¡Descarga Sintesis de Sulfanilamida: Reacción de una amida con ácido clorosulfónico y más Resúmenes en PDF de Farmacología solo en Docsity!
PRACTICA No.
“OBTENCIÓN DE SULFANILAMIDA ”
OBJETIVOS
a) Efectuar la síntesis de intermediarios necesarios en la industria farmacéutica. b) Adiestrarse en el manejo de reactivos irritantes como el ácido clorosulfónico. c) Conocer una forma de tratamiento de vapores ácidos generados en la reacción. d) Conocer la forma de desechar los residuos generados
INTRODUCCION Métodos de síntesis de sulfonamidas y utilidad farmacológica. Las sulfonamidas representan el genérico de la sulfanilamida. Estos fármacos contienen un grupo sulfuro unido a un anillo de benceno y grupos NH2 que le confieren a la molécula la actividad antibacteriana. La estructura quimica de las principales sulfonamidas se encuentran resumidas en el esquema que encontrará a continuación:
Mecanismo de Acción Las sulfonamidas tienen un efecto bacteriostático. Estos fármacos son análogos del ácido paraaminobenzóico (PABA) y por lo tanto actúan como antagonistas competitivos de éste, que es necesario para la síntesis del acido fólico bacteriano. Las sulfonamidas también inhiben la dihidroteroato sintetasa que es necesaria para la incorporación del PABA al ácido dihidroteróico que es el precursor del ácido fólico. A diferencia de las células eucarióticas de los mamíferos (que toman el ácido fólico previamente sintetizado), las bacterias tienen que sintetizar su propio ácido fólico. Por esta razón las bacterias son mas sensibles a la acción de las sulfonamidas que el huésped. Sinergismo de las Sulfonamidas El trimetoprim es un inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa que es una enzima necesaria para el paso de dihidrofolato a tetrahidrofolato que es el cofactor necesario para la síntesis de DNA. Al actuar sobre la misma vía del metabolismo del ácido fólico, el trimetoprim presenta acción sinérgica con las sulfonamidas. Farmacocinética Presentan buena absorción por vía oral (entre 70 a 100%). Las concentraciones pico en plasma se obtienen entre 2 y 6 horas. Se unen en diferente grado a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina. Se distribuyen por el agua corporal total y todos los tejidos del cuerpo. Penetran los espacios pleural, peritoneal, sinovial y ocular presentando concentraciones de la droga cercanas a las séricas. La sulfadiazina y el sulfisoxazol penetran el líquido cefalorraquídeo. Las sulfonamidas atraviesan la placenta y pasan a la circulación fetal. Sufren metabolismo principalmente hepático, produciendo metabolitos no activos pero que sí poseen toxicidad. Son eliminadas principalmente por el riñón ya sea sin ser metabolizadas o como metabolitos inactivos.
Pequeñas cantidades son eliminadas por las heces y bilis.
La resistencia bacteriana se presenta por mutación espontánea o transferencia de la misma a través de plásmidos.^ Resistencia Bacteriana Se plantean 4 mecanismos para ella: Mutación de la dihidroteroato sintetasa. La creación de una vía metabólica alterna para la síntesis del ácido fólico. Aumento en la capacidad de inactivar o destruir la droga. Producción de un antagonista de la droga.
Las Sulfonamidas son activas contra: el Estreptococo Piógenes, Neumococo, Hemophilus Influenzae, Hemophilus^ Espectro Antibacteriano Ducrei, Clamidia Trachomatis, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacterium Granulomatis, Toxoplasma y Plasmodium.
Muchas cepas de E.Coli son resistentes a las sulfonamidas. Los enterococos, la P.Aeruginosa y los anaerobios son resitentes.
Clasificación
Las sulfonamidas pueden ser clasificadas en grupos dependiendo de la rapidez con la que son
absorbidas y eliminadas. Esta clasificación se encuentra resumida en la siguiente tabla
Categoría Fármacos Farmacocinética Usos
Agentes que se absorben y se eliminan rápidamente
(t1/2: 5 a 6 horas)^ 1. Sulfisoxazol
- Sulfametoxazol (t1/2: 11 horas)
(t1/2: 10 horas)^ 3. Sulfadiazina
Se absorben bien por vía oral y tienen buena actividad antibacteriana
Se elimina principalmente por vía renal (el sulfametoxazol mas lento y se puede dar cada 12 horas) Se unen ampliamente a proteínas plasmáticas.
El Sulfisoxazol y el Sulfametoxazol para infecciones urinarias por cepas no resistentes de patógenos urinarios (no es de primera elección). Los dos se pueden usar en uretritis por Clamidia Trachomatis La terapia combinada de pirimetamina y sulfadiazina es el tratamiento de elección para la toxoplasmosis
Sulfonamida s activas en (pobremente^ el TGI absorbidas)
- Sulfazalacina
Prácticamente no se absorbe por vía oral. Es desdoblada por las bacterias intestinales a sulfapiridina que se absorbe y es eliminada por vía renal Ese compuesto produce los efectos tóxicos de la droga Tiene otro metabolito (aminosalicilato) que alcanza altas concentraciones en las heces
El aminosalicilato posee la actividad farmacológica en el tratamiento de los pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal.
Es una de las drogas de primera elección en los pacientes con Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerativa.
Agentes que se absorben y se eliminan lentamente^ 1. Sulfadoxina
Vida media larga de aproximadamente 7 a 9 días En combinación con pirimetamina se usa para profilaxis y tratamiento de Falciparum (malaria) resistente infección por Plasmodium a cloroquina. Sulfonamida s de Uso Tópico
- Sulfacetamida
- Sulfadiazina- Plata
La Sulfacetamida penentra bien los líquidos oculares, logrando altas concentraciones en humor acuoso La Sulfadiazina-Plata es para uso tópico y presenta un gran espectro de actividad contra bacterias y hongos
La Sulfacetamida see utiliza en el manejo de infecciones oculares La Sulfadiazina-Plata una de las drogas de elección en quemaduras para evitar las infecciones.
Ocurren en aproximadamente el 5% de los tratados. Los más significativos son los siguientes:^ Toxicidad e Interacciones
3.- Sustitución nucleofílica en cloruro de ácidos (Obtención de amidas) (a) Primarias
(b) Secundarias
(c) Terciarias
4.- Sulfoamidas (a) Formación de una Sulfoamida N-sustituida
(b) disustituida Formación de una Sulfoamida N,N-
5.- Reacción de Mannich
6.- Síntesis de óxidos de aminas
7.- Eliminación de Cope
Los halogenuros de acido dan las típicas reacciones de sustitución nucleofilica de los derivados de acido. 1) Hidrolisis (conversion a acidos) R-COCl + H 2 O ----> R-COOH + HCl 2) Alcoholisis (conversion a esteres)
3) Amonolisis/Aminolisis (conversion a amidas)^ R-COCl + R'-OH ----> R-COO-R' + HCl R-COCl + NH 3 ----> R-CONH2 + NH 4 +Cl-
4) Conversion a anhídridos de ácido R-COCl + R-COO-Na+^ ----> (R-CO) 2 O + Na+Cl- 5) Conversion a cetonas
R-COCl + R'5a. Con reactivo de Gilman 2 CuLi ----> R-CO-R'
R-COCl + C5b. Acilacion de Friedel-Crafts 6 H 6 -- AlCl 3 --> C 6 H 5 -CO-R
6) Conversión a alcoholes terciarios
7) Conversión a aldehidos^ R-COCl + R'-MgI ----> R-COH-R'^2 R-COCl + [(CH 3 )-CO] 3 HAlLi ----> R-CHO
Kitasato de 250 ml c/manguera.^ MATERIAL^ CANTIDAD 1^ Parrilla de MATERIAL calentamiento^ con CANTIDAD Buchner c/alargadera 1 agitaciónBarra magnética 11 Vaso de pp. de 250 mL Probeta de 25 mL 11 Recipiente eléctrico B.M.Pinzas de 3 dedos c/nuez (^11) Vidrio de reloj Vaso de pp. de 400 mL 11 Tubo doblado con taponesAgitador de vidrio 11 Espátula Matraz QF de 125 mL 11 Erlenmeyer de 125 mLRecipiente de peltre 11 Refrigerante c/manguera de agua 1 Agitador magnético 1 Embudo de vidrio Erlenmeyer de 250 mL 12 Cámara de elusión c/2 portaobj.Pinza de 3 dedos con nuez 11
Acetanilida^ SUSTANCIAS^ CANTIDAD 2.5 g^ Ácido clorosulfónico SUSTANCIAS^ CANTIDAD 5 ml Hidróxido de Amonio Bicarbonato de Sodio 7 mL* Ácido clorhídrico 5 %Gel de Silice GF 254 12 ml2 g Acetato de Etilo *^ Soln. de hidróxido de sodio al 40 %^ ¬
- La necesaria ÁCIDO CLOROSULFÚRICO Clorohidrina sulfúrica: ClHO 3 S / SO 2 (OH)Cl Masa molecular: 116.52 ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido de incoloro a amarillo, de olor acre. PELIGROS QUIMICOS: humos tóxicos y corrosivos. La sustancia es un oxidante fuerte y reacciona violentamente con materiales combustibles y La sustancia se descompone al calentarla intensamente en contacto con agua, produciendo reductores. violentamente con alcoholes, metales en polvo, fósforos, nitratos y muchas otras sustancias, originando peligro de La sustancia es un ácido fuerte, reacciona violentamente con bases y es corrosiva. Reacciona incendio y explosión. VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalación del vapor y por ingestión. RIESGO DE INHALACION: concentración nociva en el aire. Por evaporación de esta sustancia a 20°C se puede alcanzar bastante rápidamente una EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: respiratorio. Corrosiva por ingestión. La inhalación del vapor puede originar edema pulmonar (véanse Notas). Los La sustancia es muy corrosiva para los ojos , la piel y el tracto efectos pueden aparecer de forma no inmediata. Se recomienda vigilancia médica. EFECTOS DE EXPOSICION PROLONGADA O REPETIDA: Los pulmones pueden resultar afectados por la exposición prolongada o repetida. La sustancia puede afectar a los dientes , dando lugar a erosión. PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición a 100 kPa: 151-152°C; Punto de fusión: -80°C; Densidad relativa (agua = 1): 1.75; Solubilidad en agua: reacciona; Presión de vapor, Pa a 20°C: 133; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 4.
Bomba de vacío^ EQUIPO Balanza analítica Parrilla de calentamiento
Gramos obtenidos de producto: 2. Determinación del número de moles:
2) OBTENCION DE LA SULFANILAMIDA
En un matraz Q.F.de 125 mL coloque 2.2297 g de Cloruro de p-acetamidobencen sulfonilo y una barra magnética, agregue 7 mL de hidróxido de amonio concentrado y 7 mL de agua; coloque el refrigerante de agua en posición de reflujo e inicie el calentamiento y agitación empleando la parrilla, mantenga estas condiciones durante 10 minutos sin llegar al punto de ebullición. Enfríe la mezcla de reacción en baño de hielo, filtre la diamida formada con ayuda del vacío, lave con agua helada, seque, pese y determine rendimiento y punto de fusión, para verificar la calidad del producto, realice una
cromatografía en capa fina.Si es necesario recristalice de etanol-agua. En un matraz Q.F. de 125 mL, coloque la diamida obtenida, agregue poco a poco 15 mL de una solución de HCl al 15%, integre un refrigerante para reflujo y caliente con agitación magnética durante 25 minutos. Antes de suspender el calentamiento tome una muestra y determine por CCF si la reacción se ha efectuado. Compare con una muestra de la diamida obtenida en el paso anterior y de sulfanilamida. Si la hidrólisis esperada ya se efectuó, suspenda el calentamiento y enfríe exteriormente el matraz (Nota 4). Vierta el contenido del matraz de reacción, dentro de un Erlenmeyer de 125 mL, agregue poco a poco y con agitación constante bicarbonato de sodio sólido (Nota 5) hasta pH neutro. Enfríe en hielo y filtre con ayuda del vacío y deje secar, determine rendimiento. Si es necesario recristalice de agua.
* Tenga especial cuidado al lavar el material ya que esta impregnado de ácido. NOTAS Nota 1: si al fundirla se forman gotas de agua en el cuello del matraz, inclínelo para facilitar la eliminación del agua. Nota 2 con el agua, por lo que el material usado deberá de estar bien seco. : Efectúe esta operación en la campana, y tome en cuenta que el ácido clorosulfónico reacciona violentamente Nota 3: muy lentamente. Puede haber desprendimiento de ácido clorhídrico, por tal motivo realice esta operación en la campana y vierta Nota 4: 10 minutos. Si se forma un sólido indica que la hidrólisis de la amida no fue completa, en este caso vuelva a calentar durante Nota sodio para neutralizar. 5: Se produce espuma por formación de CO 2. También se puede utilizar solución saturada de bicarbonato de
RESULTADOS B Reacción B
Mecanismo:
Gramos de sulfonamida obtenidos: 0.6944g
CUESTIONARIO
¿Cuál es el mecanismo de formación del cloruro de p-acetamido bencensulfonilo?
¿Qué producto se obtiene cuando reacciona: un cloruro de sulfonilo con hidróxido de amonio? Proponga un mecanismo_. N-(4-Sulfamil-fenil)-acetamida_
¿Qué amidas se hidrolizan más fácilmente: a) Las amidas de ácidos carboxílicos o las amidas de ácidos sulfónicos? ¿Cuáles son los productos de hidrólisis en ambos casos?
amida sirve como la unidad básica a partir de la cual se forman todas las proteínas.^ Las amidas son mucho menos reactivas que cloruros de ácido, anhídridos de ácido o ésteres. Por tanto, el enlace Las amidas sufren hidrólisis
- ¿Cómo se pueden eliminar los desechos generados por las reacciones? Neutralizando, los residuos y colocarlos en un contenedor de compuestos, ya sea básico o ácidos, para que estos después se incineren.
- ¿Cómo puede determinar la concentración del hidróxido de amonio empleado en el laboratorio? NH3 (ac) + H2O = NH4+ + HO-
Densidad (líquido): 0.6818 (-33.35 oC y 1 atm); 0.6585 (-15 oC y 2.332 atm); 0.6386 (0 oC y 4.238 atm); 0.6175 (15 oC y 7.188 atm ); 0.5875 (35 oC y 13.321 atm). NH4+ + HO- N= 14 g/mol H= 5g/mol O=16g/mol 35g/mol d = g/ml 0.6175 = g /7 ml g = 4. Molaridad = X Volumen 0.07 Litros Moles = 0.1235 mol M = n / L M = 1.7642 M Esta es la concentración al agregar 7 ml de hidroxido de amonio + 7ml de agua
CONCLUSIONES
Las sulfonamidas, son un conjunto de sustancias derivadas de la paminobencenosulfonamida o sulfanilamida, que se descubrió inicialmente como producto activo formado en el organismo, tras la administración de un antibacteriano, el colorante prontosil. En cuanto al mecanismo de acción, las sulfamidas son compuestos antibacterianos por inhibición de la biosíntesis de ácidos folínicos y diuréticos por inhibición de la enzima anhidrasa carbónica. En general, las sulfonamidas suelen prepararse por clorosulfonación de anillos bencénicos con ácido clorosulfónico, seguida de aminolisis. La preparación de sulfonamidas antibacterianas, derivadas del ácido 4-aminobencinosulfónico, es semejante, a partir del cloruro del ácido 4-acetamidobencinosulfónico, que se obtiene por reacción del ácido clorosulfónico y acetanilida (con el grupo amino protegido en forma de amida). La reacción final consiste en la hidrólisis del grupo protector de la arilamina para dar lugar a problema suele residir en la preparación de la amina, generalmente heterocíclica, que se utiliza en la aminolisis. sulfonamida. Desde el punto de vista sintético, el Para que esta reacción se llevara a cavo se cuidó un aspecto importante es cual los gases ácidos producido por la reacción, los cuales fueron neutralizados en una solución de NaOH en la cual fue el tratamiento que se les da a estaba un embudo de filtración, este reciba los gases y los dejaba en la sosa.
REFERENCIAS http://www.mtas.es/insht/ipcsnspn/nspnsyna.htmhttp://med.javeriana.edu.co/fisiologia/fw/c76.htm http://dta.utalca.cl/quimica/profesor/astudillo/Capitulos/capitulo26.htmSmilack J.D. Trimethoprim-Sulfamethoxazole. Mayo Clin Proc;1999;74:730-734. Lundstrom 1995;9(3):747-764. T.S., Sobel J.D. Vancomycin, Trimethoprim-Sulfamethoxazole, and Rifampim. Infect Dis Clin.
