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Parámetros de Calidad de Comprimidos
Área Análisis de Medicamentos
Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas
Universidad Nacional de Rosario
2015
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Objetivos del Desarrollo de un Producto Farmacéutico
- Que el ingrediente activo se libere en el sitio y tiempo apropiados.
- Que provea concentraciones de droga óptimas a los órganos blanco.
- Que sea de “uso amigable”.
- Que cumpla las especificaciones.
- Que su calidad pueda ser comprobada.
- Que sea estable por al menos 2 años.
- Que pueda fabricarse eficiente y económicamente.
- Lotes típicos de comprimidos pueden ser de 1-5 millones de unidades.
- Peso del lote: 200 - 700 Kg.
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Algunos Tipos de Comprimidos
- Azucarados
- Revestidos de Película
- Con Cubierta Entérica
- Comprimidos Múltiples
- Estratificados
- Con Cubierta Prensada
- Comprimidos de Liberación Controlada
- Comprimidos de Acción Tardía
- Comprimidos de Acción Repetida
- Comprimidos de Liberación Extendida o Sostenida
- Comprimidos para Disolver
- Comprimidos Efervescentes
- Comprimidos Bucales y Sublinguales
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Materiales que Imparten Características Físicas
Deseables al Comprimido Terminado (Excipientes)
- Deslizantes: Mejoran la fluidez de la mezcla de polvos.
- Dióxido de titanio coloidal, talco (libre de amianto).
- Desintegrantes: Sustancias o mezcla de sustancias que facilitan su disgregación. - Almidones, arcillas, celulosa, alginatos, gomas y polímeros con enlaces cruzados. Influyen en la disgregación y disolución.
- Agentes Colorantes: Mejora el aspecto de la forma farmacéutica y ayuda a mantener el control del producto durante su fabricación. - Sirven de identificación para el usuario. - Se utiliza cualquier colorante hidrosoluble aprobado y certificado, mezcla de ellos o sus lacas respectivas.
- Agentes Sápidos: Para mejorar el sabor de los comprimidos.
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- Caracteres organolépticos: Apariencia visual, olor, textura, sabor
- Caracteres geométricos: Forma y marca, dimensiones
- Caracteres posológicos: Uniformidad de contenido y peso
- Caracteres químicos: Identidad, riqueza, impurezas, etc.
- Caracteres mecánicos: Dureza, friabilidad
- Caracteres de biodisponibilidad : Tiempo de disgregación, Velocidad de disolución
- Caracteres de estabilidad: Frente a humedad, luz, calor, O 2 del color, de la forma farmacéutica.
Calidad de Comprimidos. Parámetros
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Desarrollo de Comprimidos
1- Fase Inicial - Screening
2- Desarrollo y Optimización
3- Producción
4- Liberación/Control de Calidad
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Desarrollo de Comprimidos
1- Fase Inicial
- Durante esta etapa un número mínimo de propiedades están involucradas y son tamaño, forma, espesor, color y marca de identificación.
Tamaño y forma
- Según dosis de la droga, densidad de la granulación y peso del comprimido.
- Es esencial para la aceptación del consumidor la uniformidad de comprimidos y lotes.
Espesor
- Debe estar dentro del 5% o menos del estándar establecido. Gran variación puede provocar problemas en el envasado y consumo.
- Las variaciones no deben ser visibles. Los factores que influyen en el espesor son:
- Propiedades físicas del material a granel como forma del cristal y densidad.
- Propiedades de la granulación como densidad, volumen, tamaño de partícula y distribución del tamaño de partícula
- Propiedades físicas y mecánicas de la muestra comprimida
- Altura de la matriz y el punzón, las cuales deberían estar standarizadas.
- Se mide con un micrómetro.
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Desarrollo de Comprimidos - Fase Inicial
1- Fase Inicial
Color
- Se requiere que sea uniforme
- a) Dentro de un comprimido (no debe exhibir puntos de mayor pigmentación).
- b) De comprimido a comprimido y de lote a lote.
- Técnicas espectrofotométricas se utilizan para medir color como: espectrofotometría de reflectancia.
- Se debe evaluar también la capacidad de desvanecerse de los colores por medio de un Fadeometer o Xenotest.
Marca de identificación
- Se coloca una marca para su identificación puede ser: grabado en relieve, grabado en hueco, letra/número impreso.
- Llevan impreso nombre de la compañía o símbolo, código del producto, nombre del producto, potencia, etc.
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Desarrollo de Comprimidos
2- Desarrollo y Optimización
Variación de Peso Dureza Friabilidad
Porosidad
- Las medidas de porosidad no son medidas de rutina. Los métodos para medir el tamaño de poro son: permeabilidad al aire, isotermas de adsorción e intrusión de mercurio.
- Se ha demostrado para algunos fármacos (como por ejemplo aspirina) que la estabilidad se incrementa cuando disminuye la porosidad.
Estabilidad Física
- La estabilidad física no es sólo un problema estético sino que influye en la uniformidad de dosis.
- Cambios físicos influyen en la biodisponibilidad.
- Para la fecha de vencimiento también se tiene en cuenta.
Desintegración Disolución
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Desarrollo de Comprimidos
3- Producción
- Todo lo desarrollado en la fase anterior debe ser realizado a escala y validados todos los métodos utilizados.
- Las comprimidos no deben alterarse durante su rotulación, empaquetado y transporte.
- En esta etapa se evalúan máquinas y operadores, se incorporan ensayos de vibración, de caída y de impacto en plano inclinado.
4- Finalización/Control de Calidad
- En esta etapa se liberan los productos asegurando la calidad de los mismo mediante un programa de aseguramiento de la calidad.
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Caracteres Posológicos.
Variación de Peso
Caracteres de Sólidos en Polvo
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Peso de Comprimidos
• Una de las ventajas asociadas a los comprimidos
es la de proveer una cantidad medida y
exactamente reproducible de sustancia
medicinal.
• Evita al Farmacéutico o al paciente tener que
pesar individualmente los productos activos (sin
tener en cuenta biodisponibilidad).
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Peso de Comprimidos
Causas de la Variación de Peso
Comprimidora de un solo Punzón
- Irregularidades del flujo del granulado.
- Imperfecciones mecánicas de la comprimidora.
- Fluctuaciones al azar de la posición del punzón inferior.
- Granulación que se adhiere a las paredes de la matriz o a los punzones.
Comprimidora Rotativa
- Diferentes punzones y matrices trabajando en combinación.
- Diferencias de llenado por variaciones del flujo del granulado.
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Peso de Comprimidos
- Referencias Oficiales: Las Farmacopeas lo hacen a través de controles de peso total o contenido de ingrediente(s) activo(s).
- FARMACOPEA EUROPEA: Uniformidad de masa Uniformidad de contenido
- Uniformidad de masa: Para comprimidos no recubiertos o comprimidos con cubierta fílmica, que tengan más de 40 mg de principio activo. Pesar 20 comprimidos elegidos al azar y determinar el peso promedio. No más de dos de ellos se pueden desviar más del % especificado y ninguno más del doble de lo especificado.
Peso Promedio % de Desvío 80 mg o menos 10 Entre 80 y 250 mg 7, Más de 250 mg 5
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UNIFORMIDAD DE CONTENIDO (Ph Eur)
- Para todos los comprimidos
- Seleccionar al menos 30 unidades.
- Valorar 10 unidades individualmente según se indica en la
valoración.
- Calcular el contenido de ingrediente activo como % de lo declarado
en la etiqueta para cada comprimido.
Requisitos para pasar la prueba: 85% ≤ x ≤ 115.
Condiciones para repetir la prueba fallida (20 comprimidos más)
- 1 unidad fuera del intervalo 85-115% (0 fuera del intervalo 75% ≤x ≤ 125%).
Requisitos para aceptar la repetición
- 1//30 fuera del intervalo 85% ≤ x ≤ 115%.
- 0/30 fuera del intervalo 75% ≤ x ≤ 125%.
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Peso de Comprimidos
USP 35: La uniformidad de dosis puede demostrarse por medio de los ensayos de variación de peso y uniformidad de contenido (requerido para comprimidos recubiertos). Variación de Peso (USP)
- Para comprimidos no recubiertos o con cubierta fílmica que contengan 25 mg o más de principio activo o más de un principio activo correspondiente a 25 % o más del peso.
- Seleccionar al menos 30 unidades.
- Pesar exactamente 10 unidades seleccionadas.
- Calcular el contenido de ingrediente activo a partir del ensayo (monografía) en cada comprimido (homogeneidad.)
- Calcular el valor de aceptación (M-X) + ks. X es la media, k para n=10 es 2,4; k para n= es 2,0, s es la desviación estándar
Requisitos para pasar la prueba: si el valor de aceptación es menor o igual a L1%
Condiciones para repetir la prueba fallida (20 comprimidos más)
- Si es menor o igual a L1% y si el contenido individual de ninguna es menor de:
- [1-(0,01) (L2)]M ni mayor de [1+(0,01)(L2)]M
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UNIFORMIDAD DE CONTENIDO (FA)
- Para todos los comprimidos
- Seleccionar al menos 30 unidades.
- Valorar 10 unidades individualmente según se indica en la valoración.
- Calcular el contenido de ingrediente activo como % de lo declarado en la etiqueta para cada
comprimido.
Requisitos para pasar la prueba: 85% ≤ x ≤ 115% y DER ≤ 6%
Condiciones para repetir la prueba fallida (20 comprimidos más)
- DER > 6% ó 1 unidad fuera del intervalo 85-115% (0 fuera del intervalo 75% ≤ x ≤ 125%).
Requisitos para aceptar la repetición
- 1//30 fuera del intervalo 85% ≤ x ≤ 115%.
- 0/30 fuera del intervalo 75% ≤ x ≤ 125%.
- DER (30) ≤ 7,8%.
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Variación de Peso
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Ejemplo Práctico de Uniformidad de Peso (FA)
Comprimidos de aspirina (500 mg) de dos marcas comerciales Marca A Marca B Peso de comprimido % PA Peso de comprimido %PA 1- 0,6088 99,88 1- 0,5830 106, 2- 0,6093 99,97 2- 0,5523 101, 3- 0,6090 99,92 3- 0,4582 83,95 4- 0,6099 100,06 4- 0,5120 93, 5-0,6101 100,1 5- 0,5030 92, 6- 0,6095 100 6- 0,5629 103, 7- 0,6090 99,92 7- 0,5732 105, 8- 0,6098 100,05 8-0,5315 106, 9- 0,6102 100,11 9- 0,5205 95, 10- 0,6097 100,03 10- 0,5779 105, DER 0,1% DER 7,7%
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Ejemplo Práctico de Uniformidad de Contenido (FA)
Comprimidos de furosemida (40 mg) Marca A Peso de comprimido % PA 1- 0,1665 120, 2- 0,1692 130, 3- 0,1595 132, 4- 0,1630 124, 5-0,1650 127, 6- 0,1599 125, 7- 0,1612 128, 8- 0,1670 118, 9- 0,1675 138 10- 0,1682 136
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Ph. Eur. 2.9.7. FRIABILITY OF UNCOATED TABLETS USP <1216> TABLET FRIABILITY JP 13. Friability
El ensayo intenta determinar bajo determinadas condiciones la friabilidad de comprimidos no recubiertos; es decir, el fenómeno por el cual la superficie de los mismos se daña o muestra evidencia de laminación o rotura cuando se la somete a shock mecánico o desgaste.
Friabilidad. Codificación del Ensayo
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- El ensayo mide la capacidad que tienen los comprimidos de resistir a las fuerzas tangenciales con escasa pérdida de sustancia.
- Es una medida de la capacidad de las comprimidos de resistir al shock y abrasión (valor de la determinación) durante la producción , empaque, transporte y consumo.
- La abrasión afecta la integridad de la forma de los comprimidos:
- Desportillado: comprimido "comido", pierde sustancia en los bordes.
- Partido: comprimido dividido en dos o más fragmentos.
- Laminado o decapado: comprimido seccionado en forma diametral.
- Todo ello arruinaría la forma posológica del comprimido (variación de peso y uniformidad de contenido)
- En el caso del desportillado, al no ser evidente la destrucción, el comprimido puede ser igualmente ingerido por el paciente.
Friabilidad (Resistencia a la abrasión)
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- Spengler inició los primeros estudios (medida subjetiva).
- Smith desarrolló los primeros ensayos, consistía en agitar los comprimidos en un recipiente midiendo la pérdida de sustancia.
- Burlinson y Pickering proponen el término "valor de friabilidad".
Equipamiento
- Existen dos tipos:
- ERWEKA TAP (basado en trabajos de Weiss -Fogh)
- FRIABILADOR ROCHE (ideado por Shafer y col., utilizado universalmente).
- Los dos consisten de cilindros de un material transparente de alrededor de 30 cm de diámetro, los cuales rotan alrededor de un eje horizontal a 25 rpm mediante un motor eléctrico. El Roche tiene dentro un travesaño radial curvo y el TAP posee doce costillas tangenciales.
- En el TAP los comprimidos son sometidos a pequeños golpeteos continuos y caída libre; en el Roche son rodados y sometidos a una caída libre de 15cm.
- Existen equipos de doble y triple tambor.
Friabilidad (Resistencia a la abrasión)
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Ensayo para Comprimidos no Recubiertos (USP 24)
- Para comprimidos cuya masa ≤ 650 mg, se toma el equivalente a 6,5 g.
- Para comprimidos cuya masa > 650 mg tomar 10 comprimidos.
- Se limpia la superficie con un cepillo suave y se pesan.
- Una vez pesdos se ubican en el tambor y se ponen a rodar 100 veces.
- Transcurrido el tiempo se expolvorean nuevamente y se pesan.
- La pérdida de sustancia se expresa en porcentaje y se considera satisfactoria si
no es mayor del 1%. Para estudios de preformulación el límite es 0,8%.
- Si ocurre decapado se inhabilita el ensayo y los comprimidos son declarados
insatisfactorios en la comprobación de la friabilidad.
- El ensayo se realiza una vez, pero si el resultado está apenas por arriba del límite
se realizan dos ensayos más y se determina un promedio entre los tres.
Friabilidad (Resistencia a la abrasión)
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Ensayo de Dureza de Comprimidos
-1900-1930: Al producirse los comprimidos industrialmente por primera vez no existían los conceptos de biodisponibilidad. La industria se aseguraba que los comprimidos resistan los efectos físicos del empaque, transporte y distribución. Por ello era norma hacerlos lo más duros posible para que no muestren signos de daño.
- < 1930: Rotura de comprimidos entre los dedos del operario cuando ello era posible (algunos comprimidos eran de 2 mm diámetro). - 1936: Durómetro de Monsanto (Stokes). Primer instrumento. - 1953: Durómetro de Strong-Cobb. Intento de corregir errores del operador. - 1960: Durómetro de Pfizer. Portabilidad + confiabilidad. - 1970: Métodos mecánicos motorizados. Durómetro Erweka. - 1980: Adición de procesamiento electrónico de señales. - 1983: Asociación instrumento-computadora.
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Ph. Eur. 2.9.8. RESISTANCE TO CRUSHING OF TABLETS
- Este ensayo sirve para determinar, bajo condiciones definidas, la resistencia al aplastamiento de comprimidos, medida por la fuerza necesaria para destrozarlos por trituración.
- No tiene equivalente en la USP.
Codificación del Ensayo
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Durómetro de Stokes (Monsanto, 1936)
Funcionamiento: Rotación del émbolo roscado comprime un resorte que a su vez ejerce presión sobre el comprimido (mantenido en su posición entre dos mandíbulas metálicas. Se aplica presión hasta que el comprimido se rompe y se lee el valor de la fuerza aplicada en la escala.
Ventajas:
- Portátil, pequeño, conveniente, económico.
- Para comprimidos de hasta 13 mm diámetro y fuerzas de hasta 20 Kg (200 N), con exactitud de 500 g.
Desventajas:
- Debe ejercerse la fuerza de manera constante y reproducible.
- El resorte debe estar siempre calibrado y no “fatigarse”.
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Durómetro de Stokes (Monsanto, 1936)
