Trabajo Fin de Grado
Curso 2016 - 2017
Virus Zika y microcefalia
Zika Virus and microcephaly
Autora:
Leire Hernández Martínez
Director:
Dr. Arturo Vera Gil
Facultad de Medicina
Universidad de Zaragoza
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Tipo: Esquemas y mapas conceptuales
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Trabajo Fin de Grado
Curso 2016 - 2017
Virus Zika y microcefalia
Zika Virus and microcephaly
Autora:
Leire Hernández Martínez
Director:
Dr. Arturo Vera Gil
Facultad de Medicina
Universidad de Zaragoza
ÍNDICE
RESUMEN / ABSTRACT……………………………………………………………. 2
INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………… 3
o Virus ZIKA: historia, epidemiología, transmisión y aspectos clínicos o Desarrollo embriológico del prosencéfalo o cerebro anterior o Desarrollo embriológico del cráneo
METODOLOGÍA: MATERIAL Y MÉTODOS……………………………………… 18
RESULTADOS………………………………………………………………………. o Anomalías congénitas del cerebro: microcefalia o Evidencia de la posible asociación causal entre el virus Zika y la microcefalia: criterios de Shepard
CONCLUSIONES…………………………………………………………………… 31
BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………………… 33
ABSTRACT
Introduction: Since the outbreak of Zika virus in Latin America in 2015, a sudden increase in the number of microcephaly cases has been observed in infants of women who were pregnant when they contracted the virus, as well as other severe neurological syndromes in adults. On 1 February 2016, the World Health Organization (WHO) declared the Zika virus epidemic a Public Health Emergency of International Concern.
Objective: To describe the main causes and characteristics of microcephaly, as well as existing scientific evidence about the possible causal association between the Zika virus and the same.
Material and methods: This work is presented as a bibliographical review of scientific articles and publications related to microcephaly and Zika virus, mainly searched in Pubmed, Medscape, Crossref, Google Academic databases and in books.
Results: Prenatal infections are a possible cause of microcephaly widely described in literature. To determine whether Zika virus infection during pregnancy causes these adverse outcomes, the seven criteria of Shepard have been used to evaluate potential teratogens. The evidence used to explain this link includes the temporality between the infection and the observed anomaly, biological plausibility and identification of RNA of the Zika virus in the brain tissue of affected fetuses and neonates.
Conclusions: Enough evidence has been accumulated to support the initial hypothesis: "prenatal infection with Zika virus is a cause of microcephaly and other brain abnormalities." Thus, once this association is established, our future efforts should focus on researching and giving answer to other questions that may be critical in terms of prevention of congenital infection by Zika virus.
Key words: "zika virus", "microcephaly", "microcephaly virus", "zika virus microcephaly".
INTRODUCCIÓN
El virus Zika es un flavivirus perteneciente a la familia Flaviviridae. Fue aislado por primera vez en 1947 en monos Rhesus, en el bosque de Zika, Uganda. Inicialmente, no había indicios de que el virus causara enfermedad en humanos. No obstante, un estudio serológico realizado a residentes de múltiples áreas de Uganda reveló una seroprevalencia del 6,1% de anticuerpos contra el virus Zika, lo que sugirió que la infección humana era frecuente pero leve. (1) La enfermedad humana causada por el virus Zika fue reconocida por primera vez en Nigeria en 1953, cuando se confirmó la infección viral en tres personas enfermas. A pesar de su reconocimiento, en los siguientes 57 años solamente se notificaron 13 casos de infección por el virus Zika en algunos países de África y Asia. Así, el brote de 2007 en islas del Estado de Yap (Micronesia) con 5000 infecciones estimadas en una población total de 6700 habitantes fue una sorpresa. Posteriormente, entre 2013 y 2014 tuvo lugar un brote en la Polinesia Francesa. Aunque la mayoría de los casos tuvieron manifestaciones de enfermedad similares a las de Yap, también se observaron y documentaron casos de síndrome de Guillain-Barré. Sucesivos brotes ocurrieron en otras islas del Pacífico incluyendo Nueva Caledonia (en 2014), Isla de Pascua (2014), Islas Cook (2014), Samoa (2015) y Samoa americana (2016). (1) El virus Zika fue identificado por primera vez en América en marzo de 2015, con un brote ocurrido en Bahia, Brasil. Desde el mes de noviembre de 2015 la epidemia fue extendiéndose a casi todos los países de América Latina. Investigadores en Brasil notificaron un incremento de niños nacidos con microcefalia en las mismas zonas donde se notificó la infección por el virus Zika. Posteriormente, investigadores en la Polinesia Francesa también identificaron retrospectivamente casos de anomalías fetales, incluyendo la microcefalia, después del brote de Zika ocurrido en el país. (1) El 1 de febrero de 2016, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró la epidemia de Zika como una emergencia de salud pública de interés internacional.
Actualmente, existe evidencia que indica que el virus Zika puede trasmitirse de la madre al feto durante el embarazo, ya que se ha identificado ARN de virus Zika en el líquido amniótico de madres cuyos fetos tuvieron anomalías cerebrales detectadas por ultrasonografía, y también en las placentas de niños nacidos con microcefalia y fallecidos poco tiempo después del nacimiento, así como en los tejidos de abortos espontáneos. (1) También se ha descrito la transmisión sexual como una posible vía de infección por el virus Zika pero no se han determinado los factores de riesgo ni la duración del riesgo de transmisión sexual. Se han identificado partículas víricas replicativas, así como ARN viral en espermatozoides, y se ha detectado ARN viral hasta 62 días después de la aparición de los síntomas. (1) Aunque la transmisión del virus Zika a través de una transfusión de sangre todavía no ha sido notificada, es probable que ocurra, dada la transmisión de otros flavivirus relacionados a través de esta vía. Durante el brote del virus Zika en la Polinesia Francesa, el 3% de las muestras de sangre donadas resultaron positivas para el virus Zika mediante la reacción en cadena de la polimerasa de transcriptasa inversa (RT-PCR). (1)
Aspectos clínicos El período de incubación del virus Zika es desconocido, pero si es similar al de otros flavivirus, se espera que sea generalmente menor de una semana. La viremia se detecta cuando los síntomas están presentes, pero no después. (1) Los síntomas más comunes incluyen: rash maculopapular (90% de los pacientes), fiebre (65%), artritis o artralgia (65%), conjuntivitis no purulenta (55%), mialgia (48%), cefalea (45%), dolor retroorbitario (39%), edema (19%) y vómitos (10%). El rash suele ser pruriginoso y la fiebre, cuando está presente, suele ser de leve duración y autolimitada en el tiempo. Otros síntomas que se han observado son: hematospermia, hinchazón de manos y tobillos y hemorragia subcutánea. (1) Los síntomas más graves afectan a la esfera neurológica: síndrome de Guillain-Barré en adultos y anomalías congénitas en fetos, principalmente microcefalia, en la que centraremos nuestra atención en el presente trabajo.
DESARROLLO EMBRIOLÓGICO DEL PROSENCÉFALO O CEREBRO
ANTERIOR
El sistema nervioso central (SNC) aparece al inicio de la tercera semana como una placa de ectodermo engrosado en forma de zapatilla: la placa neural, situada en la región medio-dorsal delante del nódulo primitivo. Sus bordes laterales se elevan para constituir los pliegues neurales, acercándose entre sí en la línea media para finalmente fusionarse formando el tubo neural. (2)
La luz de la médula espinal – el canal central – se continúa con la de las vesículas cerebrales. La cavidad del rombencéfalo es el cuarto ventrículo , la del diencéfalo es el tercer ventrículo y las de los hemisferios cerebrales son los ventrículos laterales. La luz del mesencéfalo conecta el tercer y cuarto ventrículos. Esta luz se hace muy estrecha y se conoce como acueducto de Silvio. Los ventrículos laterales se comunican con el tercero a través de los agujeros interventriculares de Monro. (2)
Durante la cuarta semana, el encéfalo embrionario crece con rapidez y se dobla ventralmente con el pliegue de la cabeza. Este proceso produce un pliegue cerebral medio en la región del mesencéfalo y otro pliegue cervical en la unión del romboencéfalo y la médula espinal. Posteriormente, el crecimiento desigual del encéfalo entre estos pliegues produce el pliegue pontino en dirección opuesta. Este pliegue comporta el adelgazamiento del techo del prosencéfalo. (3)
Prosencéfalo: cerebro anterior A medida que tiene lugar el cierre del neuroporo craneal, aparecen dos evaginaciones laterales, las vesículas ópticas, una a cada lado del prosencéfalo. Estas vesículas constituyen los rudimentos de la retina y de los nervios ópticos. En poco tiempo, surge un segundo par de divertículos: las vesículas telencefálicas , que son los primordios de los hemisferios cerebrales , y sus cavidades se convierten en los ventrículos laterales. La parte rostral o anterior del prosencéfalo, incluyendo los primordios de los hemisferios cerebrales, es el telencéfalo , mientras que la parte caudal o
posterior es el diencéfalo. Las cavidades del telencéfalo y el diencéfalo participan en la formación del tercer ventrículo , aunque la cavidad de este último lo hace en mayor medida. (3)
Diencéfalo En las paredes laterales del tercer ventrículo se desarrollan tres tumefacciones que posteriormente se convierten en el epitálamo, el tálamo y el hipotálamo. El tálamo se encuentra separado del epitálamo por el surco epitalámico y del hipotálamo por el surco hipotalámico. Éste último no es una continuación del surco limitante hacia el prosencéfalo y, de forma análoga a aquél, tampoco divide áreas motoras y sensitivas. El tálamo se desarrolla con rapidez en cada lado y protruye hacia la cavidad del tercer ventrículo, reduciéndola a una estrecha hendidura. Los tálamos se acercan y fusionan en la línea media en el 70% de los cerebros, formando un puente de sustancia gris a lo largo del tercer ventrículo, la adhesión intertalámica. (3)
El hipotálamo , se diferencia en un número de áreas nucleares que regulan las funciones viscerales, entre las cuales están el sueño, la digestión, la temperatura corporal y la conducta emotiva. Uno de estos grupos, el cuerpo mamilar, forma una protuberancia diferenciada sobre la superficie ventral del hipotálamo a cada lado de la línea media. (2) El epitálamo se desarrolla desde el techo y la porción dorsal de la pared lateral del diencéfalo. Inicialmente, las tumefacciones epitalámicas son de gran tamaño, pero más tarde se hacen relativamente pequeñas. La parte más caudal de la placa del techo se convierte en el cuerpo pineal o epífisis. (3)
Los hemisferios cerebrales aparecen al iniciarse la quinta semana del desarrollo como evaginaciones bilaterales en la pared lateral del prosencéfalo. Hacia la mitad del segundo mes, la parte basal de los hemisferios (es decir, la parte que inicialmente formó la extensión anterior del tálamo) empieza a crecer y penetra en la luz tanto del ventrículo lateral como en el suelo del agujero de Monro. En secciones transversales la región de crecimiento rápido tiene un aspecto estriado y por tanto se conoce como cuerpo estriado. (2) En la región donde el hemisferio se une al techo del diencéfalo, la pared no puede crear neuroblastos y se mantiene muy fina. Aquí, la pared hemisférica constará de una sola capa de células ependimarias recubiertas con mesénquima vascular para formar juntas el plexo coroideo, que se introduce en el ventrículo lateral sobre la fisura coroidea ante el crecimiento desproporcionado de varias partes del hemisferio. Justo por arriba de la fisura, la pared del hemisferio se engrosa para crear el hipocampo, cuya función primaria es el olfato, y penetra en el ventrículo lateral. (2)
Con la posterior expansión, los hemisferios cubren la cara lateral del diencéfalo, el mesencéfalo y la parte cefálica del metencéfalo. El cuerpo estriado, se divide en dos partes: una parte dorsomedial, el núcleo caudado, y una parte ventrolateral, el núcleo lentiforme. Esta división se lleva a cabo mediante un haz de fibras de axones que se conoce como cápsula interna. Al mismo tiempo, la pared medial del hemisferio y la pared lateral del diencéfalo se fusionan y el núcleo caudado y el tálamo se acercan más entre sí. (2) El crecimiento continuo de los hemisferios cerebrales en las direcciones anterior, dorsal e inferior resulta en la formación de los lóbulos frontal, temporal y occipital. El suelo de cada hemisferio se expande con mayor lentitud que sus delgadas paredes corticales, ya que contiene el cuerpo estriado de tamaño relativamente grande; por consiguiente, los hemisferios cerebrales adquieren forma de C. El crecimiento y curvatura de los hemisferios afecta también a la forma de los ventrículos laterales, que se convierten en cavidades en forma aproximada de C rellenas de LCR (3). El área entre los lóbulos frontal y temporal se deprime y recibe el nombre de ínsula. Esta región es cubierta o englobada posteriormente por los lóbulos adyacentes y en el momento del parto ya está casi cubierta por completo. Durante la última parte de la vida fetal, la superficie de los hemisferios cerebrales crece tan rápidamente que en su superficie pronto aparecen muchas circunvoluciones separadas por fisuras y surcos. (2) La corteza cerebral se desarrolla a partir del palio, que tiene dos regiones:
- el paleopalio o arquipalio , justo lateral al cuerpo estriado
- el neopalio , entre el hipocampo y el paleopalio En el neopalio oleadas de neuroblastos migran a la posición subpial para diferenciarse luego en neuronas maduras. Cuando llega la siguiente oleada de neuroblastos, éstos migran cruzando las capas previamente formadas de células hasta alcanzar la posición subpial. Así pues, los neuroblastos producidos en forma temprana ocupan una posición profunda en la corteza, mientras que los producidos de manera tardía ocuparán una posición más superficial. En el momento del parto, la corteza tiene un aspecto estratificado debido a la diferenciación de las células en capas. La corteza motora contiene un gran número de células piramidales, y en las áreas sensitivas destacan células granulares. (2)
Neurocráneo membranoso La parte membranosa del cráneo deriva de las células de la cresta neural y del mesodermo paraxial. El mesénquima procedente de ambas fuentes rodea al encéfalo y experimenta osificación intramembranosa. El resultado es la aparición de varios huesos membranosos planos que se caracteriza por la presencia de espículas óseas en forma de aguja. Las espículas irradian poco a poco de los centros de osificación primarios a la periferia. Al proseguir el desarrollo durante la vida fetal y posnatal, los huesos membranosos se agrandan por aposición de nuevas capas en la superficie externa y por la reabsorción osteoclástica simultánea en la parte interna. (2)
Neurocráneo cartilaginoso El neurocráneo cartilaginoso o condrocráneo consta inicialmente de varios cartílagos individuales. Derivan de las células de la cresta neural los cartílagos que se hallan delante del límite rostral de la notocorda que termina en el nivel de la hipófisis en el centro de la silla turca: constituyen el condrocráneo precordal. Los cartílagos que se hallan detrás de este límite provienen de los escleromas occipitales formados por el mesodermo paraxial y originan el condrocráneo cordal. Se forma la base del cráneo cuando estos cartílagos se fusionan y se convierten en huesos por la osificación endocondral. (2)
El esplacnocráneo o viscerocráneo , que consta de los huesos de la cara, se forma principalmente a partir de los dos primeros arcos faríngeos. El primer arco origina una parte dorsal, la apófisis maxilar, que se extiende hacia adelante debajo de la región del ojo y produce el maxilar, el hueso cigomático y parte del hueso temporal. La parte ventral, la apófisis mandibular, contiene el cartílago de Meckel. El mesénquima alrededor de éste se condensa y se convierte en hueso mediante la osificación intramembranosa para dar origen a la mandíbula. El cartílago de Meckel desaparece salvo en el ligamento esfenomandibular. El extremo dorsal de la apófisis mandibular, junto con el del segundo arco faríngeo, origina el yunque, el martillo y el estribo. (2) En un principio la cara es pequeña en comparación con el neurocráneo. Eso se debe a la ausencia de los senos respiratorios paranasales y al tamaño de los huesos, en especial de las mandíbulas. La cara pierde sus rasgos de bebé al brotar los dientes y al aparecer los senos respiratorios. (2)
RESULTADOS
ANOMALÍAS CONGÉNITAS DEL CEREBRO: MICROCEFALIA
Debido a la complejidad de su evolución embriológica, es frecuente el desarrollo anómalo del encéfalo (alrededor de 3 de cada 1000 nacimientos). La mayoría de anomalías son consecuencia del cierre defectuoso del neuroporo rostral a lo largo de la cuarta semana y afectan a los tejidos suprayacentes (meninges y bóveda craneal). La histogenia anómala de la corteza cerebral puede dar lugar a convulsiones y varios tipos de retraso mental. (3)
Definimos microcefalia como crecimiento anormal del perímetro cefálico, estando éste por debajo de los límites normales para la media de edad, sexo y edad gestacional (4). El primer problema que nos encontramos es una definición muy flexible y poco estandarizada que, en cualquier caso, desafía un diagnóstico preciso de la microcefalia y hace mucho más difícil la interpretación y registro adecuado de los datos (5). Por ello, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) han recomendado que se defina la microcefalia como una circunferencia occipitofrontal por debajo del tercer percentil para la edad gestacional y el sexo (1). Por otra parte, hay muchos factores que pueden contribuir a un falso diagnóstico de microcefalia, como por ejemplo la malnutrición, ya que se cree que puede tener un impacto negativo sobre el crecimiento fetal, incluyendo la circunferencia craneal. Por tanto, también es necesario el seguimiento posterior al diagnóstico inicial para realizar un diagnóstico definitivo o completar un diagnóstico correcto, considerando la limitación de la definición operativa del tamaño de la cabeza. (5)
Como hemos comentado anteriormente, el crecimiento craneal está íntimamente ligado al crecimiento cerebral, por lo que un deficiente crecimiento cerebral, bien primario (enfermedades cerebrales primarias) o una detención del crecimiento secundaria a procesos intercurrentes, va a condicionar la presencia de una microcefalia por microencefalia. En el caso de la microcefalia, la bóveda craneal y el encéfalo son pequeños, pero el tamaño de la cara es normal. Estos niños tienen un retraso mental notable debido al infradesarrollo del encéfalo. La microcefalia primaria está presente al nacimiento
constituyendo un trastorno del desarrollo cerebral estático, mientras que la microcefalia secundaria se presenta de forma postnatal y suele implicar un carácter progresivo. En ambos casos la microcefalia puede ser armónica si se asocia a retraso del peso y la talla. (4)
Así, las microcefalias se pueden clasificar según la Tabla III:
1.- Defecto primario en el desarrollo cerebral, con menos número y tamaño de las células nerviosas, de carácter genético. En ellas se encuadran: o Microcefalia Primitiva Esencial o Vera o Microcefalia Primaria Autosómica Recesiva o Malformaciones Cerebrales o Trastornos Cromosómicos: síndrome de Down, de Edwards, de Patau y otros o Síndromes Genéticos: síndrome de Seckel, de Cornelia de Lange, de Smith-Lemli-Opitz, de Rett, de Angelman y otros o Trastornos en la migración neuronal