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Fases del ciclo celular
Se compone principalmente de 2 fases : la fase de división o fase M y la interfase. Durante la división o mitosis los cromosomas duplicados se separan y se forman 2 células hijas. Durante la interfase, la célula crece y lleva a cabo diversas actividades metabólicas, esta interfase se conforma de 3 fases (G1, S y G2, que se encargan del crecimiento celular y de la replicación del material genético. La replicación del DNA es semiconservativa , cada cadena de la doble hélice funciona como molde para la síntesis de una nueva cadena complementaria ( cada una contiene una cadena original y una cadena nueva. ) La enzima que se encarga de hacer este dna complementario es la DNA polimerasa ( la que crea la copia) , que requiere de un molde y un cebador (inicador), juntos sintetizan DNA en dirección 5a 3e inicia una secuencia específica a la que llaman origen de la replicación. Además de la ADN polimerasa, la replicación requiere de otras enzimas como: DNA helicasa : Desenrolla el dna al romper los puentes de hidrógeno entre las pares de bases nitrogenadas. Topoisomerasas : impide que la doble hélice del dna por delante de la horquilla de replicación se enrolle demasiado cuando se abra el ADN DNA primasa :un tipo de rna polimerasa que sintetiza fragmentos de RNA usados como cebadores de la replicación del dna. Proporciona el extremo 3`con el que la dna polimerasa pueda trabajar. DNA ligasa : une los fragmentos de Okazaki mediante enlaces fosfodiéster
Regulación del ciclo celular
● Fase G2 ( crecimiento celular 4n reparación postreplicativa ): Punto de verificación G2/M ciclina B/A -CDK-1 entrada a M ● Fase M: Punto de verificación M, activación de APC , salida de M 2 ● Fase G 1 ( Crecimiento celular 2n duplicación de organelos ): Punto de verificación G1/S ciclina E/A -CDK2 entrada a S y compromiso con la replicación. ● Fase S ( replicación del DNA y duplicación de los cromosomas ) Transcripción Evento donde el contenido de un gene es copiado para generar ARN mensajero, ocurre dentro del núcleo se lleva a cabo por la ARN polimerasa tipo 2: la enzima copia el segmento de adn donde se encuentra el gen, solo puede copiar una de las dos cadenas, a esta copia se le llamara pre- ARN mensajero y luego a ARN-mensajero (inmaduro a maduro). Modificaciones postranscripcionales Son modificaciones que protegen el transcrito primario , le otorga estabilidad y ayudan a que sea exportado del núcleo. La transcripción primaria de RNA es procesada al añadir una caperuza al extremo **5** del RNA (un nucleótido modificado de guanina que protege al transcrito de la degradación). luego se le agrega una cola poli A en el extremo 3del RNA, lo que incrementa la estabilidad del RNA.
Codones
La codificación de aminoácidos se encuentra compartida por muchos codones, existen algunos con cualidades especiales: ● Codón AUG: además de codificar el aminoácido metionina, corresponde al codón de inicio, por lo que la metionina siempre será el primer aminoácido en una proteína. ● Codones UAA, UAG y UGA: son los codones de terminación, cualquiera de los tres terminará la traducción.
Mutaciones Las mutaciones son causadas por dos mecanismos principales:
● Alteración química de las bases que llevan a cabo la incorporación de nucleótidos erróneos ● Error en la replicación y reparación del DNA que causan el cambio, la pérdida o la adición de nucleótidos. Si el daño no se repara del modo adecuado, se genera muerte celular o mutaciones que causan enfermedades , existen distintos tipos de mutaciones: ● Mutación puntual : se altera un único nucleótido ● Mutación de transición : una purina es reemplazada por otra purina, o una pirimidina por otra pirimidina. ● Mutación de transversión: Una purina se sustituye por una pirimidina y viceversa. ● Mutación de sentido equivocado o cambio de sentido: una transición o transversión da lugar a un codón que determina otro aminoácido. Puede ser conservativo o neutro (si un aminoácido se reemplaza por otro de naturaleza química similar) ● Mutación de sentido equivocado no conservativa: Si cambia el aminoácido por uno
completamente diferente, se altera la función de la proteína ○ Mutación sin sentido : cuando el cambio produce un codón de paro , generando una proteína truncada o la degradación del mRNA.
Tratamiento : Buena dieta alimenticia, vida saludable acorde a sus capacidades. Vasoritide (análogo de neuropéptido tipo C) para aumentar la altura a partir de los 5 años.
Síndrome de Marfan
Trastorno del tejido conectivo con un alto grado de variabilidad clínica dado por afección en el Gen FBN1 (cromosoma 15q-21.1) encargado de la proteína Fibrilina-1 presente en fibras elásticas y microfibrillas en tejidos conectivos, fundamental para la elasticidad de piel, vasos sanguíneos, pulmones, etc. Afecta a 1 de cada 5000 personas en todo el mundo, en México hay de 20000 a 25000 personas que padecen. Afecta sistemas esquelético, cardiaco y ocular: Esquelético: ● Sobrecrecimiento óseo ● Laxitud articular ● Dolicostenomelia ● Pectus excavatum ● Escoliosis Cardiovascular ● Dilatación de la aorta ● Desgarro y rotura aórtica ● Prolapso de la válvula mitral ● Prolapso de la válvula tricúspide ● Agrandamiento de la arteria pulmonar proximal Ocular ● Miopía ● Ectopia del cristalino ● Desprendimiento de retina ● Glaucoma ● Cataratas tempranas Diagnóstico : ● Signo del pulgar ( Steinberg ) : positivo ocurre cuando la falange distal del pulgar aducido (movido hacia la palma) se extiende más allá del borde cubital de la mano. ● Signo de la muñeca : positivo cuando la punta del pulgar cubre toda la uña del quinto dedo cuando se envuelve alrededor de la muñeca contralateral.
Enfermedad de Huntington
Repetición anormal del triplete CAG que genera una mutación de la proteína Huntingtina (Htt). Gen Htt (IT-15) del cromosoma 4p16.3. Inicia durante la edad media entre los 35 a 44 años. Etapa inicial Intermedia Tardía Irritabilidad Depresión Apatía Agitación Delirios Alucinaciones Movimientos oculares anormal Disfunción olfativa Distonía y Corea Movimientos oculares involuntarios Problemas de equilibrio Alteración del razonamiento Debilidad Pérdida de peso Dificultades del habla Incapacidad para controlar velocidad y fuerza de movimiento Rigidez Bradicinesia Corea Disfagia Pérdida de peso significativa Incapacidad de habla y caminar Incapacidad para cuidar de sí mismo Trastornos psiquiátricos: ● Cambios de personalidad ● Trastornos del sueño ● Apatía, ansiedad y depresión ● Ilusiones ● Paranoia ● Agitación ● Descuido de la higiene personal ● Disminución del libido Trastornos cognitivos : ● Alteración en la memoria - demencia ● Deficit de atencion Trastornos motore s: ● Corea ● Distonía ● Bradicinesia ● Rigidez ● Tics ● Temblor
mamografía anual a partir de los 25 - 30 años ● Ecografía transvaginal y marcador tumoral CA 125 cada 6-12 meses a partir de los 30 años partir de los 20- ● Ecografía transvaginal , con aspirado citológico endometrial, marcador tumoral CA125 anual a partir de los 30 - 35 años. los 12 años ● Colectomía profiláctica a partir del momento de aparición de adenomas de colon ● Endoscopia digestiva alta hasta segunda porción duodenal a partir de la aparición de adenomas
Herencia autosómica recesiva
Expresan su fenotipo cuando los mismos genes de ambos padres están mutados. Los padres heterocigotos son portadores pero no manifiestan la enfermedad. Se transmite la expresion del gen al 25% de la descendencia sin importar el sexo. ● Consanguinidad : Apareamiento entre individuos con ancestros en común. (Parientes de primer grado= 50%, segundo grado= 25%, tercer grado= 12.5%) ● Endogamia : se da en poblaciones que procrean con personas de la misma raza (anemia de células falciformes - HBB, Talasemias - HBA1, HBA2 o HBB, Enfermedad de Tay Sach -HEXA) ● Heterocigosidad compuesta : Ambos padres presentan el gen mutado pero la mutación es en un sitio diferente.
Galactosemia
Tiene una incidencia de 1:60000 RN, presente en programas de cribado neonatal. El Galactitol es responsable de las cataratas en fibras del cristalino y desnaturalización de proteínas. La Galactosa 1P, al acumularse genera una fijación de fosfato inorgánico produciendo una disminución en la síntesis de ATP, además de inducir un desequilibrio osmótico que conlleva a la lisis celular de los hepatocitos. Síntomas : ● Deficiencia mental ● Cataratas bilaterales ● Vómitos ● Hepatomegalia ● Cirrosis ● Ictericia ● Diarrea Galactosa Alta Alta Alta o igual
Galactosa 1P Igual Alta Alta Cromosoma 9p13 17q24 1p Grado de galactosemia Grave Leve Leve Tipo de galactosemia GALT ( 80% ) clásica
GALK ( 12% ) GALE ( 8%)
Enfermedad de la Orina en Jarabe de Maple (MSUD)
Es un raro desorden genético causado por la deficiencia de la enzima BCKDH (alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada), previniendo el metabolismo de BCAA como leucina, isoleucina y valina. Al ser una enfermedad autosómica recesiva, requiere del gen mutado de ambos padres. Síntomas : ● Olor distintivo: dulce, parecido al jarabe de maple en orina, sudor y en la cera de oído ● Síntomas neurológicos como letargia, irritabilidad, mala alimentación en niños Tipos de MSUD ● Clásica: la más severa y común, los síntomas aparecen a los días de nacido ● Intermedia : más leve que la clásica, los síntomas aparecen entre los 5 meses y los 7 años ● Intermitente: desencadenada por enfermedad o estrés, mayor tolerancia a las BCAA que la clásica ● Sensible a la Tiamina : mejora con dosis altas de B1 y restricciones dietéticas. Complicaciones ● Sin tratamiento causa coma , convulsiones o muerte Tratamiento : Enfoques del tratamiento tradicional: ● Manejo de la dieta : dieta baja en proteínas de por vida para restringir la ingesta de BCAA. ● Trasplante de hígado: terapia enzimática de BCKDH ofrece una cura pero involucra riesgos quirúrgicos Avances en la terapia genética: El vector viral adeno-asociado, basado en terapia génica, libera genes BCKDHA y BCKDHB funcionales. Los AAV son los preferidos en terapia génica por su baja patogenicidad y la eficiente liberación de genes
Enfermedad de Tay sach
Enfermedad de depósito lisosomal, perteneciente al grupo de gangliósidos, genera un conjunto de trastornos metabólicos
La mutación más común es la deleción de fenilalanina (posición 508 del cromosoma - 7q31.2 ). La probabilidad de padecerla es del 25% al tener ambos padres portadores. Manifestaciones clínicas: ● Infecciones pulmonares recurrentes (neumonía-bronquitis), tos crónica con producción de esputo purulento, sibilancias, disnea, bronquiectasias, neumotórax en casos avanzados. ● Insuficiencia pancreática, malabsorción de nutrientes, esteatorrea, desnutrición. Obstrucción intestinal (íleo meconial en neonatos, síndrome de obstrucción intestinal en adultos), Diabetes. ● Infertilidad en hombres (ausencia bilateral de conductos eferentes) y disminución de la fertilidad en mujeres (moco cervical espeso) ● Cirrosis biliar ● Osteoporosis ● Desequilibrios electrolíticos ● Linfedema en extremidades Tratamiento Pulmonar ● Fisioterapia respiratoria (disminuye moco en pulmón) ● Antibióticos (ciprofloxacino, azitromicina, sulfametoxazol/trimetoprim) ● Broncodilatadores (salbutamol, salmeterol, bromuro de ipratropio) ● Terapias moduladoras de CFTR (Ivacaftor, Lumacaftor /ivacaftor y elaxacaftor/ tezacaftor/ ivacaftor. Digestivo ● Enzimas pancreáticas (lipasa, proteasa, amilasa ● Suplementos vitamínicos (liposolubles: A,D,E,K) ● Dieta alta en calorías y proteínas (para contrarrestar mala absorción) Otros ● Trasplante de pulmón ● Manejo diabetico (insulina y control glucemico) Evaluación de SV: ● Saturación de O2 disminuida, ● FC: taquicardia en infección/deshidratación ● PA: normal (hipotensión en desnutrición grave) Se puede detectar con programas de cribado neonatal por prueba de TIR (tripsinógeno inmunorreactivo) y confirmación genética. El pronóstico de vida es de 40 a 50 años.
Ligada a cromosoma X:
Patrón en zig zag o caballo de ajedrez, con predominio en varones afectados por madres portadoras, las mujeres portadoras presentan manifestaciones clínicas, fisiológicas o bioquímicas (son heterocigotas), el padre no transmite la enfermedad al hijo varón, .
● Mujer portadora más varón sano, 50% de los hijos varones son afectados , el 50% de las hijas mujeres serán portadoras. ● Hombre afectado más mujer sana tendrán varones sanos y hijas portadoras (100%) Pueden haber mujeres afectadas si ambos padres están afectados, o si la madre presenta monosomía X. Herencia ligada a X recesiva Es menos común ver mujeres afectadas pero ocurre si hay inactivación sesgada, anormalidades citogenéticas (Sx Turner) dejando solo el cromosoma X, inactivación al azar mayormente de células con el cromosoma X normal. ● Distrofia muscular de Duchenne ( 21. 7 / 100000 hombres) ● Hemofilia 81 / 30000 hombres) ● Ictiosis ligada a X ( 1 / 6000 hombres) ● Albinismo ● Síndrome de Lesch Nyhan ● Síndrome Hurler y Hunter ● Displasia ectodermo hipohidrotica Herencia ligada al X dominante herencia menos común, producida por alelo dominante mutado localizado en un cromosoma X, tiene el efecto del gen letal, con un predominio en afectar mujeres: padre afectado y madre sana: hija afectada 100% e hijo sano Madre afectada y padre sano: 50% y 50% de hijos e hijas serán afectados. ● Incontinencia pigmenti ● Síndromes Goltz, aicardi o Rett ● Raquitismo hipofosfatémico resistente a vitamina D ● Síndrome del X frágil
Síndrome Hurler vs Hunter
Hurler Hunter ● Presenta opacidad corneal ● Es una enfermedad autosómica recesiva ● Hay formación de cuerpos de inclusión de Reilly ● Por deficiencia de Alfa-L iduronidasa ● Sin opacidad corneal (normal) ● Es una enfermedad ligada a X recesiva ● Sin formación de cuerpos de inclusion de Reilly ● Por deficiencia de Sulfo- iduronato- sulfatasa Ambos presentan facies toscas, incapacidad intelectual y hepatoesplenomegalia, ambos tienen sulfato de heparán y sulfato de dermatán y todos los mucopolisacáridos son AR excepto en la enfermedad de Hunter (ligado a X)
Distrofia muscular
Enfermedad caracterizada por causar debilidad progresiva y pérdida de masa muscular por mutación en genes. Se ha visto más en niños varones con esperanza de vida no mayor a los 11 años. ● Distrofia muscular de Duchenne , causado por mutación en gen DMD quien codifica distrofina, más grave y afecta principalmente niños varones. ● Distrofia muscular de Becker , dada por mutación del mismo gen , es menos severa, pues permite poca formación de distrofina, con síntomas leves. ● Distrofia miotónica: mutación en genes DMPK (tipo 1) , CNBP (tipo 2) afecta músculos y otros sistemas del cuerpo. ● Distrofia muscular de cinturas : causado por genes como CAPN3, FKRP, ANOS. La ausencia de distrofina hace que el músculo tiende a lesionarse, lo cual en su intento de reparación, termina fibrosis, y forma tejido fibroadiposo. Manifestaciones clínicas ● Retraso en la marcha, caídas frecuentes, caminar de puntillas Debilidad axial y en cintura pélvica, retracción aquílea y aumento de volumen de los músculos gemelos. ● Función ventilatoria deteriorada progresivamente: tos inefectiva, hipoventilación nocturna, cefalea, cansancio, falta de concentración, disminución del apetito ● Fracturas y retracciones (más en tendones aquíleos), escoliosis (provoca crecimiento puberal y afecta la función respiratoria), osteoporosis por la movilidad reducida. Diagnóstico ● Análisis de creatina quinasa en sangre (10 a 100 veces más altos de o normal) ● Biopsia: degeneración muscular , inflamación y fibrosis. ● Estudio genético: MLPA para detectar infecciones o duplicaciones. Tratamiento : corticosteroides (prednisona), moduladores de ARN (Ataluren), inhibidores de miostatina, fisioterapia y ventilación no invasiva
Síndrome del X frágil
Es un desorden genético ligado a X - dominante, es causado por una expansión de la repetición CGG en el gen FMR1 , lo que resulta en una falta de proteína FMR y un desarrollo sináptico anormal. Es la causa hereditaria más común de discapacidad intelectual , que afecta principalmente a los hombres, con una herencia dominante ligada al cromosoma X y una prevalencia de 1 en 4000. Características ● Crecimiento : macrocefalia, crecimiento lineal acelerado en la primera infancia ● Craneofacial : orejas grandes y sobresalientes, frente prominente, estrabismo, mandíbula inferior prominente, rostro largo y estrecho. ● Psiquiátrico : problemas de conducta, aislamiento social, poco control de los impulsos, TDAH, ansiedad, depresión, desórdenes del sueño. ● Dificultades del aprendizaje: discapacidad intelectual, retraso del habla ● Tejidos conectivos: pectus excavatum, escoliosis, prolapso de la válvula mitral, laxitud articular. ● Genitourinario: macroorquidismo , uréteres dilatados, reflujo vesicoureteral ● Gastrointestinal: Constipación, enfermedad por reflujo gastroesofágico Diagnóstico : Pruebas genéticas confirmatorias ● Pruebas genéticas moleculares para FMR ● Medición de la repetición del alelo CGG ○ Normal:5 a 44 repeticiones ○ Intermedio: 45 a 54 repeticiones ○ Permutación: 22 a 200 repeticiones ○ Mutación completa: más de 200 repeticiones Manejo Apoyo Conductual y Educativo ● Terapia conductual ● Educación especial adaptada a las necesidades de aprendizaje ● Terapia del habla y ocupacional para la comunicación y habilidades motoras Medicación ● Estimulantes para el TDA ● ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) para ansiedad y estado de ánimo ● Antipsicóticos para la agresión Intervenciones del Desarrollo ● Intervención temprana para abordar los retrasos en el desarrollo ● Terapia física y sensorial para mejorar habilidades motoras y el procesamiento sensorial Manejo Médico ● Monitorear convulsiones, trastornos del sueño y problemas del tejido conectivo ● Manejar problemas gastrointestinales (p. ej., estreñimiento, ERGE) Apoyo Familiar: asesoramiento genético para las familias y cuidados de respiro para los cuidadores
Trisomía 13 - Síndrome de Patau
Generado por una trisomía del cromosoma 13 (75% de los casos son regulares/sin disyunción precigótica , 5% por no disyunción postcigótico y 20% por translocaciones robertsonianas). Con una prevalencia de 1/20000 neonatos, influido por la edad avanzada materna. Se manifiesta como: ● Malformaciones cerebrales y cardiacas graves, retorno mental severo. ● Hipotelorismo y cebocefalia ● Aplasia cutis congénita ● Escroto en bufanda, micropene y criptorquidia. Tiene una esperanza de vida muy baja (la mayoría fallece a los primeros meses de vida) no viven más de 7 días
Trisomía 18 - Síndrome de Edwards
Incidencia de 1/3600-8500 neonatos (aumento según la edad materna), genera un retraso mental severo y en el crecimiento prenatal (bajo peso al nacer) , malformaciones cardiacas y renales (riñón en hendidura), manos cerradas con dedos sobrepuestos (mano trisómica), micrognatia, deformidades en los pies (pies en mecedora) retorno mental severo, con una alta mortalidad (pocos viven más del año). Diagnóstico : ecografía, tamizaje durante primer y segundo trimestre, amniocentesis, biopsia de vellosidades coriales, bajos niveles de gonadotropina coriónica.
Síndrome de Klinefelter - 47 XXY
Tiene una incidencia de 1/660 varones nacidos, causa infertilidad en 1 1%. Caracterizado por síntomas como talla alta y extremidades largas, infertilidad por testículos de baja producción de testosterona, ginecomastia, bajo desarrollo muscular y vello facial reducido, posibles dificultades en el lenguaje y aprendizaje, inteligencia promedio con variabilidad en habilidades cognitivas. También se define como un hipogonadismo masculino que se produce existen cromosomas X y un cromosoma Y o más. Esto puede atribuirse a una aneuploidía con el efecto de la dosis de genes aumentada por el gen X supernumerario o por la presencia de hipogonadismo. Muestran un aumento en la longitud entre las plantas y el hueso pubico, dando un aspecto elongado del cuerpo, aspecto eunucoide, testículos pequeños atróficos asociado a menudo con un pene pequeño, con disminución del libido , ausencia de características masculinas secundarias, voz aguda, hombros y tórax estrechos. -Diagnóstico
1. Examen de cariotipo en banda G 2. Niveles hormonales (testosterona, LH, FSH, estrógenos) 3. Espermatograma 4. Densitometría ósea . -Abordaje médico ● Terapia hormonal sustitutiva para el hipogonadismo ● Cirugía para criptorquidia o ginecomastia ● Evaluación neuropsicológica y apoyo educativo Monitoreo y prevención de complicaciones ● Osteoporosis y reducción de la densidad mineral ósea: densitometría ósea periódica, suplementos de calcio y vitamina D, terapia de reemplazo con testosterona para mejorar la densidad ósea. ● Enfermedades metabólicas: control de peso y dieta saludable, ejercicio regular, monitoreo de glucosa y perfil lipídico. ● Riesgo de cáncer de mama: autoexploración mamaria ● Enfermedades cardiovasculares: control de presión arterial y colesterol.
