Oncogénesis: mecanismos moleculares y genes implicados, Diapositivas de Biología Molecular

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ONCOGÉNESIS

¿Qué es?

■ Proceso de formación de tumores. ■ Apoptosis inhibida, ciclo celular exacerbado. Causas

1. Mutación puntual.
2. Traslocación.
3. Amplificación génica.
4. Deleción.
5. Inserción de un genoma viral en genes celulares.
6. Expansión de secuencias repetitivas de nucleótidos por falla en la reparación del ADN; Telomerasa activa.

Proto-oncogenes

Genes que codifican proteínas con funcionas biológicas fisiológicas. Al mutarse, se los llama oncogenes; estos codifican oncoproteínas. Los proto-oncogenes pueden mutarse por: ■ Traslocación. ■ Amplificación génica. ■ Mutación génica. Los proto oncogenes son capaces de sintetizar todo tipo de proteínas que estimule la proliferación celular; factores de crecimiento, factores de transcripción, proteínas de membrana (tirosín kinasas), proteínas nucleares, proteínas de secreción…

Proto-oncogen RAS

Funciona SOLO unido a GTP.

• Regulado por la enzima GAP; intercambia GTP por GDP para inactivar a RAS. Patologías:
• Ras mutado, y unido permanentemente a GTP.
• GAP alterasa. Qué pasa si Ras no está regulado? Transcribo c-Myc en exceso, por lo que sintetizo demasiada Ciclina D; el ciclo celular está constantemente estimulado.

Genes supresores de tumores

Son genes que normalmente cumplen una función fisiológica. Suelen encontrarse en:

• Superficie celular. Receptores.
• Bajo la membrana citoplasmática. NF-1 (neurofibromatosis 1; inhibe la señal de Ras al citosol).
• Citosol. Proteína APC.
• Núcleo. pRB, p53, p16, WT-1, BRCA 1-2; intervienen en la reparación del ADN, si se encuentran mutados pierden su función.

p

■ Codificado en el cromosoma 17. Es una proteína tetramérica. ■ Funciones: detener al ciclo celular y reparar daños en el ADN. Si está mutada, pierde sus funciones; no detecta daños en el ADN. La mutación hereditaria de p53 lleva al Síndrome de Li Fraumeni. ■ Herencia dominante con dominancia negativa; se desarrolla con un solo alelo mutado. Alelo: diferentes formas de un gen específico.

Inhibidores de p53 y pRB

En algunas situaciones, puede darse que no sean directamente estos genes que se encuentran mutados, sino sus sistemas de regulación. Entre las proteínas encargadas de esto, encontramos la gankyrina y la MDM2.

Genes reparadores de tumores

■ Sus mutaciones son de herencia dominante con expresión recesiva; se hereda un alelo mutado, y se necesita la alteración del otro para expresar tumores. ■ Síndrome de Bloom. ■ Ataxia telangectasia. ■ Xeroderma pigmentoso. ■ Anemia de Fanconi. ■ Síndrome de Lynch.

Telomerasa

Telómeros: secuencias de nt repetitivas de cadena simple, en los extremos 3’ de los cromosomas. Secuencia TTAGGG. ■ Forman T-Loops; plegamientos que impiden que p53 reconozca a los telómeros. Estos son mantenidos por TRF1 y TRF2. Los telómeros se acortan en cada replicación; la célula envejece. Esto es evitado por la TELOMERASA, que no se encuentra activa en todas las células. Esta enzima está formada por dos subunidades; ■ Una transcriptasa reversa; hTERT. ■ Una secuencia cebadora de ARN; hTR, que es complementaria al telómero. hTERT se expresa solo en células madre, células germinales, linfocitos activados y células del endometrio.

Regulación de hTERT

REGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL

■ Inhibición de su expresión génica: p53, pRF/E2F, Mad/Max, WT1, MZF2. ■ Estímulo de su expresión génica: c-Myc/Max, Sp1, HPV E6 (inhibe p53) y hormonas esteroideas. REGULACIÓN FUNCIONAL ■ Inhibición: TRF1 y TRF2; pliegan al telómero e impiden la unión de la enzima. ■ Estímulo: TANKYRINASA; inhibe a TRF1 y a TRF2.