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Este documento explora las últimas investigaciones y tratamientos para la diabetes tipo 1 y tipo 2, incluyendo la terapia celular con trasplante de islotes y células madre, así como el uso de inhibidores de sglt-2 y agonistas de glp-1. Se analizan los beneficios, limitaciones y perspectivas futuras de cada enfoque terapéutico.
Tipo: Monografías, Ensayos
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La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica crónica que se caracteriza por la presencia de niveles elevados de glucosa en la sangre ( hiperglucemia) persistente, resultado de alteraciones en la producción o en la acción de la insulina, una hormona esencial producida por el páncreas que permite que la glucosa entre las células sea utilizada para el metabolismo energético. Esta enfermedad es considerada un problema global de salud pública debido a que afecta a millones de personas en el mundo de todas las edades, constituyendo una de las principales causas de mortalidad, su creciente prevalencia y complicaciones crónicas asociadas a su mal control en el mundo. Entre las principales causas de la diabetes destacan los factores genéticos, autoinmunes y estilos de vida poco saludables, como la obesidad y el sedentarismo. Además, las causas son multifactoriales que varían según el tipo de enfermedad, existen varios tipos de diabetes siendo las más comunes la diabetes Tipo 1 y Tipo 2 que se diferencian en su origen y fisiopatología. La diabetes tipo 1 su origen se relaciona con un proceso autoinmune, donde el sistema inmunológico ataca y destruye las células beta del páncreas encargadas de producir insulina, generando una deficiencia absoluta de esta hormona para su tratamiento. Este tipo de diabetes suele presentarse en la infancia o adolescencia, aunque también puede aparecer en adultos jóvenes. Por otro lado, la diabetes tipo 2 está asociada a una combinación de resistencia a la insulina (cuando las células del cuerpo no responden adecuadamente a la insulina) y una disminución progresiva en su producción. Además, se han descrito otras alteraciones como anomalías del funcionamiento del sistema incretina, alteración reabsorción tubular de glucosa y liberación de citoquinas inflamatorias procedentes del tejido adiposo, entre otras. Este tipo de diabetes, es más común en adultos, está fuertemente influenciada por factores como la obesidad, la inactividad física, la predisposición genética y el envejecimiento. La base del tratamiento de la DM2 debe ser la alimentación saludable, la actividad física regular y la abstinencia de tabaco, acompañado siempre de educación diabetológica (ED) y cambios en el estilo de vida. Esta distinción es crucial para el diagnóstico, tratamiento y manejo de cada tipo de diabetes, ya que sus enfoques terapéuticos varían ampliamente. Comprender la definición, las causas y las diferencias entre los tipos de diabetes permite abordar esta enfermedad de manera más efectiva, mejorando la calidad de vida de quienes la padecen. La diabetes mellitus, en cualquiera de sus formas, representa un desafío para los pacientes y los sistemas de salud, ya que su mal control puede desencadenar complicaciones graves como enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal, retinopatía y neuropatía. Por lo tanto, es fundamental un diagnóstico temprano y un enfoque terapéutico adecuado para mejorar la calidad de vida y prevenir complicaciones en los pacientes Definición de la Diabetes Mellitus La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica crónica caracterizada por niveles persistentemente elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia) debido a alteraciones en la secreción de insulina, en su acción o en ambas. La insulina, una hormona producida por las células beta del páncreas, es esencial para regular el metabolismo de carbohidratos, grasas y
ricos en grasas saturadas, ultraprocesados, "fast food" y cualquier carbohidrato refinado.
Los resultados obtenidos posteriormente, han mostrado una progresiva mejoría, de forma que en la actualidad la insulinoindependencia se puede mantener en alrededor del 50% de los pacientes a los 5 años, en alrededor del 80% el injerto sigue siendo funcionante a los 5 años del trasplante y el 70% mantiene niveles de péptido C detectables junto con valores de HbA1c normales, junto a la práctica ausencia de episodios de hipoglucemia grave y reducciones significativas (alrededor del 50%) de los requerimientos de insulina respecto a las dosis retrasplante. El trasplante de islotes ha demostrado también efectos beneficiosos sobre las complicaciones de la diabetes, resultados esperables en base a la mejoría del control metabólico, ya los que se ha especulado que podría contribuir también el hipotético efecto beneficioso de la secreción de péptido C sobre las complicaciones de la diabetes. Así mismo, ha sido importante el ensayo clínico multicéntrico patrocinado por el National Health Institute (NIH) de los Estados Unidos, que se llevó a cabo con la intención de estandarizar la metodología de preparación de islotes y el trasplante, a fin de obtener la aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de este tratamiento. En el ensayo se trasplantaron lotes estandarizados de islotes pancreáticos con los que se obtuvo la insulinoindependencia en el 50% de pacientes al año del trasplante (aunque este no era el objetivo del estudio), con una HbA1c inferior a 7,0% y la eliminación de las hipoglucemias graves en el 87,5% de los pacientes, así como una la mejoría de la calidad de vida. A principios del verano de este año 2023 la FDA ha aprobado el trasplante de islotes en pacientes adultos con diabetes tipo 1 que no son capaces de alcanzar niveles de HbA1c cercanos al objetivo deseado debido a episodios repetidos de hipoglucemia grave a pesar de haber recibido una educación diabetológica adecuada y un manejo intensivo de la diabetes. El producto aprobado se comercializa con el nombre de Lantidra, en forma de una suspensión de islotes en bolsas que contienen un máximo de un millón de islotes equivalentes (IEQ) para su infusión por vía portal. Se recomienda una Infusión inicial, pudiendo repetirse una segunda infusión en caso de no haberse conseguido la insulinoindependencia con la primera o de la pérdida de la insulinoindependencia. Se ha autorizado la administración de un máximo de tres infusiones de islotes. Los islotes de Lantidra no están encapsulados y por tanto el trasplante requiere el uso concomitante de tratamiento inmunosupresor. Esta aprobación supone la primera autorización de una terapia celular para el tratamiento de la diabetes tipo 1 por parte de la FDA. En la actualidad, la indicación fundamental del trasplante de islotes se limita a pacientes con diabetes tipo 1 que sufren hipoglucemias graves repetidas y una gran inestabilidad metabólica. El objetivo es, por tanto, conseguir la estabilidad metabólica del paciente y evitar las hipoglucemias graves, aspectos que se alcanzan y mantienen a largo plazo en la mayoría de los pacientes como hemos dicho anteriormente, y que ofrece un balance positivo frente al riesgo añadido que supone el uso de tratamiento inmunosupresor. También pueden ser candidatos a un trasplante de islotes los pacientes que ya están sometidos a tratamiento inmunosupresor por haber recibido el trasplante de otro órgano, fundamentalmente pacientes con nefropatía diabética y un trasplante de riñón.
Se demostró que el dispositivo era seguro, bien tolerado y protegía a las células trasplantadas del ataque por parte del sistema inmunológico del receptor, y se comprobó que algunas de las células progenitoras lograban tras el trasplante diferenciarse a distintos tipos de células, entre ellas a células productoras de insulina. Sin embargo, la supervivencia de las células trasplantadas fue pobre debido a una reacción al cuerpo extraño del receptor del trasplante que dejó la cápsula recubierta y aislada impidiendo así la llegada de nutrientes. No se detectó tampoco la presencia de función de las células trasplantadas en ninguno de los 19 pacientes que participaron en el ensayo. En 2017 se inició un nuevo ensayo, con un dispositivo de encapsulación modificado que incorporaba la presencia de fenestraciones o “ventanas” en la membrana para permitir la entrada de vasos sanguíneos a su interior y asegurar así la llegada de nutrientes a las células trasplantadas. Esta aproximación obligó sin embargo a la administración de tratamiento inmunosupresor ya que permitía también que las células del sistema inmunológico del receptor del trasplante pudiesen también llegar al interior de la cápsula y rechazar y destruir las células trasplantadas. Los resultados de este ensayo han mostrado la implantación y presencia de insulina en el 63% de los dispositivos extraídos entre los 3 y los 12 meses después del trasplante, la detección de péptido C circulante (indicativo de la producción de insulina) en de los 17 pacientes trasplantados, así como la capacidad para secretar insulina en respuesta al aumento de la glucosa. Sin embargo, en condiciones basales los niveles de péptido C en sangre eran unas 100 veces inferiores a los normales, y cuando se estimulaba la secreción de insulina, esta era unas 10 veces inferiores a los necesarios para mantener la insulinoindependencia. La mayoría de las células progenitoras parecen diferenciarse hacia células alfa productoras de glucagón y en menor medida a células productoras de insulina. Por lo que respecta a la cápsula, las fenestraciones permitieron la vascularización de las células trasplantadas, pero también la entrada de diversos tipos de células del receptor y que pasaron a ser la población mayoritaria dentro de la cápsula pudiendo comprometer la supervivencia de las células trasplantadas. El tratamiento inmunosupresor administrado dio lugar a los conocidos y relevantes efectos secundarios adversos. Aún con estas limitaciones, el avance aportado por este ensayo es muy significativo. Los resultados más sobresalientes, e inesperados en el momento de hacerse públicos, han sido los obtenidos con un segundo producto celular denominado VX-880 elaborado por la empresa biotecnológica Vertex. A diferencia de las células progenitoras usadas en los ensayos con Encaptra, el producto VX- 8 80 contiene ya islotes pancreáticos diferenciados que han sido obtenidos también a partir de células madre pluripotentes. VX-880 fue aprobado en 2021 y se halla actualmente en estudio en un ensayo clínico de fase 1/2 en pacientes con diabetes tipo 1 con alteración en la percepción de la hipoglucemia e hipoglucemias graves. El trasplante se lleva a cabo, como el de islotes, por infusión en la vena porta, las células no están encapsuladas y los pacientes deben recibir tratamiento inmunosupresor. En el congreso de la American Diabetes Association (ADA) de 2022 se presentaron los resultados
de los dos primeros pacientes, el primero de los cuales había podido suspender el tratamiento con insulina y mantenía una HbA1c de 5,2% a los 9 meses del trasplante. En el congreso de la ADA de este año, Vertex ha presentado ya el resultado de seis participantes en el ensayo. A pesar de haber sido trasplantados con una dosis de células que a priori se consideraba insuficiente, los dos pacientes con un seguimiento superior a los 12 meses habían podido suspender el tratamiento con insulina y mantenían una HbA1c de 5.3% tras 21 meses del trasplante (comparada con 8.6% antes del trasplante) y de 6.0% tras 12 meses (7.6% antes del trasplante). Tres pacientes más, que ya se trasplantaron con una dosis completa de células y que tenían un seguimiento de al menos 90 días también mostraban producción de insulina, reducción de la HbA1c, mejoría del tiempo en rango, y reducción de la dosis diaria de insulina. A la espera de los resultados que se obtengan en los siguientes pacientes incluidos en los ensayos actualmente en marcha, de una valoración del comportamiento de las células trasplantadas a más largo plazo y de los aspectos de seguridad, el salto cualitativo que supone estos resultados es de una enorme magnitud y abren una nueva etapa en el uso de la terapia celular para el tratamiento de la diabetes tipo I
bajo supervisión médica para evitar efectos secundarios como infecciones urinarias o cetoacidosis diabética. VENTAJAS Y DESVENTAJAS Ventajas de los inhibidores del SGLT2: ● Control de la Glucosa y HbA1c : Los agonistas de GLP-1 son efectivos para reducir la glucosa en sangre y mejorar el control de la HbA1c. ● Reducción de la HbA1c : Los estudios han demostrado una disminución consistente de la hemoglobina glicosilada (HbA1c), un marcador del control glucémico, en pacientes tratados con inhibidores del SGLT2. ● Pérdida de peso : Estos fármacos promueven la pérdida de peso al aumentar la excreción de glucosa por la orina, lo que genera un efecto diurético y una disminución del apetito. Producen pérdida de peso en la mayoría de los pacientes, lo que es beneficioso para el control general de la diabetes tipo 2 y las comorbilidades asociadas. ● Beneficios Cardiovasculares : Reducen el riesgo de eventos cardiovasculares y pueden ayudar a reducir la presión arterial y mejorar el perfil lipídico. ● Bajo Riesgo de Hipoglucemia: No suelen causar hipoglucemia cuando se usan en monoterapia o en combinación con medicamentos no hipoglucemiantes. ● Mejora del apetito : La reducción del apetito favorece la adherencia al tratamiento y ayuda a controlar el peso a largo plazo. ● Reducción de la presión arterial : Los inhibidores del SGLT2 pueden contribuir a disminuir la presión arterial, lo que es beneficioso para pacientes con diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular. ● Efectos renoprotectores : Se ha observado que estos medicamentos ralentizan la progresión de la enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2. ● Reducción del riesgo cardiovascular : Algunos estudios sugieren que los inhibidores del SGLT2 pueden reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y de muerte cardiovascular. Desventajas y efectos secundarios: ● Efectos Secundarios Gastrointestinales : Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, especialmente al inicio del tratamiento. Sin embargo, estos efectos suelen disminuir con el tiempo. ● Riesgo de infecciones urinarias : La glucosuria inducida por estos fármacos puede aumentar el riesgo de infecciones del tracto urinario. ● Inyección Subcutánea : A diferencia de los medicamentos orales, los agonistas de GLP-1 requieren inyecciones, lo que puede ser inconveniente para algunos pacientes. ● Cetoacidosis : En raras ocasiones, se ha reportado cetoacidosis en pacientes tratados con inhibidores del SGLT2, especialmente en aquellos con niveles bajos de insulina. ● Amputaciones de miembros inferiores : Algunos estudios han sugerido una posible asociación entre el uso de estos fármacos y un mayor riesgo de amputaciones de miembros inferiores, aunque la evidencia aún no es concluyente y se requieren más investigaciones. ● Riesgo de Pancreatitis : Aunque raro, algunos estudios han asociado el uso de agonistas de GLP-1 con un riesgo ligeramente mayor de pancreatitis, lo que requiere un monitoreo cuidadoso de los síntomas gastrointestinales y la interrupción del tratamiento en caso de sospecha.
● Contraindicación en Pacientes con Enfermedad Renal Grave : Algunos medicamentos de esta clase deben evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que la eliminación de estos medicamentos puede verse afectada. ● Costo : Los medicamentos de la clase de agonistas de GLP-1 pueden ser más costosos que otros tratamientos para la diabetes, especialmente si no están cubiertos por seguros médicos o planes de salud. ● No adecuados para todos los pacientes : Estos medicamentos no son adecuados para todos los pacientes con diabetes, especialmente aquellos con enfermedad renal avanzada o riesgo de cetoacidosis. En general, los inhibidores de SGLT2 son una opción terapéutica eficaz y versátil para pacientes con diabetes tipo 2, especialmente aquellos con comorbilidades como enfermedad cardiovascular o renal. Sin embargo, deben ser utilizados con precaución y bajo supervisión médica para minimizar sus riesgos y maximizar sus beneficios. TRATAMIENTO CON ANÁLOGOS DE GLP- 1 Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) son fármacos de administración subcutánea que contribuyen al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. El GLP-1 es una hormona que se produce en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos y desempeña un papel crucial en la regulación de la glucosa y el apetito. Actúa en el sistema incretina, potenciando la secreción de insulina por parte de la célula β y disminuyendo la secreción de glucagón. Imitan la acción de esta hormona, ayudando a controlar los niveles de glucosa en sangre y proporcionando beneficios en pacientes con la diabetes tipo 2. Los objetivos del tratamiento de la DM2 deben ser la alimentación saludable, la actividad física regular y la abstinencia de tabaco, acompañado siempre de educación diabetológica (ED). Desde el punto de vista del tratamiento farmacológico, en los últimos 10 años ha habido una auténtica revolución para el tratamiento de la DM2 ya que hemos asistido de nuevas familias terapéuticas y mejora de las insulinas disponibles. La reducción en la producción de incretinas (principalmente GLP-1) en el intestino, aumenta la síntesis de glucagón y la insuficiente respuesta en la generación de insulina y la reabsorción aumentada de glucosa en riñón llevan en conjunto a un estado de hiperglucemia, inicialmente postprandial y luego tanto en ayuno como después de la ingesta de alimentos. Por otro lado, retrasan el vaciamiento gástrico junto con el efecto anorexígeno (pérdida de apetito) a nivel del sistema nervioso central. Esto posibilita el control de los niveles de glucemia con pérdida de peso asociada. Además, estas moléculas han demostrado beneficios cardiovascular y renal. El tratamiento de la DM2 va más allá del control de la glucemia. Se apuesta por un abordaje integral, adaptado a las características de la persona con DM2 y multifactorial. Dos aspectos importantes a considerar en el tratamiento farmacológico son la pérdida ponderal y evitar las hipoglucemias. Además, en pacientes con riesgo alto cardiovascular o bien que ya padezcan enfermedad cardiovascular o renal, debe priorizarse el uso de terapias que hayan demostrado beneficio en estos aspectos.
sulfonilureas e insulina o si se toma alcohol. En estos casos, se reduce la dosis de sulfonilurea o insulina,especialmente si la HbA1c es inferior al 8% para evitar hipoglucemias. Los efectos adversos más frecuentes con los ar GLP-1 son los gastrointestinales: náuseas, vómitos y diarrea. Su intensidad suele ser leve-moderada y aparecen en las primeras semanas del tratamiento. Son autolimitados en la mayoría de los casos. Si se combinan con dieta baja en grasas, poco copiosas y con mayor ingesta de agua, estos efectos pueden minimizarse. Tipos Comunes de Agonistas de GLP- 1 Algunos de los medicamentos más conocidos y utilizados en la clase de los agonistas de GLP-1 incluyen:
Desventajas y efectos secundarios: ● Vía de administración: La mayoría de los GLP-1 se administran mediante inyección subcutánea, lo que puede ser incómodo para algunos pacientes. Es importante tener en cuenta que cada persona responde de manera diferente a los tratamientos. ● Efectos gastrointestinales: Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, vómitos y diarrea y estreñimiento, especialmente al inicio del tratamiento. Sin embargo, estos efectos suelen disminuir con el tiempo. ● Hipoglucemia: En algunos casos, pueden provocar niveles bajos de azúcar en sangre. ● Pancreatitis: Aunque es raro, algunos estudios han asociado el uso de agonistas de GLP-1 con un riesgo ligeramente mayor de pancreatitis, lo que requiere un monitoreo cuidadoso de los síntomas gastrointestinales y la interrupción del tratamiento en caso de sospecha. ● Contraindicación en Pacientes con Enfermedad Renal Grave: Algunos medicamentos de esta clase deben evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que la eliminación de estos medicamentos puede verse afectada. ● Reacciones alérgicas: Pueden causar reacciones alérgicas en personas sensibles. ● Costo: Estos medicamentos suelen ser más costosos que otros tratamientos para la diabetes, especialmente si no están cubiertos por seguros médicos o planes de salud.
Fundación Mayo para la Educación y la Investigación Médicas. Diabetes tipo 1 - Síntomas y causas - Mayo Clinic. (2024, marzo 27). Mayoclinic.org. https://www.mayoclinic.org/es/diseases-conditions/type- 1 - diabetes/symptoms-causes/syc- 20353011 Montanya, E. (2023, septiembre 25). Actualidad en terapia celular para la diabetes: trasplante de islotes pancreáticos y trasplante de células derivadas de células madre. Revista Diabetes. https://www.revistadiabetes.org/investigacion/actualidad-en-terapia-celular-para-la-diabetes- trasplante-de-islotes-pancreaticos-y-trasplante-de-celulas-derivadas-de-celulas-madre/ Palanca, A. (2022, octubre 27). Inhibidores de SGLT2 ¿Nueva opción terapéutica en la diabetes tipo 1? Revista Diabetes. https://www.revistadiabetes.org/tratamiento/inhibidores-de-sglt2- nueva-opcion-terapeutica-en-la-diabetes-tipo-1/ Pérez, C. T. (2022, enero 24). Análogos de GLP-1 en diabetes tipo 2. ¿Cuándo utilizarlos y en qué tipo de pacientes? Revista Diabetes. https://www.revistadiabetes.org/tratamiento/diabetes- tipo-2/analogos-de-glp- 1 - en-diabetes-tipo- 2 - cuando-utilizarlos-y-en-que-tipo-de-pacientes/ Ziegler, A.-G. (2023). The countdown to type 1 diabetes: when, how and why does the clock start? Diabetologia, 66(7), 1169–1178. https://doi.org/10.1007/s00125- 023 - 05927 - 2
