1-4) en otro residuo de la cadena y lo une a un residuo no terminal
de glucosilo par media de un enlace α (1-6), para lo cual funciona coma una 4:6 transferasa. El nuevo extrema resultante no reductor lo mismo que el extrema antiguo no reductor del cual se retiraron las seis a ocho residuos
pueden ahora alargarse más par acción de la glucógeno sintasa.
2. Síntesis de ramas adicionales: Una vez que estos dos extremos se alargan, sus seis a ocho residuos terminales se pueden eliminar para formar ramas adicionales.
DEGRADACION (GLUCOGENOLISIS)
Cuando se descompone el glucógeno, el producto principal es la glucosa-1-fosfato, que se obtiene mediante la escisión de los enlaces glicosídicos α (1-4). Además, se libera glucosa libre de cada residuo de glucosilo unido a (1-6) (punto de
ramificación).
A) Acortamiento de la cadena La glucógeno fosforilasa asciende secuencialmente enlaces glicosídicos α (1-4) entre los residuos de glucosilo y los extremos no reductores de las cadenas de glucógeno mediante fosforisis simple (para
formar glucosa-1-fosfato) hasta que quedan cuatro unidades de glucosilo en cada cadena: el punto de ramificación.
B) Eliminación de ramas Las ramas se eliminan mediante dos actividades enzimáticas de una única proteína bifuncional, una enzima ramificadora. Como resultado, el enlace α (1–4) se escinde para formar un enlace α (1–4) y la enzima
funciona como una transferasa 4:4. El resto de glucosa unido a α (1–6) se elimina hidrolíticamente mediante la amilo-α (1–6)-glucosidasa, que genera glucosa libre (no fosforilada).
C) Isomerización de glucosa 1-fosfato a glucosa 6-fosfato La glucosa-1-fosfato, producida por la glucógeno fosforilasa, se isomeriza en el citosol a glucosa-6-fosfato por la fosfoglucomutasa. En el hígado, la glucosa-6-fosfato se transporta
al retículo endoplásmico (RE) por la acción de la translocasa de glucosa-6-fosfato. Allí es desfosforilada a glucosa por la glucosa-6-fosfatasa (la misma enzima utilizada en el paso final de la gluconeogénesis). Luego, la glucosa se
transporta desde el RE al citosol. Luego, los hepatocitos liberan glucosa derivada del glucógeno en la sangre para ayudar a mantener los niveles de glucosa en sangre hasta que la vía gluconeogénica produzca glucosa activamente.
D) Degradación lisosomal Una pequeña cantidad (1 a 3%) de glucógeno se degrada por la acción de la enzima lisosomal α (1-4)-glucosidasa ácida (maltasa ácida). Sin embargo, la deficiencia de esta enzima provoca la acumulación de
glucógeno en las vacuolas de los lisosomas y, por lo tanto, produce un TAG grave de tipo II: enfermedad de Pompe.
REGULACION DE LA GLUCOGENESIS Y GLUCOGENOLISIS
Debido a la importancia de mantener los niveles de glucosa en sangre, los procesos de síntesis y degradación de glucógeno están estrictamente regulados. En el hígado, la glucogénesis se acelera durante los períodos en que el cuerpo está
alimentado y la glucogenólisis se acelera durante los períodos de ayuno. En el músculo esquelético, la glucogenólisis ocurre durante el ejercicio activo y la glucogénesis comienza tan pronto como el músculo vuelve a estar en reposo.
A) Activación covalente de la glucogenólisis La unión de hormonas como el glucagón o la adrenalina a los receptores acoplados a la proteína G en la membrana plasmática indica la necesidad de descomponer el glucógeno, ya sea para
aumentar los niveles de azúcar en sangre o para proporcionar energía a los músculos en movimiento.
1. Activación de proteína cinasa A: La unión de glucagón o epinefrina a GPCR de miocitos específicos da como resultado la activación de la adenilato ciclasa mediada por la proteína G. Esta enzima cataliza la síntesis de
monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que activa la proteína quinasa A (PKA) dependiente de AMPc. (Nota: cuando se elimina el AMPc, el tetrámero inactivo se vuelve a formar).
2. Activación de fosforilasa cinasa: La PKA activa fosforila la forma "b" inactiva de la fosforilasa quinasa y produce la forma "a" activa.
3. Activación de glucógeno fosforilasa: La fosforilasa quinasa a es la única enzima que fosforila la glucógeno fosforilasa b a su forma activa "a", que luego comienza la glucogenólisis.
4. Amplificación de la señal: El gran número de pasos consecutivos sirve para amplificar el efecto de la señal hormonal (es decir, la unión de unas pocas moléculas hormonales a su GPCR provoca la activación de innumerables
moléculas de PKA, cada una de las cuales activa muchas moléculas de fosforilasa quinasa). Esto conduce a la producción de muchas moléculas activas de glucógeno fosforilasa que pueden descomponer el glucógeno.
5. Mantenimiento del estado fosforilado: El grupo fosfato agregado a la fosforilasa quinasa y a la fosforilasa en respuesta al AMPc se retiene porque la enzima que elimina hidrolíticamente el fosfato, la proteína fosfatasa-1
(PP1), es inactivada por una proteína inhibidora que también se fosforila y activa en respuesta al AMPc. Debido a que la insulina también activa la fosfodiesterasa que degrada el AMPc, la insulina contrarresta los efectos del
glucagón y la epinefrina.].
B) Inhibición covalente de la Glucogénesis La enzima regulada en la glucogénesis, la glucógeno sintasa, también existe en dos formas, la forma activa "a" y la forma inactiva "b". A diferencia de la fosforilasa quinasa y la fosforilasa, la
forma activa de la glucógeno sintasa se desfosforila, mientras que la forma inactiva se fosforila en varios sitios de la enzima, por lo que el grado de inactivación es proporcional al grado de fosforilación. La glucógeno sintasa b se puede
convertir nuevamente a la forma "a" mediante PP1
C) Regulación alostérica de glucogénesis y glucogenólisis Además de las señales hormonales, la glucógeno sintasa y la fosforilasa responden a los niveles de metabolitos y a las necesidades de energía celular. La glucogénesis se
estimula cuando los niveles de glucosa y energía son altos, mientras que la glucogenólisis aumenta cuando los niveles de glucosa y energía son bajos. [Nota: Las formas "a" y "b" de las enzimas alostéricas del metabolismo del glucógeno
están en equilibrio entre las conformaciones R (relajada, más activa) y T (tensa, menos activa), respectivamente.
1. Regulación en el estado de buena alimentación: En estado de alimentación, la glucosa-6-fosfato, presente en altas concentraciones, activa alostéricamente la glucógeno sintasa b tanto en el hígado como en los músculos.
[Nota: en el hígado, pero no en el músculo, la glucosa libre también es un inhibidor alostérico de la glucógeno fosforilasa a.]
2. Activación de la glucogenólisis por AMP: La glucógeno fosforilasa muscular (miofosforilasa), pero no la isoenzima hepática, es activa en presencia de altas concentraciones de AMP que se producen en condiciones
extremas de anoxia y agotamiento de ATP.
3. Activación de la glucogenólisis por el calcio: El calcio (Ca2-) se libera en el sarcoplasma de las células musculares (miocitos) en respuesta a la estimulación nerviosa y en el hígado en respuesta a la unión de la epinefrina a
los receptores adrenérgicos. La unión de cuatro moléculas de Ca2- a CaM desencadena un cambio conformacional de modo que el complejo Ca2- CaM activado se une y activa moléculas de proteínas, a menudo enzimas, que
estarían inactivas en ausencia de este complejo. Una es la fosforilasa quinasa tetraédrica, cuya forma "b" se activa mediante la unión de Ca2- a la subunidad ∂ (CaM) sin necesidad de PKA para fosforilar la quinasa.
a. Activación de fosforilasa cinasa m uscular: Se obtiene mediante la degradación del glucógeno muscular a glucosa 6fosfato, que entra en la glucólisis. Ca2- se une a la subunidad CaM y el complejo activa la
fosforilasa quinasa b muscular.
b. Activación de fosforilasa cinasa hepática: La unión de la epinefrina al GPCR adrenérgico del hepatocito activa una cascada dependiente de fosfolípidos, que conduce al movimiento de Ca2- desde el RE al
citoplasma. Se forma un complejo Ca2-CaM y se activa la fosforilasa quinasa b hepática. [Nota: el Ca2- liberado también ayuda a activar la proteína quinasa C, que puede fosforilar (y por lo tanto inactivar) la
glucógeno sintasa a.]
ENFERMEDADES DEL ALMACENAMIENTO DEL GLUCOGENO
Las EAG es un grupo de enfermedades genéticas causadas por defectos en las enzimas necesarias para descomponer el glucógeno o, con menos frecuencia, sintetizar este polisacárido. Pueden provocar la formación de glucógeno con una
estructura anormal o la acumulación de cantidades excesivas de glucógeno normal en determinados tejidos como resultado de una degradación alterada. [Nota: sólo EAG II es lisosomal, ya que el metabolismo del glucógeno ocurre
predominantemente en el citosol.]
CONCLUSIONES
La uridina difosfato (UDP) glucosa, una unidad conformacional del glucógeno, se sintetiza a partir de glucosa-1-fosfato y UTP mediante la acción de la UDP-glucosa pirofosforilasa. La glucosa de la UDP-glucosa se transfiere a los extremos no
reductores de las cadenas de glucógeno mediante la enzima glucógeno sintasa, que requiere un iniciador y forma enlaces α (1-4). La glucógeno fosforilasa, que requiere piridoxal fosfato, escinde los enlaces α (1-4) entre los residuos de glucosilo en
los extremos no reductores de las cadenas de glucógeno para formar glucosa-1-fosfato. La actividad oligo-α (1-4)-α (1-4)-glucantransferasa (4:4 transferasa) elimina los tres residuos externos de los cuatro residuos de glucosilo en una rama y los
transfiere al extremo no reductor de la otra. hebra, donde pueden liberarse como glucosa-1-fosfato bajo la acción de la glucógeno fosforilasa. El residuo de glucosa único restante, unido por el enlace α (1-6}, se elimina mediante hidrólisis mediante la
enzima ramificadora amilo-α (1-6) glucosidasa, formando glucosa libre. La glucosa-1-fosfato se convierte en glucosa 6- fosfato por fosfoglucomutasa En el hígado, el fosfato se elimina mediante la glucosa-6-fosfatasa (una enzima de la membrana
del retículo endoplásmico) para formar glucosa libre, que puede usarse para mantener los niveles de glucosa en sangre al comienzo del ayuno. La deficiencia de fosfatasa causa enfermedad de almacenamiento de glucógeno (Von Gierke
enfermedad) y conduce a la incapacidad del hígado para proporcionar glucosa libre al cuerpo durante el ayuno. Además de esta regulación covalente, la glucógeno sintasa, la fosforilasa quinasa y la fosforilasa están reguladas alostéricamente para
satisfacer las necesidades de los tejidos. E n el estado de alimentación, la glucosa-6-fosfato activa la glucógeno sintasa, pero la glucosa-6- fosfato, como el ATP, inhibe la glucógeno fosforilasa. En el hígado, la glucosa libre también sirve como
inhibidor alostérico de la glucógeno fosforilasa. Los niveles elevados de calcio en los músculos durante el ejercicio y en el hígado en respuesta a la adrenalina activan la fosforilasa quinasa uniéndose a la subunidad de calmodulina de la enzima. Esto
permite que la enzima active la glucógeno fosforilasa y, como resultado, se produce la degradación del glucógeno. AMP activa la glucógeno fosforilasa (miofosforilasa) en los músculos.