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Lupus Lribematoso Sistémico EY VES es una enfermedod multifactorial , con base inmune , caracterizada por la producción de Úwersos — aukoa NIETOS Na mayoria divigidos corra componentes del múcteo celular. Los pacientes desarrollan lo enfermedad — como resultado de una iteracción entre Factores genéticos que controlan la respuesta in- mune yal es el caso del Complejo Principal de Histocomparioiidad'! localizado *N A brazo corto del cromosoma 6 y Factores ambientales Gomo Infecciones virales , luz ultravioleta, estrés Fl- s1co y Emocional . Hormonas Inmunoestimuladoras Como prolactina y estrógenos que conducen a una inmunoregy lación defectuosa con sobregroducción de autoanticuerpos por actiwación dl sistema mmone moto y adagiatiwo, siendo las células T y las celulas B consideradas como uno de los más importantes elementos poñogÉnIcOS - Esta wteración múltiplo entre factores ggnéxicos y ambientales conduce a una pérdida sostemda de lo tolerancia, a una falla de los sistemas inmunenevroendécrinos de respuesta, al estrés y desarrollo del LES. Cenes y expresión génica Los alelos deniro del locus de MHC confieren la sucegiibilidad genética más fuerte para en la población ogneral y especialmente HLA DR2 y HUA DR3. Factores epigenéticos 1. Melilación del DNA 2. Modificaciones de hustonas 3. Aleraciones del perfil de muro ARNs Meitlación del DNA Consiste enla adición de un grupo mel al carbono de la posición 5 de la purimidina o del anillo de lo purina , reacción colalmoda y mantenida por la Fama de las DwA meitliransterasas conmts) La función delas DNM!Is y Y patrón de meinoción del DNA son esenciales para asegurar estados ePLOBnéticos QRIMISINOS y represtuos en una importante localización del gen en células — Tco4*. ésta Wugometitación ocurre en células TCDA+, ames, durante y aún despues de las etogas aras del LES Modificación de las histonas Las IÍnstonas experimentan UNA sere de modificaciones que pueden se como sitios de unión para — las proteinas involucrados en la regulación de la expresión génica, Micro RNAs Grogo de moléculas de 22 nucleótidos de longrivd, no codificadoras de RNA, las cuales regulan negotwamente la expresión de genes a nwel postranscrigciono] y postraslacional . Algunas expresiones de mifNAs estan wwolucradas en tres tipos de procesos hrológos reelenantes en la potogema del LES son: a) Miperactivación de la vía 1FN1 b) Intraregulación de la meinación del DNA c) Exacervación de la respuesta iflamolona promoviendo la secreción de crtocinas y quimiocinas Factores ambientales Luz UN, hormonas, sílice, Imiecuones , QUIMICOS Lóxtcos, drogas, humo de agarro y Componentes de la dieta producen radicales Mbres y causan estrés oxidowo, el cual modifica el sistema MMORR Ocastonondo aparicion o exacerbación del lupus a Xravés de modificaciones ep! r genéticas. Ñ CUNAS Las vacunas contra rg. hegutiis $ o virus del pogloma humano CVPH) han sido regortodas entre los Fackores potencialmente Yesponsobles de SU OCUITENLIA. Fármacos Narws Fármacos Como procamamida; máralarma y quimdina, han sido descritos como actores desencadenantes del LES ESAiés. Se YLLONOR, ampliamente como Fackor de (esop en la exOpatogema de lus enfermedades reumóiicas —ÍmÉlamot oros tncluy endo al LES. Um respuesta de estrés adaptacion implica la aiación del ee Wipotálamo- higólisis- adrenal y el sistema Nervioso Q- lónomo con el sisiemo wmunolieco. Risks and triggers Drivers Autoimmunity and inflammation Organ vulnerability vs. resilience Relevance to patient management: Prediction and prevention Inhibit generation of drivers Augment clearance of damaged genome and cell debris DNA Breaks l ? == ssDNA DNA:RNA hybrid DOODOIT DNA:RNA Hybrids/R-loops Genetic variants Socioeconomic and cultural challenges led Environmental stresses Stochastic events/chance Necrotic and apoptotic cells Fo,1. Misión amplio de la pañogónesis del AS. Dodo que Immune system-targeted therapies Si pDCs Monocytes IFN-I 200, Ae al qe Tand B cells e Plasma cells Autoantibodies Nucleic acid-containing immune complexes Improve resilience Reduce damage to vasculature and target organs Fibrotic splenic arterioles Libman Sacks endocarditis O Proliferative (8 nephritis - Cutaneous lupus E Y LES es Um es una enfermedad mmunomedioda , la SS y la vómiifica ción de diomas ieropémicos se Wan centrado ento elfuadanon de las células y mediodores wwwniaros relevantes , así como en los alteraciones de la Función tamontraria que contribuyen 0 la aufommunidad y lo triomación on A Les. El alcance de lo wnestigación con potencial paro row fa- xorololemente en los enfoques de manejo del poriene dele oborcal estudnos de Ay tresgos — somoles ; QRnéficos y ammbrenoles que comriboyen a la su- cepitomóod de un imówidoo a desarrollar LES. demós , la wWentiicación y covocierzocón de los impuisores moleculares de lo aciación del sistema, INMAVARTO y eN pario: ospllos ope muta ás MUÉLOS esamo- ladores y quede condor a wenencions Que preemgan la astonmntdad o, ol wenos grexengan lo progresión de la enfermedad cima. Finolwenke, los es- uds de N0L MLANSmOs ognelicos , Celulares y molecólores ope contribo- yen a da Woneraoridad de los ES drama a los mediadores mmuniarias QUEMRA QTOQOTAOnOL ANFOYMALION y enfoques de mane au len el dao 037. Fisiopatología La OS Ae 16S es compleya y SU comprensión eta em constante exolución. Una rogiora dela Xolerancia en WINI0NOs oenÉNcamen- ko sucepiioles ala OAQOSICION a Factores ambrenioles OSOS NACIÓN de la autammvnmidad. El doño celo causado Por Ladies amibrenales Qro- voca la aciwoón dela autameundod. El doño celular esusodo por facio- SS Y ambientales expone Ol SISIRMA — WMINWAROO a ANO QRO, lo que proxoca la ariwonión delos IÍmfocos Ty Bb que se avtochmen- kom mediante una respuesta wmeuniaria exbnica dida a SÍ emismos. Lo Worvrarn de atenas, la activación del complemento y la 9roduCuid de ADNO0MCUQOS. provocan daño orafimico U27. Towio A sitema mont mwoko como el adoptaiwo desempeñan uN papel en Lo Producción de cíluas Y. El aumento 0 mtarferón-y covduce A UNA producción defectuosa de celulas T. Las Celos Y comdneem 0 la actwad- om de célulos b avtomeadiwas por CO40L— y lo producción de CAOS, lo que conduce q la producción de autoantiuerpos, un sello distinto del LES. hos receptores tipo Toll, al wmieractoor conel ADN y el AAN actwan estas célolos 6, y los complejos inermucieoreS QUe COM enen Ócidos mudexos y Orotémos son los amiagnos más megan Xes que ¡mducen la actwación de las celulas B. Estos autoanticuer- pos son patógenes y causan doñio orgánico por depósito de immuno- complejos , complemento y asiwocón de neutrófilos, aMerando la Sonan clolar y provocando agoQkosis y producción de comas Ca. Ademós las celulas BH avtomeatiwos en 1£S , estimadas par autoaní- OR0OS + NO Se ENANA ouimene dAwvbwo auna drena del proceso mgicodo enla megrralxtación — funumol de los céwas Aveo dias. das celulas B kama RuLÓWN ARUAL COMO PYeSUNO— doras de antígenos y adiwox las cálvlas T presentandoles antígenos solwbles niernantados. Esto urea um«acdo dende komo las celulas b como las Tse activan mutuamente y lo que COnÁULe A UN MAY AQ de AUTO0MMUNIAÍCZ1. Inmunidad mnoata en LES Las células dendríticas desempeño un pagel central en la mmuniod adaptativa ac- twondo los células ByT ¡cola supresión de que son igualmente — necesarios pora la actwacin de células Ty B ovtoreaciwas 1417. Los VAYAS AONÉNICOS TRLLLNONÍAS Quo, la via del 1EN=1 Lanivian la actwación dN SIStEMA — immuviario mmoto en poemes de q esqo-ONTAS OSOS ARMÉNICOS OpUÑANn la regolación del SIiSAL- ma imenuniaro por les sesores de áÁtides vwueicos cilosolicas y A WÉIMASOMA , Con voriamies en TNERIP3, que codiica A20, gue oromueen la oracion de lowa NFXB.TLR4 esungumo focal po- ro ld ONACN del sisiuma mmuntorio nmoako y la OANCUÓN de INF-L en A Les y tepresemía un omo Aexogéotico qromeredor. TURF y TLAS , A primero exgresodo eN pOr y cos hy A SMIo en MAN- ceros, están codiicados en Ql OMASAMA X y y la ALINOCÓN JN XOMOSAMA Xy Ma unción del MIST; QUe MÁ est proceso gusen estar aexados en pacenes con LesUal. Puna las. meamsmos CLSQONSODes TROPA mas estudis + sea 0b- sexuodo la expresión de TLRA de ambos aXOmMÓsomas Xx AN ONQUNOS moyeres con LES, pariiuiamene en clas Sy QDCc. Otro gen co- dxticado QUA exomesama Xx, TBSL, se quede expreso de ambos cro- mosomos Xy owmenoar la señolmaión comente abajo de TLRA. Una varoníe UNCAZRA —— comiere moy aseVaVón de TLRA con su ligando de BAN, y las vanantes IRAMA e 1RFS pueden aumentar la señalmación de TLRA. May un orecieme agoyo para lava TLRA que contrioae ol sorgrendenie predomimo — Femenimo del LES. Los Mgundos combidatos de TLA Yombén regresentan mediadores poxogRneos 1m- oorhames en el LES. hos COmPleos immontiarios que comenen AAN en qoriculor compuestos px AAN uh] y QNTOANTICURIQOS Asoriados COMO ON ANP, OMi-Sm, anti-Ro, ami-La, RuLdeN iramsqotarse a los compartnenos — endesómicos TLRF y TLRO 0 troks úe veceqhores Fc y otwar dimnas vías, lo Que tesula en unoa erodución AbOn— done de YEN=1 gar pate delas células dendríticas glorias (9D) o 0 INF gor atte de los monÚnos portoyetos- Oros conddolos poxa la ARINACIÓNn de uma YesQquesio, mnara se centran en los YerRQloXes ci restos paa ARN monnumenaxio como un desencadenante clone de la ot Awacón del sistema wmeunviaro yq la wndueión de 1EN=1, AUtoanti— Cuegos patógenos y mediadores wflomalorios en el LES. TLRA reconoce ARN que som Componentes de alos complejos immwontaros que acceden o los TR endosomales Aros lo Wieración com los receptores Fc. En las cálos dendiicas orumaros (e 90) ¿la acimacón de LR induce 1EN=1-En los Imoatos $ asociados a la edad, la adiwacon de TLR es una siñal igorione para la drexeneaión em EAVIOS producroraS de ALOONCUIAS EA TU relacionado, TLAB, Se expresa en monos y su ligauón por RAN actwa los monouitos parroderos 0N QUE 00 INE 2 mkilirarst en 0 vi Ton 131. los veskebialos, en particolor Nos eramolocitos de tooja densidad y sus Qro Aucios y AANYENÍO lOs YLOMROS exo CRAViONeS de mavicoides (NED, Quan Sendo UNA UNE IN de 0d MUA exmaiane y de adino- ción del sistema wmmuntiario imnokto. Las NET PÁLN otwaY y doñor celulas endoteliales vasculares , son condidatas pora imguisar lo málamo- ción venal en pacientes con mebritis lógico y promonerta vascologatía de vosos praueños. hos mueles séricos de NET están Aleodos eN QUANES con miis Mo, yy Se coorrela ona com promo, y la sangre y MS eyLdnS CORenen ya aumento de NET eN osaVación con 11-33, un membro de la Fama de comas IL-l en el lupus aciwo. Las defensas de meuirá- Fios Aomtoén Comirioayen a la wducabn de VENA por los NET U3A. El WEN-1 ueno eredios proteicos en la moxporía dels componentes de AMRMA WMIAOAONO , y aquellas — reeleomtes para QU 16S Fueron MNso- des preniomente. Datos recientes aumentan el 1EN-A com A daño del RON y Ma derenciación de células Bb. has cáolas bd LES demuestran UNA MONO prstón de NR DRLQLANAR de IEN-1, Que codMica una 
