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La gluconeogénesis es la producción de glucosa a partir de diferentes intermediarios metabólicos, principalmente piruvato y oxalacetato.
¿Para qué sirve la gluconeogénesis? Ayuda a mantener la glucemia en periodos de ayuno y provee la glucosa necesaria para el cerebro y otros órganos. El órgano que hace gluconeogénesis es el hígado (parte la hace el riñón pero mayormente la hacen los hepatocitos) y mantiene la glucemia en ayuno, ya que en este órgano se encuentra la glucosa 6-fosfatasa. Los tejidos/órganos que dependen de la glucosa como combustible primario son: el cerebro, los eritrocitos, los testículos y la médula renal.
Hipoglucemia
Los neonatos prematuros tienen mayor susceptibilidad a la hipoglucemia que los nacidos a término.
Varios factores parecen estar involucrados: los bebés en general tienen una mayor relación peso del cerebro / peso corporal y tienen un depósito menor de glucógeno hepático.
La capacidad de síntesis hepática de glucosa a partir de lactato y alanina también está ilimitada debido a que la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa está presente en muy bajos niveles durante las primeras horas después del nacimiento.
Gluconeogénesis
Ocurre en hígado, riñón e intestino. Ocurre en el citosol y la mitocondria. Es una biosíntesis que requiere 6 ATP y 2 NADH. O sea se hace foco en las reacciones irreversibles, donde por medio de otras reacciones se puede revertir esa acción.
Vías biosintéticas
Requieren: ATP, poder reductor (NADH + H+) y esqueletos carbonados.
Visión global de la vía:
El fosfoenolpiruvato es un compuesto rico en energía que cuando se transforma en piruvato libera esa energía en forma de ATP. Esa reacción está catalizada por la piruvato quinasa.
Entonces para volver de piruvato a fosfoenolpiruvato, existe un paso más. El piruvato (3C) se convierte en oxalacetato (4C), es decir hay que carboxilar al piruvato.
La otra reacción que ocurre es de oxalacetato a fosfoenolpiruvato.
Entonces para la primera vuelta que tenemos que hacer en la gluconeogénesis, 1 reacción que ocurría en la glucólisis va a tener que revertirse con 2 reacciones en la gluconeogénesis.
La reacción de piruvato a oxalacetato ocurre en la mitocondria, no puede no ocurrir en la mitocondria. El oxalacetato no tiene transportador, entonces para salir de la mitocondria debe convertirse en malato, o en otro compuesto, y, ya en el citosol, volver a convertirse en oxalacetato. Como que se tiene que disfrazar para poder salir de la mitocondria.
Lo importante es que, una vez que pasamos de piruvato a oxalacetato y le pusimos un carbono, consumimos 1 ATP, después en el oxalacetato consumimos GTP y le sacamos 1 CO2 y llegamos a fosfoenolpiruvato.
Los otros pasos que tenemos que revertir son los catalizados por la PFK1 y la glucoquinasa / hexoquinasa.
Conversión de
Piruvato en
Fosfoenolpiruvato
(PEP)
Las enzimas que forman parte son:
Conversión Glucosa6P en Glucosa. Enzima: Glucosa 6 fosfato Fosfatasa.
La glucosa 6-fosfatasa se encuentra en el retículo endoplasmático de hepatocitos (también en intestino y riñón). Entonces la glucosa 6P entra por un transportador al RE en la enzima le quita el fosfato, después sale por un glut, y después tiene que salir por un glut2a la sangre.
Gluconeogénesis a partir
de glicerol
¿Cómo ingresa el glicerol en la gluconeogénesis? El glicerol viene de la hidrolisis de los triglicéridos, donde luego de estas rupturas va a ir al hígado, donde me va a servir de sustrato para la gluconeogénesis. Primero tenemos que fosforilar al glicerol, consumiendo así 1 ATP.
El glicerol 3-Fosfato después, con unas deshidrogenasas, pasa a dihidroxiacetona fosfato, la cual puede pasar a gliceraldehído y así llegar a glucosa. La dihidroxiacetona tiene dos caminos o va a glucosa o puede ir a formar lactato, es decir a glucólisis.
Otros sustratos
Todos los intermediarios del ciclo de Krebs son gluconeogénicos, porque todos me pueden dar oxalacetato.
El acetil-CoA NO ES gluconeogénico. Porque no es un intermediario de Krebs, es un sustrato de Krebs.
Los ácidos grasos de cadena impar aportan propionato que es gluconeogénico. En el cuerpo hay muy pocos ácidos grasos de cadena impar.
En la vía de degradación de los AG, se genera acetil-CoA, este no es glucogénico pero en la última vuelta que tenemos 5 carbonos y es impar se va a generar un compuesto de 3 carbonos y otro de 2 carbonos.
Los aminoácidos glucogénicos tienen que dar intermediarios de Krebs o piruvato.
Regulación de la gluconeogénesis
La piruvato carboxilasa es activada por ATP Y Acetil CoA. El piruvato llegó a la mitocondria y tiene dos destinos, o se carboxila y genera oxalacetato en la gluconeogénesis o se descarboxila y genera Acetil CoA.
La fosfoenolpiruvato es inhibida por ADP.
Lo más importante es que todas las enzimas regulatorias de la gluconeogénesis son estimuladas a largo plazo. La hormona que estimula la síntesis de estas enzimas es el glucagón, y la insulina las va a inhibir.
La fructosa 1,6BPasa es inhibida por AMP, porque es baja de carga energética, y también por fructosa 2,6BP, que es un modulador alostérico. Este paso también es estimulado por ATP. Si aumentan los niveles de F 2,6BP en hígado la gluconeogénesis disminuye, y la glucolisis aumenta. Es el control para que nunca estén activas las dos vías al mismo tiempo. Este sería el caso de insulina en período postprandial. En el caso contrario, donde los niveles de F 2,6BP disminuyen, sería en ayuno o ejercicio.
Y por último, la glucosa 6Pasa es inhibida por AMP y glucosa.
Cuando disminuye la actividad de las enzimas regulatorias de la glucólisis se estimula la gluconeogénesis. Cuando disminuye la fructosa 2,6BP disminuye la PFK1 y la glucólisis y aumenta la actividad de la F1,6BPasa y por lo tanto la gluconeogénesis. En general un aumento del ATP estimula la gluconeogénesis e inhibe la glucólisis.
Vías biosintéticas
Requieren:
ATP: lo aporta la beta oxidación de ácidos grasos (Ciclo de Krebs, NO porque en hígado está disminuido) Poder reductor: NADH + H+, lo da la beta oxidación de AG. Esqueletos carbonados: glicerol, reacciones anapleróticas del ciclo de Krebs, Lactato.
Entre ayuno y ejercicio hay una cooperación entre órganos sobre todo entre hígado y tejido adiposo, esto está coordinado por glucagón y adrenalina.
¿Cómo está funcionando Krebs en período de ayuno en el
hepatocito?
El oxalacetato está siendo drenado para generar glucosa, entonces necesito compuestos que me den intermediarios de Krebs para darme oxalacetato para generar glucosa.
Entonces Krebs durante ayuno o ejercicio está disminuido porque siempre estoy sacando oxalacetato para generar glucosa-
Ciclo de Cori
Se establece entre el hígado y el eritrocito o entre el hígado y los miocitos.
El eritrocito hace glucólisis anaeróbica porque no tiene otra, entonces genera a partir de glucosa, lactato. Este sale a sangre, entra al hepatocito y puede convertirse nuevamente en glucosa a partir de la gluconeogénesis. Del hepatocito sale glucosa y vuelve al eritrocito/miocito para continuar con el ciclo.
Ciclo de la glucosa alanina
Es un ciclo establecido entre el hepatocito y el miocito pero acá en vez de salir lactato, sale alanina.
El lactato es un compuesto de 3 carbonos que da piruvato, y la alanina es un aminoácido que su esqueleto carbonado, si le sacamos el grupo amino, es el piruvato. Entonces el piruvato recibe el grupo amino y se genera alanina. Va por sangre, y dentro del hígado se genera glucosa que sale nuevamente y vuelve al músculo.
Fin :D
