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NEOPLASIAS
Generalidades y nomenclatura
o Neoplasia: Nuevo crecimiento
o Tumor: tumefacción
o Oncología: estudio de los tumores
o Cáncer: tumor maligno
Neoplasia
o “masa anormal de tejido, con un crecimiento que sobrepasa al de los
tejidos normales y no coordinado con el de estos, que conserva el mismo carácter excesivo una vez concluido el estudio que provoco el cambio” – Willis 1952
o Carece de objeto, no cumple una función – ataca al hospedador – autónoma
Nomenclatura
o Parénquima: Componente de células neoplásicas proliferantes. Representan
el “borde agresivo” y determinan la naturaleza del tumor
o Estroma: Componente de sostén constituido por el tejido conectivo y
vasos sanguíneos
o Consistencia: Carnosa, desmoplasia (duro), escirro (muy duro)
o Tumores con origen unilaminar compuestos por células que representan
una única capa germinal
o Ocasionalmente una línea celular divergente da lugar a tumores mixtos
▪ Ej: Adenoma pleomorfo (tumor mixto de glándulas salivales)
o Células epiteliales y mioepiteliales
Nomenclatura (benignos)
o Se añade el sufijo OMA a los tumores benignos de origen mesenquimatoso
▪ Tejido fibroso – fibroma
▪ Tejido óseo – osteoma
▪ Tejido cartilaginoso – condroma
▪ Tejido adiposo – lipoma
▪ Vasos sanguíneos – Hemangioma
▪ M Liso- Leiomioma
o Sobre todo, en gónadas (sobre todo en ovarios)
▪ Teratoma quístico ovárico: piel, glándulas sebáceas y nervio
o Distintos tejidos: Epitelio intestinal, dientes, piel, musculo, tejido adiposo
Denominaciones incorrectas
o Tumores con denominación incorrecta pero que la costumbre ha perpetuado:
▪ Melanoma – debería ser melanocarcinoma (Linfadenectomía – sacar
grasa debajo de la piel (fascia) y los ganglios)
▪ Seminoma - Testicular
▪ Linfoma – Linfangiosarcoma
Hamartoma
o Tumor benigno, de células maduras, constituido por elementos que
normalmente pertenecen al tejido del que se desarrollan
o Coristoma: alteración congne´tia, nido hetrotópico de cell
Implicación clínica del nombre
o Seminoma: Cáncer testicular, radiosensible, de diseminación linfática
o Carcinoma embrionario: Cáncer testicular, no radiosensible, diseminación
generalizada
o Cáncer de testículo: Poca información
Benigno vs. Maligno
o Diferenciación y anaplasia
▪ Diferenciación: Característica que implica el nivel de semejanza
con respecto al tejido normal del que proviene
Bien diferenciado: muy similar al tejido normal
Moderadamente diferenciado: Similar, pero con rasgos que le
dan diferencia
Pobremente diferenciado: pocos rasgos que hacen que se parezca al
tejido del que proviene
▪ Anaplasia: No se parece en nada al tejido del que proviene
o Velocidad de crecimiento
▪ Benigno: Crece lentamente o crece y se estanca
▪ Maligno: Crece rápidamente y no para de crecer
o Invasión local
▪ Benigno: Encapsulado, no invade localmente, es fácilmente separable
del tejido vecino
Excepciones: Hemangiomas y Linfangiomas
o Metástasis
▪ Benigno: No metastatizan
▪ Malignos: metastatizan
Tumores benignos: bien diferenciados
o Adenoma de tiroides
▪ Folículos tiroideos de aspecto normal
o El cáncer es precedido de displasia, es decir, la displasia usualmente lleva
al cáncer
o No toda displasia termina en cáncer
o La displasia es potencialmente reversible
▪ Si se trata no tiene por qué acabar en clase
Diferenciación funcional
o Es paralela a la diferenciación morfológica
o Carcinomas bien diferenciados son funcionalmente apropiados
o Carcinomas anaplásicos son afuncionales o severamente disfuncionales
(Secreción de proteínas u hormonas no correspondientes)
2. Velocidad de crecimiento
o En general los tumores malignos crecen rápido y los benignos lentos
o Crecimiento condicionado a:
▪ Dependencia hormonal
Leioma uterino, depende de hormonas, involucionan con
la menopausia
▪ Dependencia de irrigación
o Crecimiento acelerado con menor diferenciación
o Crecimiento explosivo de algunos tumores puede depender de
subclones celulares muy agresivos
▪ Tumores benignos o malignos es originalmente monoclonal, pero en el
desarrollo pueden aparecer nuevos clones con características particulares
o Raros casos de involución en tumores malignos
3. Invasión local
o Tumores benignos
▪ Masas cohesivas, localizadas y móviles
▪ No tienen capacidad de infiltrar o invadir
▪ No tienen capacidad de metastatizar
▪ Poseen casi siempre una capsula fibrosa
▪ Poseen un plano de separación – pueden rescindirse sin tener que
sacar bloques de tejido adyacente (enucleación quirúrgica)
▪ Fibroadenoma
Tumor encapsulado
Bien delimitado
No invade al tejido mamario vecino
Frecuente en glándula mamaria
Capsula fibrosa delimita claramente la extensión del tumor
▪ Plano de separación
Común en tumores benignos
o Hemangiomas
o Linfangiomas cavernosos
o Tumores malignos
▪ Crecen por infiltración e invasión
▪ Destruyen tejido vecino
▪ Carecen de un plano de separación
▪ La tendencia infiltrativa dificulta su escisión
▪ Infiltración
Carcinoma ductal infiltrante de mama
Infiltración al tejido vecino
Produce retracción – reacción desmoplasica
Consistencia pétrea
con la capacidad de metástasis la infiltración es la capacidad
más distintiva de los tumores malignos
Determina la necesidad de extraer “el bloque”
4. Metástasis
o Implantes tumorales que no guardan continuidad con tumor primario
o Definen al tumor maligno, las benignas no son capaces de hacerlo
o Diseminación determinada por 3 cosas
▪ Capacidad de invadir vasos sanguíneos
▪ Capacidad de invadir vasos linfáticos
▪ Capacidad de invadir cavidades
o Casi la totalidad de los canceres metastatizan
o Excepción: gliomas y carcinoma basocelular de la piel
o En general, mientras más agresivo es el tumor, mayor crecimiento y
probabilidad de metástasis, pero no siempre
o 25 – 30% de pacientes recién diagnosticados de cáncer ya tienen metástasis
▪ En países desarrollados ha disminuido la tasa de mortalidad porque se
diagnostican más rápido. Subdesarrollo marca la epidemiologia y calidad de atención
o Vías de diseminación
▪ Siembra de cavidades y superficies orgánicas
Pequeño
Bordes bien definidos
Capsula
Fácil de extraer integro, no infiltra
Histológicamente – bien diferenciado
▪ Leiomiosarcoma
Mas grande
Crece más rápido
Infiltración
Metastatiza (por ser un sarcoma seria por vía hematógena)
Histológicamente – indiferenciado o pobremente diferenciado
Epidemiologia
o Cáncer es una importante causa de mortalidad (2da causa de muerte)
o Aproximadamente el 20% de probabilidad de morir con cáncer
o Amplia variación geográfica – no en todo el mundo tiene los mismos niveles
de prevalencia (para estudio de prevalencia hay que hacer un tamizaje de cuantos están enfermos)
▪ Japón – Cáncer de estómago frecuente, así como el de Hígado
Cáncer de colon poco frecuente
Cáncer de próstata poco frecuente
▪ Japoneses migrantes en California
Se reduce la incidencia de cáncer gástrico y de hígado
Aumento la incidencia de cáncer de colon y de próstata
(incidencia genética y ambiental para distintos tipos de cáncer)
▪ Hijos de inmigrantes japoneses
Menor incidencia de cáncer de estómago y de hígado
Cada vez mayor la de cáncer de colon y de próstata
▪ Cáncer gástrico frecuente en Japón y Ecuador, en USA es infrecuente (fue
frecuente hace 70 años
▪ Cáncer de piel es frecuente en Australia e infrecuente en Islandia
▪ Ambiente interactúa con los genes para generación de cáncer: 2da
generación de japoneses en USA con disminución de cáncer gástrico con aumento de colon
▪ Factores ambientales para desarrollar cáncer
Alcohol: Faringe, esófago, cirrosis, carcinoma hepatocelular
Tabaco: Cáncer de pulmón, laringe, páncreas y vejiga
Sobrepeso: Aumenta en un 25% el riesgo global de cáncer, así
como enf. Cardiovasculares y cerebrovasculares y factor de riesgo para diabetes
▪ Hollín: Cáncer de escroto (Percivall Pott)
▪ Asbesto (industria astillera, mas importante): Mesotelioma
(carcinoma pleural), pulmón
▪ Cloruro de vinilo (PVC): Angiosarcoma de hígado
▪ Benceno: Leucemia, Enf. De Hodgkin
▪ Radón: Pulmón
o Variabilidad de incidencia en el tiempo (casos nuevos)
▪ Algunos canceres se han hecho más frecuentes (tiroides) y otros
menos frecuentes (cuello uterino)
▪ Mujeres
1930 – cáncer de estómago 29:100K
o En 70 años bajo a 5:100K (incidencia disminuyo
por introducción de refrigeración)
1930 – Pulmón 5:100K
o 60 años después 80:100K
▪ Hombres
1930 – cáncer de estómago 39:100K
o En 70 años bajo
o Variabilidad entre incidencia y mortalidad
▪ Algunos son frecuentes, pero no tan mortales (próstata) y otros
menos frecuentes, pero más mortales (páncreas)
o Notable disminución de mortalidad: Dx temprano, mejor Tx
▪ Cirugía cada vez es mejor pero la farmacología avanza mejor
o Estimado de incidencia de cáncer en USA
▪ Hombre: 855,
Próstata el más común 27%
Segundo más frecuente: Pulmón - 14%
Tercero más frecuente: Colon y recto – 8%
Páncreas es muy poco frecuente en hombres
▪ Mujeres: 810,
Mama, más común – 29%
Segunda más frecuente: Pulmón - 13%
o Estimado de mortalidad de cáncer en USA
Anemia de Fanconi
▪ Canceres familiares, hay grupos de familias que tienen un aumento en
la incidencia de canceres determinados
Cáncer de mama
Cáncer de ovario
Cáncer de páncreas
Trastornos preneoplásicos (promueve el desarrollo de cáncer, síndromes
preneoplásicos aparecen en pcts con cáncer y no dependen de producción hormonal ni metástasis, etc.)
o Hiperplasia, metaplasia
▪ Endometrio – factor de riesgo para desarrollo de cáncer de endometrio,
es un antecedente (hiperplasia)
▪ Barrett – Esófago, el epitelio estratificado escamoso es reemplazado
por epitelio gástrico (consecuencia de un reflujo gastroesofágico)
o Gastritis crónica atrófica
▪ Cáncer gástrico
o Leucoplasia
▪ Transformación de color blanco en algunas mucosas como oral o genital
o Adenoma velloso
▪ Tumor benigno que se localiza en el colon y es un factor de riesgo
para cáncer
o Transformación maligna de tumor benigno
▪ No es frecuente, como en el caso de cáncer de colon que antecede con
un pólipo BASES MOLECULARES DEL CANCER Células del cuerpo se dividen con frecuencia variable según el tejido, células de la sangre se dividen muy frecuentemente, las células que dan lugar al cabello o del epitelio de igual manera. División celular tiene un condicionamiento genético, mutaciones pueden producir cáncer de una forma u otra Ciclo celular tiene importancia fundamental para entender el cáncer, para que una célula se divida tiene que entrar a la fase del ciclo celular llamada “mitosis” para llegar a esta, la célula debe avanzar en el ciclo celular y este avance se determina por proteínas con funciones específicas en todo el proceso que están codificadas por genes y pueden alterarse para trabajar excesivamente o proteínas que regulan el ciclo celular se pueden dañar y el ciclo pierde el control produciendo cáncer.
Mutación
o Evento central – más común de la carcinogénesis
o Lesión genética no letal
o Debida a agentes ambientales (físicos, químicos o biológicos) o herencia
o Célula mutada sufre expansión clonal – célula se divide y el producto son dos
células que no son idénticas a las demás y empieza a multiplicarse
o Tumores son monoclonales
o La policlonalidad es posible, pero en etapas más avanzadas, puede hacer que
el tumor adquiera características que no las tuvo originalmente haciendo por ejemplo que un tumor sea más resistente a la quimioterapia o aumentando su velocidad de crecimiento
Dianas de mutación – son 4
o Protooncogenes (dominantes)
▪ Si se convierten en oncogenes, promueven el desarrollo del cáncer de
forma activa
▪ Mutación de un solo alelo produce transformación celular por ello
son ONCOGENES DOMINANTES
▪ Mutación produce una proteína anormal llamada “oncoproteina” que pierde
la capacidad de autolimitarse
▪ Analogía con un acelerador activado y bloqueado (la oncoproteina
se produce y no deja de trabajar)
o Genes supresores de crecimiento (recesivo)
▪ Codifican proteínas que se encargan de detener el ciclo celular y se
oponen al desarrollo de los tumores
▪ Si están alteradas las proteínas por mutación genética, dejan de funcionar
y al no funcionar el ciclo celular continua y se favorece el cáncer
▪ Transformación depende de la lesión de los dos alelos por ello son recesivos
▪ Los más importantes son los pRb y p53 (se conocen como promotores)
▪ Analogía con el freno de un carro, si están mutados; los frenos
están dañados
o Genes que regulan la apoptosis (ambiguos)
▪ Pueden comportarse como dominantes o recesivos y por ende son ambiguos
▪ Si se identifica una célula anormal la naturaleza interviene y activa
la apoptosis
▪ Genes proapoptocicos dañados van a determinar que no haya apoptosis
y que el cáncer se desarrolle
▪ Genes antiapoptocicos activados van a evitar la apoptosis y también van
a favorecer el desarrollo del cáncer
o Genes de reparación del ADN (genes supresores también) “caretakers”
/ guardianes
▪ Si ADN se daña, estos genes son supresores
Mutaciones pueden ser de diversa naturaleza
o Puntual – en un punto especifico de un gen
▪ Puede activar o inactivar los productos proteicos de los genes afectados
o Gen hibrido c – abl – bcr codifica a proteína con actividad de tirosin cinasa
Otras translocaciones
o Translocación 8:
▪ Ocurre más frecuentemente en el África
▪ Linfoma de Burkitt
▪ Translocación entre cromosoma 8 y 14
▪ Hiperexpresion del gen MYC localizado en el cromosoma 8 al
translocarse al cromosoma 14
▪ Gen MYC se pasa a un puesto próximo al gen de la cadena pesada
de inmunoglobulinas y hace que pierda su regulación
▪ Translocación se caracteriza porque análogamente al translocarse se
pierde el control
Expresión excesiva de protooncogén por translocación
o Linfoma folicular
o Translocación reciproca entre cromosomas 14 y 18 produce sobreexpresión
del gen antiapoptosico BCL-2 en el cromosoma 18 por perdida de su regulador
o Similar a la hiperexpresion en el linfoma de Burkitt
Ejemplos de oncogenes que se activan por translocación
o 9;22 leucemia mieloide crónica
o 8;14 linfoma de Burkitt
o 14;18 linfoma folicular
o 11;22 Sarcoma de Ewing (Dr. Ewing, inicios del siglo XX hace la descripción
Deleción: un segmento de un cromosoma se pierde y con es perdida se pueden
activar oncogenes
o Segunda anomalía estructural cromosómica en frecuencia detrás
de translocaciones como causa de transformación tumoral
o Mas común en tumores solidos
o Deleciones de la banda 13q del cromosoma 14 se asocia a retinoblastoma
o Deleciones en 17p, 5q y 18q se asocian con canceres colorrectales
Amplificación: otro mecanismo genético por el que se promueve el desarrollo del cáncer
o Activación de protooncogenes por amplificación de sus secuencias repetidas
de ADN
o Múltiples copias del protooncogén (se amplifica, hay mayor función aditiva)
o Se manifiestan en cromosomas como dobles diminutos o regiones de
tinción homogénea
o Ej: NMYC – múltiples copias, se hace una banda más grande con el conjunto
▪ Neuroblastoma – Tumor del SNA/SNS
o HER – 2/Neu – CANCER DE MAMA
▪ 30 – 40% de casos tienen el receptor en las células cancerosas que
se sobreexpresa. PEOR PRONOSTICO
▪ CARCINOMAS DE MAMA PUEDEN O NO TENER RECEPTORES,
PUEDEN SER DE ESTROGENOS, DE PROGESTERONA Y DE
FACTOR DE CRECIMIENTO TAL COMO EL HER – 2/NEU
Ventaja: permite que estos canceres sean tratados con medicamentos
anti-estrógeno (tamoxifen, raloxifen), que hacen que el crecimiento se reduzca
Se sabía de la existencia del receptor, y se inventó un anticuerpo
monoclonal (sacado de un clon único) que produce específicamente el anticuerpo en contra del receptor HER 2/Neu (destruye los receptores)
o Por ende, los canceres de mama llamados TRIPLE
NEGATIVOS (no tienen receptores de estrógeno, progesterona ni HER 2/Neu) no se les puede tratar con tamoxifen, raloxifen ni con TRASTUZUMAB (anticuerpo monoclonal vs. Receptores HER 2/Neu, sobre expresados en canceres de mama que son el resultado de una mutación por la amplificación de protooncogenes.
o L- myc, N – myc – CANCER DE PULMON DE CELULAS PEQUEÑAS
▪ Canceres de pulmón puede ser de células pequeñas o no pequeñas
▪ Los de células pequeñas son los más agresivos
Se produce por oncogenes derivados de protooncogenes
por amplificación
▪ Canceres de células no pequeñas
Adenocarcinoma de pulmón
Cáncer de pulmón de células grandes
Carcinoma escamoso
Carcinogénesis – desarrollo de un cáncer
o Es un fenómeno de pasos múltiples a nivel
▪ Genotípico
▪ Fenotípico
o Un agente externo (ej. radiación ionizante, cloruro de polivinilo
(angiosarcoma hepático), agentes biológicos como HPV, H. Pylori) producen mutaciones que consisten en la activación de protooncogenes para convertirse en oncogenes o el bloqueo de genes supresores tumorales (también mutación puede afectar a los mecanismos para la reparación del ADN cuando este se daña) finalmente como resultado del agente externo que produce una mutación que hace 1 de 4 cosas
▪ Activar protooncogenes
▪ Bloqueo de genes supresores
Oncogenes
▪ Mecanismos que hacen al tumor capaz de evadir inmunidad
natural antitumoral
o Son genes que potencian el crecimiento celular autónomo a través de
sus productos u oncoproteinas
o Se producen por mutación de protooncogenes
o Protooncogenes – buenos, codifican proteínas funcionales que fomentan
el desarrollo celular y su avance en el ciclo de manera ordenada, organizada y autolimitada
Oncogenes y oncoproteinas
o Las oncoproteinas se parecen a los productos de los protooncogenes, pero con
la diferencia de que las oncoproteinas carecen de elementos reguladores y su producción en las células transformadas no depende de factores de crecimiento o señales externas.
Cambios carcinogeneticos de la fisiología celular
1. Autosuficiencia en las señales de crecimiento – desarrollo de oncogenes
2. Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento – acción de las
proteínas reguladoras o inhibidoras del crecimiento o proteínas supresoras tumorales inefectivas dando paso a que se desarrolle el cáncer.
3. Evasión de la apoptosis – fenómeno biológico indispensable para evitar el
cáncer, ocurre cuando mecanismos reparadores de ADN no funcionan
4. Potencial replicativo ilimitado (superar la senescencia y evitar la catástrofe
mitótica) – células que han experimentado procesos múltiples de divisiones van perdiendo la longitud de los cromosomas, telomerasa en una EZ que hace que cromosomas mantengan su tamaño, si esta se desarrolla se perpetua la existencia de la célula evitándose una catástrofe mitótica que es lo que debería ocurrir.)
5. Desarrollo de la angiogénesis sostenida – para que un cáncer sobreviva debe
estar bien nutrido y oxigenado, para que el cáncer pueda metastatizar necesita acceder a la circulación y lo hace generando nuevos vasos que le conectan con la circulación general
6. Capacidad para invadir y metastatizar – cáncer se mete en los tejidos vecinos,
capacidad mediada por EZ, genes y substancias cuya naturaleza está controlada por genes
7. Inestabilidad genómica debida a defectos de reparación de ADN – mecanismos
de reparación del ADN dañados, habrá un factor más que promueve el cáncer
Oncoproteinas
o Productos de oncogenes, carecen de elementos reguladores
o Producción independiente de factores de crecimiento
Proliferación celular normal
o Unión del factor de crecimiento con receptor de membrana
▪ PDGF
▪ TGB
o Activación transitoria y limitada del receptor a través de puentes transmembrana
o Receptor activa a proteínas transductores de señales en la capa interna de la
membrana y se activan segundos mensajeros que llevan el mensaje al núcleo para activar factores de transcripción nuclear, permitiendo el paso de la célula al ciclo celular
Autosuficiencia en las señales de crecimiento – tiene que ver con la mutación de un
protooncogén dando una proteína anormal (oncoproteina) con la facultad de conducir hacia una proliferación excesiva
o Entonces, la autosuficiencia puede ser por:
▪ Factores de crecimiento
Normalmente se forman en células diferentes pero próximas
de donde actúan (acción paracrina)
Las células cancerosas desarrollan la capacidad de formar sus
propios factores de autocrecimiento (acción autocrina)
Protooncogenes codifican factores de crecimiento (PDGF – normal,
estimula a un receptor y avanzar en el proceso y finalmente se estimula el ciclo celular y la célula puede multiplicarse)
ONCOGENES CODIFICAN ONCOPROTEINAS ANORMALES,
QUE OTORGAN A LAS CELULAS CANCEROSAS LA
FACILIDAD DE FORMAR PROPIOS FACTORES DE
CRECIMIENTO
Glioblastomas secretan PDGF y expresan receptores PDGF
o Oncogén promueve secreción autocrina de PDGF
(Glioblastoma Multiforme, ejemplo de cáncer de secreción autocrina de factor de crecimiento)
Algunos sarcomas producen TGF alfa y además su receptor
Se ha identificado oncogenes que codifican homólogos de
factores de crecimiento fibroblástico -FGF – (hst – 1) en tumores gastrointestinales y de mama.
▪ Receptores de los factores de crecimiento
Protooncogenes codifican receptores de factores de crecimiento
Puede haber mutación o hiperexpresion
Receptores son proteínas transmembrana con ligando externo y
un extremo citoplasmático de tirocincinasa
Activación transitoria normal por factor de crecimiento
Receptores afectados por oncogenes se caracterizan por:
o Dimerización espontanea – más receptores,
mayor activación
o Activación persistente
