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- metoclopramida
- cleboprida
- proclorperazina
- tietilperazina,
- clorpromazina
- perfenazina
- triflupromazina
- haloperidol
- droperidol
- domperidona
- ondansetrón
- granisetrón
- tropisetrón
- metilprednisolona
- dexametasona
- lorazepam
- diazepam
- nabilona
- levonantrodol
- Alizarprida
- Metopimazina
- Prometazina Metoclopramida Florez Nombre del fármaco Metoclopramida Familia Benzamida. Antagonistas dopaminergicos acciones Gastrocinético, antiemético central y periférico Presentación Metoclopramida Lanceran 5Mg/5Ml 120Ml Jarabe Bioquimica Metoclopramida 10Mg Blister 10Tabletas Laproff Metoclopramida 10 mg/ 2 ml I.M./I.V. x 1 Ampolla Corpomeca Metoclopramida Lanceran 2,6Mg/Ml X30Ml Metoclopramida 10mg/2mL 6 Ampollas 2ml Solución Inyectable Gencer Jarabe Clodoxin 5-50Mg /5Ml (metoclopramida + vit B6) Metoclopramida + Vitamina B6 Clodoxin 1-10 Mg/Ml Gotas X 30 Ml Metoclopramida 5mg/5ml Diclopram Jarabe Pediatrico x 100ML Distrilab Pilva: Metoclopramida 10 mg/2mL sol inyec (genérico)….. Soluc in estuche de 10 100….. mg Metoclopramida clorhidrato(genérico) mismos mg de arriba Nombre comercial Metoclopramida, lanceran, clodoxin, diclopram
Indicacion en ads.: prevención de náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO), inducidos por radioterapia (NVIR) o retardados inducidos por quimioterapia (NVIQ) y tto. sintomático de náuseas y vómitos incluyendo los inducidos por migraña aguda; en niños y adolescentes de 1-18 años: como segunda línea de tto. en prevención de náuseas y vómitos retardados en quimioterapia (NVIQ) y en tto. de náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO) (sólo vía IV). Posologia ads.: 10 mg hasta 3 veces/día. Niños: 0,1-0,15 mg/kg de p.c. hasta 3 veces/día. Duración máx. del tto. 5 días. Dosis máx. 0,5 mg/kg/día. I.R. o I.H. graves disminuir dosis. Mecanismo de acción antagonista de receptores dopaminérgicos D2 de estimulación quimicoceptora y en el centro emético de la médula implicada en la apomorfina - vómito inducido. Antagonista de receptores serotoninérgicos 5-HT3 y agonista de los receptores 5- HT4 implicados en el vómito provocado por quimioterapia. Efectos adversos somnolencia, diarrea, astenia, trastornos extrapiramidales (al exceder la dosis recomendada), parkinsonismo, acatisia, depresión, hipotensión, aumento transitorio de la presión arterial. Advertencias precauciones I.R. e I.H., reducir dosis. Riesgo de reacciones extrapiramidales en especial: niños y adolescentes. Respetar intervalo posológico (mín. 6 h) incluso en caso de vómitos y rechazo de dosis. Si se sospecha aparición de SNM, suspender tto. Tto. no superior a 3 meses por riesgo de discinesia tardía. Administrar iny. IV lenta mín. 3 min. Precaución en caso de administración IV a pacientes con mayor riesgo de reacciones cardiovasculares (pacientes de edad avanzada, alteraciones cardiacas, desequilibrio electrolítico no corregido, bradicardia o concomitancia con medicamentos que prolonguen el intervalo QT). Pacientes en enf. neurológicas subyacentes o en tto. con medicamentos que actúen en SNC Contraindicaciones hipersensibilidad. Hemorragia gastrointestinal, obstrucción mecánica o perforación gastrointestinal. Antecedente de discinesia tardía por neurolépticos o metoclopramida. Feocromocitoma. Epilepsia. Parkinson. Combinación con levodopa o agonistas dopaminérgicos. Antecedente de metahemoglobinemia con metoclopramida o deficiencia en NADH citocromo b5 reductasa. Niños < 1 año por aumento del riesgo de reacciones extrapiramidales. Interacciones véase Contr. Además: Antagonismo mutuo con: anticolinérgicos y derivados de morfina. Efecto sedante potenciado por: alcohol, derivados de morfina, ansiolíticos, antihistamínicos H1 sedantes, antidepresivos sedantes, barbitúricos, clonidina y relacionados. Reduce biodisponibilidad de: digoxina, monitorizar concentración. Aumenta biodisponibilidad de: ciclosporina, monitorizar concentración. Aumenta efecto (con aparición de alteraciones extrapiramidales) de: neurolépticos, ISRS. Por vía IV, puede prolongar duración de bloqueo neuromuscular de: mivacurio, suxametonio. farmacocinetica F (%): 32- VD (l/kg): 2,2-3, t1/2 (h): 2,5- CL (l/h): 30- Elimina: R Observaciones: R t1/2 aumenta en insuficiencia renal farmacodinamia Otros Se puede utilizar metoclopramida durante el embarazo en aquellos casos en los que sea clínicamente necesario. Debido a las propiedades farmacológicas (al
Las benzamidas se caracterizan por comportarse como agonistas 5-HT4 , existiendo una buena relación entre actividad procinética y agonismo 5-HT4. En este grupo encaja la acción de la metoclopramida, si bien su potencia como agonista 5-HT4 es inferior a la de otras benzamidas como la cisaprida En relación con los receptores 5-HT3, están también presentes en el plexo mientérico, especialmente en terminaciones aferentes del vago y de los plexos, de forma que su activación provoca fenómenos sensoriales de diverso carácter: incluida la sensación dolorosa reflejos motóricos locales respuestas reflejas complejas incluido el vómito. La metoclopramida posee también actividad antagonista 5-HT3 aunque su potencia es inferior a la del ondansetrón y congéneres Si a la acción anti 5-HT3 se suma la acción central anti-D2, se explica la actividad antiemética de la metoclopramida, objetivable frente a vómitos de origen muy diverso La acción anti-D2 en el SNC es limitada, por ello carece de acción neuroléptica y antipsicótica Si bien es capaz de provocar: aumento de la secreción de prolactina en la hipófisis facilitar la producción de movimientos anormales por bloqueo dopaminérgico en el neostriado restringir la activación del centro del vómito por bloqueo en la zona quimiorreceptora del centro del vómito (en el área postrema) .1.2. Características farmacocinéticas : La metoclopramida se absorbe casi por completo por vía oral tmáx de 0,5-2 horas, biodisponibilidad es muy variable del 32-98 % debido a su metabolismo presistémico. Se distribuye ampliamente con un VD de 2,2 a 3,4 l/kg, se une a proteínas pobremente (40 %) se metaboliza extensamente, siendo excretada por orina de forma activa en el 20 %. El aclaramiento total plasmático es de 4-7 l/kg. La semivida es de 2,5 a 5 horas (media de 4,5 horas), similar en niños y adultos, pero si existe insuficiencia renal, aumenta hasta 14 horas. Pasa a la leche materna, pero las concentraciones alcanzadas en el niño al parecer son muy pequeñas. Reacciones adversas Los efectos secundarios que limitan el uso de la metoclopramida se deben a sus efectos en el SNC.: Estos efectos se presentan en el 10-20 % de los pacientes, su gravedad varía desde: la leve ansiedad, depresión, nerviosismo e insomnio Síntomas más incapacitantes con marcada: ansiedad, confusión, desorientación y alucinaciones.
La acción antidopaminérgica ocasiona manifestacionesextrapiramidales. Las agudas pueden manifestarse en forma de acatisia, que aparece poco después de iniciado el tratamiento y cede al suspender la medicación, pero en niños son más frecuentes las distonías con trismo, tortículis, espasmo facial, opistótonos, crisis oculógiras, que ceden con anticolinérgicos centrales o con diazepam. El parkinsonismo es más frecuente en los ancianos sometidos atratamientos prolongados: se ha descrito también la aparición de discinesia tardía. Puede producir hiperprolactinemia, con galactorrea, ginecomastia y amenorrea. En pacientescon feocromocitoma puede desencadenar crisis hipertensoras. Ocasionalmente puede provocar diarrea. No parece que sea teratógena. Aplicaciones terapéuticas: La dosis por vía oral en el adulto es de 10-20 mg cada 8 horas, administrada antes de las comidas. Por vía parenteral es preferible no rebasar los 10 mg en cada dosis, que puede repetirse cada 6- horas. En los vómitos por citotóxicos muy emetizantes, las dosis serán mayores. En los niños, la dosis máxima diaria no debe superar a los 0,5 mg/kg/día; las dosis recomendadas son las siguientes: hasta 1 año de edad, 1 mg 2 veces al día; 1-3 años, 1 mg 2-3 veces al día; 3- años, 2 mg 2-3 veces al día, y 5-9 años,2,5 mg 3 veces al día. Por su actividad procinética, la metoclopramida se emplea en: trastornos de la motilidad del tracto gastrointestinal alto. Facilita el vaciamiento gástrico en la gastroparesia diabética cuando se emplea de forma crónica por vía oral a dosis de 30-60 mg/día (divididas en 3 tomas), así como en la paresia posvagotomía; la que acompaña al ataque agudo de migraña puede ser tratada con una dosis de 10 mg por vía IV, pues la vía oral suele ser muy poco útil y lo mismo sucede en la gastroparesia posquirúrgica. Su acción aguda es útil también cuando hay que hacer una intervención quirúrgica urgentemente y se sospecha que hay contenido gástrico, o en el parto cuando la mujer ha estado sometida a tratamiento con opioides. Por vía IV a dosis de 10 mg (de 1 a 5 mg en niños entre 2-3 y 12 años) facilita el diagnóstico radiológico al acelerar el tránsito del contraste opaco y relajar la pared duodenal. El aumento del tono del esfínter esofágico inferior no siempre es apreciable, especialmente si hay enfermedad previa, pero la facilitación del vaciamiento gástrico puede contribuir a reducir el reflujo gastroesofágico. Síntomas diversos inespecíficos relacionados con trastornosfuncionales digestivos (dispepsias) suelen ser tratadoscon metoclopramida de manera convencional; sin embargo, los estudios suelen
Antagonista de receptores serotoninérgicos 5-HT3 y agonista de receptores 5- HT4 implicados en vómito provocado por quimioterapia. Acción procinética por antagonismo de receptores D2 a nivel periférico y acción anticolinérgica indirecta que facilita la liberación de acetilcolina. Efectos adversos Reacciones extrapiramidales con espasmos musculares de cara, cuello o lengua (en niños y adolescentes si se sobrepasan las dosis recomendadas). Metahemoglobinemia en recién nacidos. Somnolencia o sedación, y en ancianos sometidos a ttos. prolongados, disquinesias tardías. En ttos. prolongados: hiperprolactinemia, tensión mamaria, galactorrea, amenorrea, ginecomastia y/o impotencia. Advertencias precauciones No debe administrarse en 1 er trimestre de embarazo. Contraindicaciones Hemorragias, obstrucción, perforación, disquinesia tardía a neurolépticos. Interacciones Potencia efectos de: fenotiazinas y otros antidopaminérgicos sobre SNC. Disminuye efecto de: digoxina y cimetidina. Acción en tracto digestivo neutralizada por: anticolinérgicos y analgésicos narcóticos. Efecto sedante potenciado por: alcohol, tranquilizantes, hipnóticos o narcóticos. farmacocinetica F (%) VD (l/kg) t1/2 (h) CL (l/h) Elimina Observaciones farmacodinamia otros No debe administrarse durante el primer trimestre del embarazo, aún cuando no se han comprobado efectos teratogénicos. No se recomienda administrar durante la lactancia. Durante el tratamiento deben evitarse situaciones que requieran un estado especial de alerta, como la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria peligrosa. Resumen florez La cleboprida comparte muchas de las acciones de la metoclopramida, incluida la acción antidopaminérgica central, si bien es más potente que la metoclopramida. Su semivida es de unas 5 horas. Las aplicaciones terapéuticas y las reacciones adversas son también similares. Por vía oral, la dosis es de 0,5 mg, 3-4 veces al día en adultos En niños, 0,2 mg/kg/día para lactantes 0,2 mg 3 veces al día en niños de 6-12 años. Parenteral 0,5-1mg https://www.farmatodo.com.ve/producto/114616401-metoclopramida-5mg5ml-diclopram-jarabe- pediatrico-x-100ml-distrilab https://www.codeforvenezuela.org/mt/buscador-de-medicamentos
3.- proclorperazina Nombre del fármaco Familia acciones Presentación Nombre comercial Indicacion Posologia Mecanismo de acción Efectos adversos Advertencias precauciones Contraindicaciones Interacciones farmacocinetica F (%) VD (l/kg) t1/2 (h) CL (l/h) Elimina Observaciones farmacodinamia otros La actividad antiemética de las fenotiazinas (v. cap. 31) se debe a su capacidad de bloquear, en grado variable, los receptores D2, H1 (de ahí su eficacia en los procesos que cursan con vértigo, v. más adelante) y colinérgicos muscarínicos. Su eficacia e indicaciones son similares a las de la metoclopramida en los diversos tipos de vómitos, si bien es mayor el riesgo de producir sedación y movimientos anormales del tipo de las distonías y acatisia, e hipotensión. La proclorperazina oral tiene baja biodisponibilidad, su semivida es de unas 7 horas. Las dosis convencionales son de 5-10 mg por vía oral cada 6-8 horas o 25 mg por vía rectal cada 12 horas. Por vía parenteral, 5- 10 mg IM cada 12 horas (dosis máxima: 40 mg/día); para vómitos provocados por citotóxicos se ha llegado a administrar 100-120 mg/día, con el consiguiente riesgo Proclorperazina via parenteral 5-10mg, via oral 10mg/4 h
- tietilperazina Nombre del fármaco Familia acciones Presentación Nombre comercial Indicacion Posologia Mecanismo de
Interrumpir en caso de hipertermia inexplicable por riesgo de SNM. Advertir al paciente de que si aparecen signos sugerentes de infección, acuda al médico para hacer analítica completa e interrumpir el tto. si aparecen cambios importantes (hiperleucocitosis, granulocitopenia) en este recuento. Riesgo de tromboembolismo venoso. Control glucémico en diabetes mellitus o con factores de riesgo. Concomitancia con litio, antiparkinsonianos dopaminérgicos. Si aparece íleo paralítico tratar con urgencia. Evitar ingesta de alcohol. Niños: evaluar la capacidad de aprendizaje (ajustar dosis en función de respuesta clínica). Riesgo de asfixia en niños < 6 años (sólo para comp). Vía parenteral: disponer de perfus. IV para prevenir hipovolemia y colocar al paciente en decúbito dorsal si aparece hipotensión ortostática. Contraindicaciones Hipersensibilidad a fenotiazinas, niños < 1 año, coma barbitúrico y etílico, riesgo de glaucoma de ángulo agudo o de retención urinaria ligada a problemas uretroprostáticos; agentes dopaminérgicos; antecedentes de agranulocitosis; lactancia; citalopram, escitalopram Interacciones Véase Contraindicaciones y Advertencias y precauciones Además: Antagoniza los efecto de: levodopa. Absorción disminuida por: sales, óxidos e hidróxidos de Al, Mg o Ca (espaciar 2 h). Riesgo de hipotensión ortostática con: antihipertensivos. Riesgo de prolongación QT con: quinidina, procainamida, amiodarona, mibefradil, eritromicina, cotrimoxazol, trimetoprim-sulfametoxazol, azitromicina, ketoconazol, pentamidina, cisaprida, probucol, antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos, haloperidol y otras fenotiazinas, agentes organofosforados y vasopresina. Adición de efectos con: depresores del SNC. Adición de reacciones adversas atropínicas con: atropina, sustancias atropínicas, imipramina, anti- H1 , sedantes, antiparkinsonianos anticolinérgicos, antiespasmódicos atropínicos, disopiramida.Con antidiabéticos a dosis altas: elevación de la glucemia. Concentraciones plasmáticas aumentadas por: inhibidores potentes de CYP1A2 (ciprofloxacino, enoxacino, fluvoxamina, clinafloxacino, idrocilamida, oltipraz, ácido pipemídico, rofecoxib, etintidine, zafirlukast?) o moderados (como methoxsalen, mexiletina, contraceptivos orales, fenilpropanolamina, tiobendazol, vemurafenib, zileuton). Disminuye efecto antihipertensivo de: guanetidina. Provoca riesgo de alteraciones del ritmo ventricular con: sultopride. farmacocinetica F (%)? VD (l/kg) < 10 t1/2 (h) 20 CL (l/h) 7 Elimina 166 Observaciones H farmacodinamia otros No hay estudios experimentales en animales sobre una posible acción teratógena. Una extensa exposición a clorpromazina durante el embarazo no ha revelado efecto teratógeno. Se aconseja guardar un equilibrio psíquico maternal durante el embarazo para evitar descompensación. Si el tratamiento es necesario para asegurar este equilibrio, deberá iniciarse y continuarse a la
dosis efectiva durante todo el embarazo. En recién nacidos expuestos a fenotiazinas durante el tercer trimestre de embarazo se han notificado trastornos respiratorios incluyendo desde taquipnea a distrés respiratorio, bradicardia e hipotonía, más frecuentemente cuando se administran conjuntamente con otros medicamentos como psicotrópicos o antimuscarínicos. Signos relacionados con las propiedades atropínicas de fenotiazinas como íleo meconial, excreción retardada del meconio, dificultad en el inicio de la lactancia, distensión abdominal, taquicardia. Los recién nacidos expuestos a medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre de embarazo pueden presentar reacciones adversas extrapiramidales y/o síntomas de abstinencia que pueden variar en severidad y duración después del parto, se aconseja un cuidadoso control. Se han notificado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos alimenticios. Se debe monitorizar a los recién nacidos cuya madre reciba clorpromazina. Estudios en animales por vía oral han mostrado toxicidad reproductiva (embrio/fetotoxicidad dosis relacionada: aumento de resorciones y muerte de fetos). No hay datos adecuados en animales en relación con la toxicidad reproductiva con clorpromazina por vía parenteral. En humanos, no ha sido evaluado el riesgo teratogénico de clorpromazina. Diferentes estudios prospectivos epidemiológicos realizados con otras fenotiazinas han aportado resultados contradictorios en relación con el riesgo teratogénico. Lactancia Clorpromazina La clorpromazina se excreta en la leche materna. Debido a los efectos adversos graves que puede producir en el lactante, el médico debe valorar sustituir la lactancia materna por lactancia artificial o la interrupción del tratamiento con clorpromazina. Efectos sobre la capacidad de conducir Clorpromazina Clorpromazina actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir: somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminución de la capacidad de reacción. Estos efectos así como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaución a la hora de conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento. Resumen de florez Clasificación de los neurolépticos A partir del descubrimiento de la clorpromazina como fenotiazina con actividad antipsicótica (derivada del antihistamínico fenotiazínico prometazina, v. cap. 19), la mayoría de los neurolépticos clínicamente válidos mostraron un perfil farmacológico, terapéutico y yatrogénico muy similar, por lo que su clasificación se basó en características estructurales. El punto clave de su acción se centró en la acción bloqueante de receptores dopaminérgicos D2, como más adelante se explicará. Ciertas
Junto a la acción neuroléptica, y quizá contribuyendo en parte a ella, los neurolépticos bloquean de modo variable, según el producto utilizado y la dosis, el sistema nervioso vegetativo, tanto el componente a-adrenérgico como el parasimpático y tanto a nivel periférico como central. Este bloqueo contribuye a reducir la reactividad del paciente ante los diversos estímulos. A primera vista, la acción tranquilizante del neuroléptico podría parecer similar a la de los hipnóticos clásicos, pero existen diferencias fundamentales: con los hipnóticos, el paciente entra en sueño cada vez más profundo si se aumenta la dosis, hasta llegar a la anestesia o al coma; con los neurolépticos, el enfermo no duerme, a menos que lo necesite, pero está sosegado, y nunca las dosis altas llegan a producir anestesia o coma. Esto indica que el sitio de acción en el SNC y el mecanismo de acción difieren sustancialmente en uno y otro caso. Cuando las dosis de un neuroléptico son elevadas, produce un cuadro motórico de inmovilización completa, denominado catalepsia. No hay parálisis, pero tampoco hay movimiento, y tanto el tronco como las extremidades adoptan las posturas más extrañas que se les impongan..Esta acción cataléptica, fácilmente demostrable en animales, no es observable con todos los neurolépticos; la clozapina y algunas benzamidas no la poseen.
- Mecanismos de las acciones fundamentales. Los neurolépticos antagonizan de manera selectiva y.específica todo el espectro de acciones de la dopamina.y de los agonistas dopaminérgicos directos.o indirectos.(apomorfina, anfetamina, bromocriptina, etc.), tanto en su expresión conductual como motórica. Este antagonismo es consecuencia del bloqueo selectivo, aunque de intensidad variable, de los receptores dopaminérgicos.presinápticos y postsinápticos. También es variable el.subtipo de receptor preferentemente afectado. El bloqueo de los receptores postsinápticos se manifiesta en las áreas y núcleos cerebrales a los que llegan las terminaciones nerviosas de los sistemas dopaminérgicos de larga y corta proyección (v. cap. 24, II, 4): corteza cerebral, sistema límbico, estriado e hipófisis. El bloqueo de los receptores presinápticos suprime su acción autoinhibidora sobre la actividad de la neurona dopaminérgica, con lo que aumenta la frecuencia de descargas neuronales y la liberación de dopamina, acciones ambas que en cierto modo tratan de contrarrestar el bloqueo postsináptico y son causa del incremento en la velocidad de recambio de la dopamina y en el vertido de sus principales metabolitos (AHV y DOPAC, v. cap. 15) en el espacio extracelular y posteriormente en el LCR y en la sangre. Sin embargo, este conjunto de acciones no es homogéneo en todos los sistemas dopaminérgicos del cerebro ni es idéntico para todos los neurolépticos. Además, aparece.entremezclado con los resultados de los procesos de regulación a corto y largo plazo, lo que obliga a señalar toda una serie de matices que a veces complican el resultado final. Bloqueo dopaminérgico Como se aprecia en la tabla 31-2, los neurolépticos bloquean. todos los subtipos de receptores dopaminérgicos,.pero su máxima afinidad se expresa, en general, por el.grupo formado por los subtipos D2/D3/D4 y especialmente.por el D2. De hecho, existe una óptima correlación entre la afinidad de los neurolépticos por este subtipo y las concentraciones clínicamente eficaces en el enfermo esquizofrénico, como se comprueba en la figura 31-2; la única excepción es la clozapina, que se desvía de la línea de correlación, pero retorna a ella si se considera su afinidad por el subtipo D4. Más adelante se volverá sobre este dato.
Existe también una buena correlación entre ocupación de receptores D2 y algunos de los efectos secundarios de los neurolépticos, particularmente la aparición de efectos extrapiramidales y el aumento de prolactina, pero este hecho también será precisado posteriormente. Todo este conjunto de datos invita a proponer que las principales acciones de los neurolépticos son consecuencia del bloqueo D2. Sin embargo, existen importantes cuestiones que hay que resolver. El bloqueo de receptores D2 aparece unas pocas horas después de la administración del fármaco, así como la aparición de algunos de sus efectos farmacológicos (apaciguamiento emocional, ciertas reacciones.extrapiramidales y aumento de la velocidad de recambio.de la dopamina), mientras que los efectos auténticamente.antipsicóticos necesitan procesos que tardan.días y semanas en conseguirse. Ello obliga a pensar que,.o bien el bloqueo dopaminérgico es sólo el comienzo de.una serie de reacciones en cadena dentro de los sistemas.cerebrales que necesitan tiempo para establecer un nuevo.equilibrio neuroquímico, o bien los neurolépticos actúan.también sobre receptores de otros sistemas neuroquímicos, y sólo cuando se estabilizan las interacciones entre unos y otros aparece la actividad antipsicótica. El bloqueo de los autorreceptores dopaminérgicos, tanto a la altura.del soma como a la de las terminaciones nerviosas, provoca la hiperactividad.neuronal y la liberación de dopamina, efectos contrarios a los del.bloqueo postsináptico, pero que, probablemente, no consigue superarlo.del todo; de hecho, dosis altas de neurolépticos causan de forma aguda.reacciones extrapiramidales que suelen ser consideradas consecuencia.de la reducción aguda de la actividad de la vía nigroestriada. Sin embargo,.cuando el bloqueo con neurolépticos se prolonga, la hiperactividad dopaminérgica y el aumento del recambio de dopamina declinan gradualmente hasta desaparecer, al menos en los sistemas dopaminérgicos nigroestriado y mesolímbico. Este declive se debe a la instauración de un bloqueo por despolarización tanto en las neuronas de la sustancia negra (A9) como en las del área tegmental ventral (A10), estas últimas origen de las vías mesolímbica y mesocortical (v. fig. 24-3). Este silencio neuronal es interpretado como consecuencia de un bloqueo producido por la despolarización excesiva originada en la neurona proviniente de los sistemas de retroalimentación, neurona que se encuentra en las áreas de proyección de los sistemas dopaminérgicos. Curiosamente, las neuronas.que proyectan al estriado o al sistema límbico originan bloqueo por despolarización y esto concuerda con el hecho de que los efectos secundarios resultantes del bloqueo (p. ej., extrapiramidalismo agudo) sufren el fenómeno de la tolerancia. En cambio, las neuronas que proyectan a la corteza frontal no presentan el bloqueo por despolarización (quizá porque tienen menos autorreceptores en su terminación); en este sistema, el bloqueo postsináptico supera el mecanismo de compensación, se mantiene y no presenta signos de tolerancia. Estos resultados sugieren que la actividad antipsicótica se instaura cuando la actividad dopaminérgica disminuye definitivamente, tanto por bloqueo postsináptico de los receptores en las áreas de proyección dopaminérgica como por el silencio de las neuronas debido al bloqueo por despolarización, tanto a nivel cortical como a la altura del sistema límbico. La acción en el estriado, sin embargo, no parece que contribuya a la acción terapéutica y sí, en cambio, a la yatrogenia extrapiramidal aguda y crónica (discinesia tardía) y a la catalepsia. Si la eficacia antipsicótica de los neurolépticos se debe, al menos en parte, al bloqueo de la actividad dopaminérgica, queda implícita la idea de que en la esquizofrenia existe un predominio de actividad dopaminérgica. Ya se ha explicado anteriormente que no se ha podido demostrarla.
Hay indicios que apuntan a la idea de que existe una asociación entre los síntomas negativos de la esquizofrenia y la reducción de la función del lóbulo frontal. De hecho, estos síntomas se parecen a los que muestran los pacientes con esiones del lóbulo frontal. En la esquizofrenia hay una reducción en la actividad metabólica de dicha región, demostrable con técnicas de neuroimagen, y dentro de ella la corteza prefrontal dorsolateral desempeña un papel especial en las funciones cognitivas complejas, como son el discernimiento y la estrategia. Varios datos indican que esta área está sometida a la influencia de la inervación dopaminérgica mesocortical. Esto significa que los síntomas negativos de la esquizofrenia serían la consecuencia de una hipofunción dopaminérgica mesocortical, razón por la cual difícilmente un bloqueante dopaminérgico podría mejorarlos. El problema, entonces, se plantea en cómo hay que explicar la acción eficaz de la clozapina ya que mejora los síntomas negativos, a pesar de que se comporta como bloqueante de receptores dopaminérgicos. Datos experimentales diferentes de los anteriormente explicados pueden arrojar nueva luz sobre esta aparente paradoja. Se acepta que la inducción en una neurona de genes de acción inmediata (p. ej., el c-fos) por parte de un agente (físico o químico) refleja la acción estimuladora de dicho agente sobre esa neurona. Todos los antagonistas D2, incluidos los fármacos antipsicóticos, aumentan los niveles de proteína Fos en el estriado de la rata, pero lo hacen de manera diferenciada:.todos ellos administrados de forma aguda (típicos y atípicos) aumentan la expresión de Fos en el compartimiento del núcleo accumbens denominado concha del accumbens, mientras que sólo los típicos (los que provocan extrapiramidalismo) incrementan Fos en el neoestriado (caudado/putamen). Esta activación neuronal corresponde probablemente a la reacción excitadora consecutiva al bloqueo de receptores antes señalada y su selectiva diferenciación explica la selectividad del sitio en que actúan los diversos neurolépticos. Pero dentro de los neurolépticos atípicos, la clozapina muestra una.peculiaridad no compartida por los demás: la capacidad de activar en la corteza prefrontal medial de la rata, en su porción más ventral, la liberación de dopamina y la formación de las proteínas Fos y Fras. La.corteza infralímbica de la rata parece que corresponde a la corteza orbitaria.medial del primate y a los aspectos ventrales de la región cingulada.anterior; es menos claro si la corteza prelímbica de la rata corresponde a la corteza prefrontal dorsolateral de los primates y de la especie humana. Es evidente, pues, que la clozapina ejerce acciones muy características: aumenta la concentración extracelular de dopamina y la expresión de Fos en la corteza prefrontal d la rata, sobre todo en su.porción más ventral, y esto se corresponde con acciones de la clozapina también peculiares en la especie humana: la mejoría de los síntomas negativos, precisamente los que se corresponden con la hipofunción de la corteza prefrontal, y su eficacia para mejorar síntomas rebeldes a otros neurolépticos. Los neurolépticos atípicos racloprida, sulpirida y remoxiprida, con un perfil propio de acción sobre receptores D2-D4 no inducen Fos en la corteza prefrontal. Tampoco lo hacen los bloqueantes específicos D1/D5 ni los antagonistas de receptores 5-HT2A o de otros tipos de receptores. Por lo tanto, parece que la clozapina actúa por un mecanismo diferente y no asociado a receptores conocidos, quizás un subtipo de receptores dopaminérgicos aún no identificado. De hecho, su doble acción —liberación de dopamina e inducción de genes de acción inmediata— es compartida por otros agonistas dopaminérgicos. Se ha propuesto también que la acción del fármaco sobre las neuronas de la corteza prefrontal podría no ser directa sino transináptica, es decir, consecuencia de la activación.en otros núcleos que envían fibras de carácter glutamatérgico.a la corteza (tálamo
medial, amígdala basolateral, corteza entorrinal e hipocampo). De hecho, la clozapina provoca Fos también en el núcleo periventricular del tálamo. Por último, es posible también que la clozapina facilite la actividad glutamatérgica que desde la corteza se proyecta hacia el sistema límbico, como se ha explicado en I, 1.3, e influye sobre la actividad dopaminérgica de este sistema. Todos estos hechos confirman la idea de que la hipótesis dopaminérgica, tal y como fue planteada inicialmente, dista de ser una hipótesis unitaria y excluyente; requiere el análisis riguroso de las funciones de otros sistemas neuroquímicos. La eficaz incorporación de nuevos neurolépticos atípicos para el tratamiento de la esquizofrenia puede ayudar a esclarecer nuevos datos patogenéticos. 3.4. Fenómenos de hipersensibilidad La administración mantenida de neurolépticos provoca un fenómeno de hipersensibilidad ocasionado por un aumento en el número de receptores D2 postsinápticos. Este efecto se aprecia claramente sobre el estriado y es menos claro sobre la corteza. En consecuencia, se puede demostrar mayor sensibilidad en la respuesta a fármacos agonistas dopaminérgicos. En realidad bastan unos pocos días de administración (de 7 a 15) para que se pueda objetivar el aumento de receptores y la consiguiente hipersensibilidad. Normalmente, ésta permanece oculta por la acción bloqueante del neuroléptico, pero puede expresarse si aparece una causa que descompense el equilibrio: administración de una sustancia dopaminérgica, reducción de.dosis o supresión del neuroléptico. Para muchos autores,.esta hipersensibilidad dopaminérgica es la base de una.reacción adversa que aparece en ocasiones tras tratamientos prolongados: la discinesia tardía (v. 5.2). 3.5. Acción sobre otros sistemas de transmisión El bloqueo dopaminérgico constituye actualmente la hipótesis más coherente de la acción neuroléptica, pero, como ya se ha indicado, quedan muchos puntos oscuros por explicar. Según se aprecia en la tabla 31-2, varios sistemas neuroquímicos presentes en el sistema límbico.y en la corteza pueden ser afectados por estos fármacos. Además, y como consecuencia del tratamiento crónico, pueden surgir fenómenos compensatorios en otros sistemas neuroquímicos e, incluso, en la actividad mediada por compuestos que cotransmiten con la dopamina,.como por ejemplo la colecistocinina. El bloqueo de a-adrenoceptores, ostensible tanto a nivel central como.periférico, es más evidente en el caso de las fenotiazinas que en el de las.butirofenonas o de las benzamidas, pero tanto unas como otras antagonizan.en el sistema límbico la activación de la adenililciclasa ligada a la noradrenalina,.con independencia del bloqueo de a-adrenoceptores. Este.tipo de acciones, junto con el bloqueo dopaminérgico, puede contribuir.a la expresión de alguna de las acciones fundamentales, como puede ser.el antagonismo de la conducta de autoestimulación provocada en animales.mediante colocación de electrodos en los sistemas catecolaminérgicos, y ayudar a aplacar ciertos procesos de reforzamiento o a reducir el impacto de estímulos o procesos particularmente motivadores de la conducta —lo que se ha denominado «el componente anhedónico» de los neurolépticos—, y contribuir así a la acción antipsicótica. Los neurolépticos modifican también los niveles de neuropéptidos en el SNC y, más concretamente, en el sistema límbico, donde muchos de ellos forman parte de circuitos de axón corto que
Modifican principalmente las funciones de relación hipotálamo- hipofisaria: a) Aumentan la secreción y liberación de prolactina, tanto por inhibir la vía dopaminérgica que controla la secreción hipotalámica del factor inhibidor de prolactina, como por bloquear directamente los receptores dopaminérgicos que existen en las células mamotrofas de la hipófisis. b) Producen amenorrea en las mujeres, por reducir la secreción de las gonadotropinas FSH y LH; de hecho, desaparece el pico de LH característico de la ovulación. Pueden aparecer reacciones de seudoembarazo y, en el varón, reducción del tamaño testicular y de la concentración de andrógenos. Se aprecia también reducción de la libido en el hombre. c) Llegan a inhibir la secreción de hormona del crecimiento, aun cuando no se han descrito alteraciones en el crecimiento de las personas jóvenes sometidas al tratamiento con neurolépticos. Ocasionan acciones variables sobre la secreción de ACTH. d) El tratamiento crónico provoca un incremento en los niveles del opioide endógeno met-encefalina en el estriado, así como un aumento de b-endorfina en el plasma, tanto de animales como de personas esquizofrénicas; su repercusión clínica todavía está por determinar. e) En ocasiones, algunos neurolépticos provocan un cuadro que sugiere secreción aumentada de hormona antidiurética, con hiponatremia, hipoosmolaridad del suero y una muy elevada osmolaridad en orina, sin síntomas de deshidratación. f) Con frecuencia, los enfermos tratados con neurolépticos aumentan de peso, tanto por un incremento del apetito como por una posible reducción de la actividad física. Resulta difícil concretar la causa de todas estas alteraciones. Ciertamente, el bloqueo de receptores dopaminérgicos es el responsable de algunas de ellas, pero la intrincada interacción de diversos sistemas de neurotransmisión (diversas monoaminas, péptidos, etc.) en los mecanismos neuroendocrinos hace difícil proponer un mecanismo unitario para todas. 4.3. Efectos vegetativos Pueden bloquear receptores de localización periférica dopaminérgicos, colinérgicos, a-adrenérgicos, serotonérgicos e histamínicos; la intensidad del bloqueo es variable según el neuroléptico y el tipo de receptor. En consecuencia, pueden producir sequedad de boca, estreñimiento, dificultad para la micción, pérdida de eyaculación e hipotensión postural. En cuanto a las acciones de algunos neurolépticos sobre el sistema nervioso entérico y la motilidad gastrointestinal, véase capítulo 44.
- Reacciones adversas generales Algunas derivan del propio mecanismo de acción, mientras que otras son de carácter alérgico o de causas desconocidas; unas aparecen de manera inmediata, a dosis terapéutica o por sobredosificación, mientras que otras lo hacen de forma diferida. La gravedad y la frecuencia son también variables, pero con más frecuencia de lo que se piensa, su carácter desagradable puede limitar el cumplimiento terapéutico por parte del enfermo.
5.1. Sedación y bloqueo vegetativo La sedación es completamente independiente de la acción neuroléptica y no contribuye a la acción antipsicótica; suele desarrollarse tolerancia a la acción sedante durante los primeros días. El bloqueo vegetativo es consecuencia de la acción antagonista sobre receptores a-adrenérgicos y colinérgicos, y se manifiesta por los efectos ya conocidos. Tanto la sedación como el bloqueo neurovegetativo son muy variables según la familia y el compuesto utilizado (tabla 31-3). 5.2. Reacciones extrapiramidales Unas son agudas, por sobredosificación: parkinsonismo, movimientos discinéticos y acatisia; otras aparecen en el curso del tratamiento crónico: la discinesia tardía. En las agudas aparece el fenómeno de la tolerancia. Las reacciones agudas aparecen como consecuencia del bloqueo de receptores dopaminérgicos en la vía nigroestriada. Esto explica el síndrome parkinsoniano, cuyo mecanismo patogénico es comparable al que ocurre en la enfermedad de Parkinson (v. cap. 30): temblor, marcha festinante, salivación, rigidez, facies inexpresiva. Téngase presente que algunos de estos síntomas también pueden ser propios de la misma enfermedad psicótica. El parkinsonismo responde bien a la terapéutica anticolinérgica; la levodopa y los agonistas dopaminérgicos lógicamente están contraindicados porque, al activar receptores dopaminérgicos, agravan la enfermedad psicótica. En cuanto a los movimientos discinéticos y la acatisia, puede coexistir en su patogenia una mezcla de bloqueo dopaminérgico de receptores postsinápticos y de hiperactividad neuronal dopaminérgica por bloqueo de autorreceptores; existe, en definitiva, un desequilibrio en el delicado equilibrio de mecanismos dopaminérgicos del estriado. Ceden al reducir la dosis; si la discinesia es muy intensa, se puede administrar diazepam o un anticolinérgico por vía parenteral (v. cap. 30, VI, 3). 540 Farmacología humana La discinesia tardía aparece en general tras varios meses o años de tratamiento; a diferencia de las reacciones anteriores, empeora al reducir o tratar de suspender el tratamiento o al añadir fármacos anticolinérgicos, mientras que mejora temporalmente al incrementar la dosis de neuroléptico. Se manifiesta de forma muy variada: movimientos bucolinguofaciales, movimientos coreicos de cuello, tronco o extremidades, de intensidad y combinaciones muy variables. Por las características señaladas, ha sido considerado un cuadro característico de hiperactividad dopaminérgica en el eje nigroestriado, consecuencia del desarrollo de hipersensibilidad de receptores dopaminérgicos (v. 3.1), pero ciertos datos de naturaleza clínica y experimental no encajan del todo con esta hipótesis. La discinesia se manifiesta a veces en la evolución natural de la esquizofrenia no tratada con neurolépticos; el síndrome aparece con frecuencia de manera muy tardía, a pesar de que la hipersensibilidad de receptores se aprecia ya en las primeras semanas de tratamiento; sólo el 20 % de los enfermos desarrolla el cuadro, aunque la hipersensibilidad en animales aparece de modo constante; en el 40 % de los enfermos, el síndrome continúa meses después de retirar la medicación, aun cuando la hipersensibilidad desaparece. Por todo ello, no se descarta la posibilidad de que en la patogenia intervengan factores adicionales, como la reducción de la actividad GABA
