Clonación de Células T Helper: Subpoblaciones y Polarización en Th1, Th2 y Th17 | Apuntes de Biología

Los clones de células T helper pueden dividirse en tres subpoblaciones

principales, Th1, Th2 y Th17, en las que cada una muestra perfiles distintos de

secreción de citocinas, que a su vez influyen en el espectro de funciones

efectoras llevadas a cabo por cada subpoblaci6n.

Las células Th1 coordinan respuestas contra pat6genos intracelulares Las

células Th1 secretan perfiles de citocina orientados a coordinar respuestas

contra infecciones bacterianas y virales intracelulares, Esto se logra en gran

medida a través de la activación de macrófagos y Ia colaboración en la

expansión de linfocitos T citotóxicos (Tc). Como ellos producen cantidades

elevadas de IFNy, las células Th1 son expertas en activar los macrófagos, que

es particularmente importante cuando los macr6fagos se han infectado por

bacterias intracelulares que antagonizan activamente la función del

macrófago. Cuando al sitio de infección arriba una célula efectora polarizada

a Th1, puede ser re estimulada por macrófagos locales que están infectados

por bacterias intracelulares o que tienen fragmentos bacterianos

internalizados. La presentación de un antígeno especifico mediante las

moléculas de clase II del CMH en el macrófago conduce a la secreción dirigida

de IFNy por la célula Th1 contra el macrófago, Sin embargo, ante la ausencia

de otras señales, los macrófagos no son muy sensibles

Las células Th2 coordinan la respuesta contra los patógenos extracelulares

Debido a su capacidad de generar IL-4, IL-5 e IL-13 las cuales ayudan a Ia

proliferación de las células B, el cambia de clase y la diferenciación de los

efectores de diferenciación, las células Th2 son muy buenas colaboradoras de

las células B y parece que están adaptadas para la defensa contra parásitos y

otros patógenos extracelulares que son vulnerables a la IgE activada por IL-4,

a la eosinofilia inducida por la IL-5 y a la proliferación de las células cebadas

estimulada por IL-3 e IL-4. Al igual que las células Th1, las Th2 también

producen IL-3 y GM-CSF para inducir la producción de neutrófilos y

macrófagos desde los precursores medulares. La IL-5 también actúa a

distancia, y es particularmente importante para Ia producción de eosinófilos,

están particularmente bien adaptados para combatir los parásitos

extracelulares grandes como los helmintos. Debido a su tamaño, estos

agentes infecciosos no pueden ser inmediatamente fagocitados por los

macrófagos o los neutrófilos. Para luchar contra este problema, los

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Los clones de células T helper pueden dividirse en tres subpoblaciones principales, Th1, Th2 y Th17, en las que cada una muestra perfiles distintos de secreción de citocinas, que a su vez influyen en el espectro de funciones efectoras llevadas a cabo por cada subpoblaci6n. Las células Th1 coordinan respuestas contra pat6genos intracelulares Las células Th1 secretan perfiles de citocina orientados a coordinar respuestas contra infecciones bacterianas y virales intracelulares, Esto se logra en gran medida a través de la activación de macrófagos y Ia colaboración en la expansión de linfocitos T citotóxicos (Tc). Como ellos producen cantidades elevadas de IFNy, las células Th1 son expertas en activar los macrófagos, que es particularmente importante cuando los macr6fagos se han infectado por bacterias intracelulares que antagonizan activamente la función del macrófago. Cuando al sitio de infección arriba una célula efectora polarizada a Th1, puede ser re estimulada por macrófagos locales que están infectados por bacterias intracelulares o que tienen fragmentos bacterianos internalizados. La presentación de un antígeno especifico mediante las moléculas de clase II del CMH en el macrófago conduce a la secreción dirigida de IFNy por la célula Th1 contra el macrófago, Sin embargo, ante la ausencia de otras señales, los macrófagos no son muy sensibles Las células Th2 coordinan la respuesta contra los patógenos extracelulares Debido a su capacidad de generar IL-4, IL-5 e IL-13 las cuales ayudan a Ia proliferación de las células B, el cambia de clase y la diferenciación de los efectores de diferenciación, las células Th2 son muy buenas colaboradoras de las células B y parece que están adaptadas para la defensa contra parásitos y otros patógenos extracelulares que son vulnerables a la IgE activada por IL-4, a la eosinofilia inducida por la IL-5 y a la proliferación de las células cebadas estimulada por IL-3 e IL-4. Al igual que las células Th1, las Th2 también producen IL-3 y GM-CSF para inducir la producción de neutrófilos y macrófagos desde los precursores medulares. La IL-5 también actúa a distancia, y es particularmente importante para Ia producción de eosinófilos, están particularmente bien adaptados para combatir los parásitos extracelulares grandes como los helmintos. Debido a su tamaño, estos agentes infecciosos no pueden ser inmediatamente fagocitados por los macrófagos o los neutrófilos. Para luchar contra este problema, los

eosinófilos están equipados con gránulos especializados que contienen una cantidad de moléculas citolíticas que son liberadas en la superficie mediante los receptores de C3d de los eosinófilos con los parásitos opsonizados por C3b. Las células Th 17 favorecen las respuestas inflamatorias agudas y reclutan neutrófilos Una incorporación relativamente reciente al redil de células T helper, las células Th17 están recibiendo en la actualidad considerable atención por su propensión a participar en reacciones auto inmunitarias cuando las acciones de estas células salen de control. Las células Th producen IL-17A y también secretan IL-17F, IL-21 e IL-22. Estas células parecen estar especializadas en montar respuestas inflamatorias masivas contra infecciones extracelulares bacterianas y micoticas, sobre todo en las interfaces de las mucosas. Esto parece lograrse a través de la producción de IL-17 A, IL-17F e IL-22, que tienen amplios efectos sobre muchos tipos celulares no inmunitarios, como células endoteliales y epiteliales, e inducir la producci6n de citocinas y quimiocinas proinflamatorias por estas células para favorecer el reclutamiento de neutrófilos en el sitio de inflamación. Estas citocinas también inducen la secreción de péptidos antimicrobianos, por los queratinocitos, por ejemplo, que fortalecen su función de barrera contra la infección. Diferenciación de las células T helper La polarización de las células T hacia una Th1, Th2 u otro destino se logra a través de señal 3 y la naturaleza de esta señal está fuertemente influenciada por las condiciones en que se produjo el cebado de la CPA Polarización Th La IL-12 y sus moléculas relacionadas recientemente descubiertas, IL-23 e IL- 27, son fundamentales en la polarización hacia el fenotipo celular Th1. La invasión de células fagocíticas por patógenos intracelulares induce la secreción copiosa de IL-12, la que a su vez estimula la producción de IFNy por las células NK. La ocupación de muchos de los receptores conocidos de tipo Toll (TLR) sobre las células dendríticas por productos microbianos (como LPS, dsRNA y DNA bacteriano) desencadena la maduraci6n de las células dendríticas e induce la producción de IL-12, lo cual favorece las respuestas de

Polarización Th Si bien Ia mezcla precisa de citocinas que activa Ia producción de celulas Th es aún un tema de debate activo, está claro que Ia citocina proinflamatoria IL- 6 desempeña un papel particularmente influyente a comienzo. Esto es reforzado por IL-23, que parece ser importante para Ia expansión y Ia estabilización de estas células. Las celulas T vírgenes no expresan receptores IL-23, pero los sobre expresan tras Ia activación productiva, que también están aumentados por Ia IL-6. Así, Ia función de IL-23 en Ia diferenciación hacia las células Th17 es Ia de refuerzo más que Ia de iniciación. También existe evidencia que el TGFβ en combinación con Ia IL-6 influye en Ia generación de celulas Th17, mientras que TGFβ solo polariza las celulas T hacia un destino de Treg, como describiremos a continuación. Sin embargo, TGFβ parece desempeñar un papel instructivo para Ia producción de celulas Thl7, por el contrario, parece suprimir el desarrollo de fenotipos Th2 o Th1, que son antagónicos para el destino de Th 17. Otras consideraciones sobre Ia polarización Th Mientras que hay ciertas pruebas que indican Ia existencia de subpoblaciones de celulas dendríticas especializadas para Ia de estimulación de poblaciones Th1 o Th2, parece que las celulas dendríticas son relativamente plásticas y puede adoptar un fenotipo de polarización Th1, Th2 o Th17 dependiendo de las señales de cebado que encuentran en fuentes microbianas y derivadas del tejido. Sin embargo, por el comentario anterior debería ser evidente que las citocinas producidas en las inmediaciones de la celula T van a ser importantes. Control del sistema inmunitario adaptativo Además de las subpoblaciones de celulas T efectoras que describimos, hay muchas pruebas que indican que las celulas T también se diferencian en celulas que ejercen una función supresora o reguladora en las respuestas inmunitarias. Es decir, estas celulas parecen controlar las acciones de las otras clases de celulas T, interviniendo para aplacar las respuestas inmunitarias cuando parece ser necesario. Estas celulas se denominan celulas T reguladoras, o Treg, de las que hay dos categorías diferentes: Treg naturales e inducibles. Estas celulas suprimen las respuestas contra antígenos propios, así

como las respuestas inapropiadas o indeseables contra antígenos no propios (como bacterias comensales o alimentos en el intestino); en realidad, en la actualidad se considera que las Treg controlan casi todas las respuestas inmunitarias adaptativas. En primer lugar, describiremos a las Treg naturales, ya que parecen constituir el tipo más abundante. Células T reguladoras (Treg) naturales Las Treg derivadas del timo o naturales son una población de celulas T Foxp3+CD25+CD4+ que pueden suprimir respuestas inmunitarias de celulas T autorreactivas por mecanismos que aún no se conocen bien, pero en las cuales parecen intervenir varias estrategias y tal vez superpuestas (véase a continuación). El concepto actual es que estas celulas T reactivas frente a antígenos propios se desarrollan en el timo y se liberan como celulas funcionalmente maduras, que pueden suprimir Ia activación de otras celulas T que reaccionan contra lo propio y escapan a Ia selección negativa en el timo, posiblemente a través de Ia competición por antígenos propios presentados por las CPA, o a través de las señales mediadas por CTLA provenientes de la Treg a Ia CPA. Las Treg naturales constituyen del 5 al 10% de las celulas T CD4 positivas y su desarrollo depende fundamentalmente de Ia inducción de Foxp3, un factor de transcripción que puede reprimir la transcripción de las citocinas de los tipos Th1, Th2 yTh17. Las mutaciones de perdida de la función en el gen FOXP3 dan por resultado varios trastornos inflamatorios y autoinmunitarios caracterizados por la producción masiva de citocinas de tipos Th1 y Th2, que por último resulta mortal. Las Treg parecen ser esenciales para la supresión de las celulas T autorreactivas, ya que su depleción da por resultado el desarrollo espontaneo de enfermedad. Células T reguladoras (Treg) inducibles AI contrario de las celulas Treg naturales, las Treg inducibles (o adaptativas; iTreg) se generan a partir de las células vírgenes en Ia periferia después del encuentro con el antígeno presentada por las celulas dendríticas. Estas celulas 1 reguladoras constituyen un grupo diverso, a pesar de que aún no está clara si estas poblaciones de celulas Treg inducibles son verdaderamente diferentes.

la diferenciación hacia el subgrupo TH2 es promovida por una citocina polarizante IL-4. La exposición de células T auxiliares vírgenes a IL-4 al principio de una respuesta inmunitaria hace que se diferencien hacia células TH2. La IL-4 desencadena una vía de emisión de señales dentro de la célula T que regula en dirección ascendente el regulador de gen maestro GATA3, que, a su vez, regula la expresión de citocinas específicas para TH2, entre ellas IL-4, IL-5 e IL-13. Las células dendríticas no sintetizan IL-4, de modo que Los mastocitos, los basófilos y las células NKT pueden ser inducidos para que sinteticen IL-4 después de exposición a agentes patógenos, y podrían influir sobre el destino de células T auxiliares en la periferia. Las citocinas efectoras producidas por células TH2 ayudan a eliminar infecciones parasitarias extracelulares. La IL-4, actúa tanto sobre células B como sobre eosinófilos. Induce diferenciación y activación y promueve la activación de células B las células TREG inducidas no surgen en el timo, sino a partir de células T vírgenes que son activadas en tejido linfoide secundario en presencia de TGF-β. El TGF-β induce expresión de FoxP3, el regulador transcripcional maestro del cual depende el compromiso de TREG. Las células TREG secretan las citocinas efectoras IL-10 y TGF-β, que regulan en dirección descendente la inflamación por medio de sus efectos inhibidores sobre apc

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