Oncogenes: MYC, RAS y SRC - Proteínas clave en el desarrollo de cáncer, Esquemas y mapas conceptuales de Farmacología

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Oncogenes:

MYC

La proteína myc funciona como un factor de transcripción y controla la expresión de varios genes. Se han encontrado mutaciones en el gen myc en distintos tipos de cáncer, incluyendo en el linfoma de Burkitt, en la leucemia de células B y en el cáncer pulmonar. La familia oncogénica de los genes myc se puede activar con una reorganización de genes o mediante la amplificación Las reorganizaciones de genes involucran la ruptura y la unión entre cromosomas. Este proceso puede involucrar a grandes cantidades de ADN y por ende, puede llegar a afectar a muchos genes. El movimiento de un gen o grupo de genes hacia una ubicación diferente dentro del mismo cromosoma o hacia otro cromosoma a veces lleva a una expresión de gen y función celular alterada. La translocación cromosómica es un tipo de reorganización de genes, y una translocación entre los cromosomas 8 y 14 ha demostrado resultar en una sobreexpresión de myc y a última instancia el linfoma de linfocitos B. La siguiente animación muestra cómo se ve una translocación entre dos cromosomas distintos. La cantidad de proteína myc presente en la célula es importante, pues la actividad de la myc está balanceada por otra proteína que se opone a la actividad de la myc. Por lo tanto, un aumento en cualquiera de estas proteínas puede alterar el balance y afectar la división celular. MYC/c-MYC Función: Factor de transcripción que promueve la proliferación celular y la síntesis del ADN. Cáncer:Leucemia: carcinomas de pecho, de estómago, de pulmón, cervical, y de colon; neuroblastomas y glioblastomas.

RAS

Los productos del gen Ras están involucrados en las vías de señalamiento de las quinasas que controlan la transcripción de genes, procedimiento que regula el crecimiento y la diferenciación celular. La vía de señalamiento empieza cuando la proteína ras se adhiere a una molécula particular (GTP) en la célula. La vía concluye cuando la proteína ras rompe la molécula GTP. Alteraciones en el gen ras pueden cambiar la proteína ras para que ya no sea capaz de proceder como debe. Estos cambios pueden causar que la vía siga en proceso continuo, estimulando el crecimiento y la proliferación celular. Por lo tanto, la sobreexpresión de ras y su amplificación puede llevar a una proliferación celular continua, un gran paso en el desarrollo del cáncer. La división celular está regulada por un balance de señales positivas y negativas. Cuando la transcripción de ras aumenta, hay un exceso de la proteína del gen dentro de la célula, y las señales positivas para la división celular comienzan a sobrepasar a las señales negativas. La transformación del ras de un protooncogén a un oncogén usualmente ocurre cuando se presenta una mutación en el mismo. La función alterada puede afectar la célula de distintas formas, pues el ras está involucrado en muchas vías de señalamiento que controlan la división y la muerte celular. Los fármacos anticáncer están siendo desarrollados para que tengan como blanco las vías dependientes del ras. Todavía queda mucho por descubrir antes de que estos fármacos puedan utilizarse.

SRC

El Src fue el primer oncogén en descubrirse. Fue identificado como el agente de transformación (causante de cáncer) del virus del sarcoma de Rous (RSV), que infecta a pollos y a otros animales. El RSV es un retrovirus que infecta a células y luego inserta sus propios genes en el ADN celular. Esto resulta rápidamente en el desarrollo del cáncer. Al virus es por ende se lo denomina virus de transformación aguda. Cuando están infectados, los pollos desarrollan grandes tumores en dos semanas. Un grupo de investigadores descubrió que la proteína de un gen particular en el RSV causa que las células crezcan de manera anormal. Un protooncogén correspondiente fue encontrado en el genoma humano. El gen humano, cuando activado como oncogén, funciona de manera similar. La proteína Src es una tirosina quinasa. Las quinasas son enzimas que transfieren grupos fosfatos a moléculas. El aspecto importante de este proceso es que la extracción/adición de fosfatos cambia a las biomoléculas y es una manera clave de regular las actividades celulares. El proceso de la adición/extracción de fosfatos actúa como un interruptor de encender/apagar para controlar la actividad de las moléculas objetivo. Las proteínas src tienen a varias moléculas de objetivo, resultando en la transmisión de señales al núcleo que ayudan a regular la célula. SRC Función: Tirosina quinasa. Cáncer: Sarcomas.

Supresores tumorales:

Función del p

La proteína p53 tiene un rol fundamental dentro de la célula, por ende, normalmente se la encuentra en todos los tipos de células. La proteína se ubica en el núcleo donde funciona como un factor de transcripción. La proteína p53 pertenece a una amplia red de proteínas que "monitorean" la salud de la célula y del ADN celular. La proteína p53 es la conductora de un sistema bien coordinado que detecta y controla cualquier daño celular. Cuando se percibe algún daño, la proteína p53 determina si vale la pena reparar el daño, o si se debe iniciar el proceso de la muerte celular (apoptosis). Ya que esta funciona como factor de transcripción, la p53 estimula la transcripción dirigida de un grupo de genes. Entre ellos, el más importante es el p21. El producto del gen p21 es un regulador negativo de las quinasas dependientes de ciclinas, enzimas críticas para el avance del ciclo celular y la división de la célula. Cuando se realiza la transcripción del gen p21 , la p53 impide la proliferación celular. Esta suspensión en la actividad celular, le brinda la oportunidad a las células para llevar a cabo cualquier reparación que sea necesaria. Si ha ocurrido un daño sustancial en el ADN, la proteína p53 puede ayudar a inducir la muerte celular. La muerte de una célula que ha incurrido como consecuencia de un daño importante en el ADN es beneficioso para el organismo, pues evita que las células con mutaciones nocivas proliferen. La mutación del gen p53 es uno de los cambios genéticos más frecuentes en las células cancerígenas. Además de las mutaciones que ocurren durante el crecimiento y el desarrollo de individuos (mutaciones esporádicas), existen formas de cáncer asociadas con la herencia de un p53 con defectos. Uno de estos síndromes, el síndrome de Li-Fraumeni, está asociado con una amplia variedad de cánceres. Por otro lado, varios virus han desarrollado mecanismos para desactivar a la proteína p53, como el virus de papiloma humano, el agente causante del cáncer cervical.

Función del gen APC

Ya que la ausencia de la proteína APC provoca un aumento en la división celular, sería lógico que la proteína en su estado natural inhibe la división celular. En efecto, este es el caso. La proteína APC se adhiere a la catenina-beta, un factor de transcripción, formando un complejo; como resultado, la catenina-beta se desintegra. En la ausencia de la proteína APC, se acumula un exceso de catenina-beta en el núcleo. La catenina-beta se adhiere a otra proteína dentro del núcleo para formar un complejo que se une al ADN, activando la transcripción de varios genes, como el oncogén. Por lo tanto, una mutación en el gen APC desencadena una serie de eventos que eventualmente provocan un aumento en la división celular.