Las pequeñas GTPasas de la superfamilia Ras son proteínas de 21 kDa que funcionan
como interruptores moleculares en un gran número de vías de señalización. Dentro de
esta superfamilia se encuentran las proteínas Rho (Ras homologous). Las Rho GTPasas
son interruptores moleculares que adoptan diferentes estados conformacionales en
respuesta a la unión de GDP o GTP. Solo en el estado activo unido a GTP, estas
proteínas son capaces de unirse y activar a sus proteínas efectoras. Es importante
destacar que muchas de las funciones de las Rho GTPasas requieren del anclaje a
membrana para ser funcionales. La actividad de las Rho GTPasas está estrictamente
regulada a fin de estimular local y temporalmente a diferentes efectores celulares. Hasta
el momento se conocen tres clases de proteínas que regulan a las Rho GTPasas: factores
intercambiadores de guanina (GEFs o Guanosine Exchange Factors), proteínas
activadoras de GTPasas (GAPs o GTPase activating proteins) e inhibidores de
disociación de guanina (GDIs o Guanine dissociation inhibitors).
Cuando las proteínas Rho se encuentran activas y ancladas a la membrana, son capaces
de interactuar con diferentes efectores río abajo. Se conocen más de 70 efectores
potenciales para las proteínas de la familia Rac1 y Rho. En este sentido, cada Rho
GTPasa es capaz de activar un grupo definido de efectores y estos efectores pueden ser
tanto efectores catalíticos (ej. quinasas como Pak1, activada por Rac1; la quinasa ROCK,
activada por RhoA, entre otras) como efectores no catalíticos que funcionan como
adaptadores o scaffolds (ej., Diaphanous, Was, Baiap2, entre otros)
Tres miembros de la familia de Rho GTPasas han sido estudiados en detalle: RhoA,
Cdc42 y Rac1. Tradicionalmente, Rac1 ha sido descripta como uno de los reguladores
principales de la reorganización del citoesqueleto de actina, específicamente en la
formación de lamelipodios que contribuyen de manera pivotal a la migración celular. En
este sentido, un ligando extracelular como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) o
insulina, provocan la formación de lamelipodios y ondulaciones de membrana a través de
Rac1. De este rol importante en la regulación del citoesqueleto se desprende que Rac1
está involucrada en la regulación de procesos como endocitosis, tráfico de membrana,
morfología celular, adhesión, spreading y polaridad celular, destacándose la regulación de
la migración celular.
La activación de las GTPasas monoméricas Rho, Rac y Cdc42 se produce por un
intercambio entre un GTP y una molécula de GDP fuertemente unida, catalizado por un
factor intercambiador de nucleótidos de guanina (GEF). De los 85 GEF solo algunos son
específicos para la familia Rho estos se asocian con los extremos de los microtúbulos en
crecimiento uniéndose a uno de los dos +TIP. Esto proporciona una conexión entre la
dinámica del citoesqueleto de microtúbulos y la gran organización del citoesqueleto de
actina, importante para la integración total de la forma y el movimiento celular.
La activación de cdc42 en la membrana plasmática comporta la polimerización de la
actina y su ensamblaje formando filopodios o protuberancias celulares cortas llamadas
microespinas. La activación de Rac induce la polimerización de la actina en la periferia
celular e implica la formación de extensiones de lamelipodios en forma de sabana y rizos
de membrana, que son protuberancias ricas en actina en la superficie dorsal de la célula.
Las proteínas efectoras de Cdc42 como N-WASP, se unen directamente a monómeros de
actina y activan el complejo Arp 2/3, el cual actúa como un sitio de nucleación con para
