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FARMACOS&

ANTIDEPRESIVOS!

Rebeca0Labeaga0Sierra,0

Los!antidepresivos!son!la!2ª!causa!más!frecuente!de!intoxicación!farmacológica!en!nuestro!medio!

tras!las!benzodiacepinas.!

Los!inhibidores!selectivos!de!la!recaptación!de!serotonina!(ISRS)!ampliamente!utilizados!presentan!

un!margen!terapeútico!muy!amplio.!

Sin!embargo,!los!antidepresivos!tricíclicos!(ADT)!y!los!inhibidores!de!la!monoaminooxidasa!(IMAO)!

a!pesar!de!que!han!pasado!a!un!segundo!plano!en!el!tratamiento!de!la!depresión,!aún!se!siguen!

prescribiendo!y!comportan!un!riesgo!grave!de!intoxicación.!!

ANTIDEPRESIVOS0TRICÍCLICOS1!

Son!fármacos!que!se!utilizan!no!solo!en!el!tratamiento!de!la!depresión,!sino!también!en!!dolores!

neuropáticos,!migrañas,!eneuresis!y!déficit!de!atención.!

Actúan!a!nivel!del!SNC!inhibiendo!la!recaptación!de!catecolaminas!(norepinefrina,!serotonina!y!

menos!dopamina)!y!bloqueando!los!receptores!colinérgicos!muscarínicos!de!la!acetilcolina!y!los!de!

histamina!H1.!!

A!nivel!cardiovascular!inhiben!los!canales!rápidos!de!sodio!(efecto!quinidina-like)!y!tienen!un!

efecto!alfabloqueante!periférico.!

Tienen!por!tanto!un!efecto!antidepresivo!al!inhibir!la!recaptación!de!serotonina!y!noradrenalina,!

pero!también!otros!efectos!no!deseados!como!son!el!estreñimiento,!visión!borrosa,!sequedad!de!

boca,!mareo,!hipotensión…!

Son!la!amitriptilina,!clomipramina,!doxepina,!imipramina,!trimipramina,!amoxamina,!

desipramina,!nortriptilina!y!proptriptilina.!

Tienen!un!bajo!umbral!de!toxicidad,!con!dosis!terapéuticas!de!2.4!mg/kg.!

Dosis!de!10-20!mg/kg!producen!manifestaciones!graves!clínicas!y!electrocardigráficas.!

Dosis!superiores!a!25!mg/kg!son!potencialmente!letales.!

Su!absorción!es!lenta!debido!al!efecto!anticolinérgico,!circulan!unidos!a!proteinas!plasmáticas,!con!

un!amplio!volumen!de!distribución!y!presentan!recirculación!enterohepática.!Su!vida!media!es!de!

unas!15!horas.!

CLÍNICA!

La!mortalidad!en!nuestro!medio!por!intoxicación!por!ADT!es!inferior!al!1%,!asociada!a!las!

complicaciones!cardiovasculares.!

A!nivel!del!SNC!producen!desorientación,!agitación!y!alucinaciones!seguidas!de!letargia,!ataxia!

progresiva!y!coma;!puede!haber!mioclonías,!temblores!y!piramidalismo.!

Las!convulsiones!son!más!frecuentes!en!adolescentes!y!niños,!generalizadas,!breves!y!en!las!2!

primeras!horas!postingesta.!La!acidosis!metabólica!que!inducen!exacerba!la!toxicidad!

cardiovascular!pudiendo!producir!un!rápido!deterioro!hemodinámico!con!hipotensión!y!arritmias.!

A!nivel!cardiovascular!produce!hipotensión!arterial!potencialmente!grave!por!efecto!inotrópico!

negativo,!vasoplejia!y!transtornos!severos!del!ritmo.!Esta!hipotensión!puede!ser!refractaria!en!

intoxicaciones!graves.!La!hipertensión!es!rara!y!transitoria.!

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ANTIDEPRESIVOS

Rebeca Labeaga Sierra, Los antidepresivos son la 2ª causa más frecuente de intoxicación farmacológica en nuestro medio tras las benzodiacepinas. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) ampliamente utilizados presentan un margen terapeútico muy amplio. Sin embargo, los antidepresivos tricíclicos (ADT) y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) a pesar de que han pasado a un segundo plano en el tratamiento de la depresión, aún se siguen prescribiendo y comportan un riesgo grave de intoxicación. ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS^1 Son fármacos que se utilizan no solo en el tratamiento de la depresión, sino también en dolores neuropáticos, migrañas, eneuresis y déficit de atención. Actúan a nivel del SNC inhibiendo la recaptación de catecolaminas (norepinefrina, serotonina y menos dopamina) y bloqueando los receptores colinérgicos muscarínicos de la acetilcolina y los de histamina H1. A nivel cardiovascular inhiben los canales rápidos de sodio (efecto quinidina-like) y tienen un efecto alfabloqueante periférico. Tienen por tanto un efecto antidepresivo al inhibir la recaptación de serotonina y noradrenalina, pero también otros efectos no deseados como son el estreñimiento, visión borrosa, sequedad de boca, mareo, hipotensión… Son la amitriptilina , clomipramina , doxepina, imipramina , trimipramina, amoxamina, desipramina, nortriptilina y proptriptilina. Tienen un bajo umbral de toxicidad, con dosis terapéuticas de 2.4 mg/kg. Dosis de 10-20 mg/kg producen manifestaciones graves clínicas y electrocardigráficas. Dosis superiores a 25 mg/kg son potencialmente letales. Su absorción es lenta debido al efecto anticolinérgico, circulan unidos a proteinas plasmáticas, con un amplio volumen de distribución y presentan recirculación enterohepática. Su vida media es de unas 15 horas. CLÍNICA La mortalidad en nuestro medio por intoxicación por ADT es inferior al 1%, asociada a las complicaciones cardiovasculares. A nivel del SNC producen desorientación, agitación y alucinaciones seguidas de letargia, ataxia progresiva y coma; puede haber mioclonías, temblores y piramidalismo. Las convulsiones son más frecuentes en adolescentes y niños, generalizadas, breves y en las 2 primeras horas postingesta. La acidosis metabólica que inducen exacerba la toxicidad cardiovascular pudiendo producir un rápido deterioro hemodinámico con hipotensión y arritmias. A nivel cardiovascular produce hipotensión arterial potencialmente grave por efecto inotrópico negativo, vasoplejia y transtornos severos del ritmo. Esta hipotensión puede ser refractaria en intoxicaciones graves. La hipertensión es rara y transitoria.

Arritmias; taquicardia sinusal, prolongación del PR, ensanchamiento del QRS, alargamiento del QT, aplanamiento/inversión onda T, depresión del ST, bloqueos de rama, bloqueos auriculo- ventriculares, extrasistolia, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, asistolia. Un QRS ancho es un signo pronóstico y de toxicidad: >100mseg indica riesgo de convulsiones y arritmias ventriculares, >160 mseg riesgo de arritmias ventriculares graves. Una onda R o R´en aVR con altura igual o superior a 3 mm predice crisis comiciales o arritmias. Las extrasístoles ventriculares son poco frecuentes pero pueden asociarse a fibrilación ventricular. Las bradiarritmias con QT largo y QRS ancho pueden desencadenar fibrilación ventricular o torsades. Es poco frecuente la depresión respiratoria, neumonía aspirativa, sobreinfección bacteriana, atelectasias y excepcionalmente edema pulmonar y distress. Como efectos anticolinérgicos puede observarse de forma precoz o tardía retraso del vaciado gástrico, retención urinaria, visión borrosa, pupilas dilatadas poco reactivas, enrojecimiento facial, sequedad de piel y de boca... LABORATORIO Se realiza determinación plasmática y urinaria de anatidepresivos. Niveles plasmáticos mayores de 1000 mg/ml se asocian a signos clínicos y electrocardiográficos de gravedad. TRATAMIENTO 2 En todos los casos se monitorizarán las constantes vitales especialmente ECG y tensión arterial, hasta 12 - 24 horas después de la desaparición de los transtornos eléctricos y síntomas. Se realizará tratamiento de soporte y si es preciso intubación precoz para ventilar adecuadamente y proteger la vía aérea. Para reducir la absorción del fármaco se administrará carbón activado por vía oral hasta 6 horas postingesta, o lavado gástrico asociado a carbón hasta 12 horas después en paciente en coma con vía aérea aislada. En los casos graves se darán dosis repetidas de carbón activado para prevenir la recirculación enterohepática, en cuyo caso se asociará una dosis de catártico. El objetivo del tratamiento es corregir la acidosis manteniendo un pH por encima de 7.40, agravada si además hay depresión respiratoria, convulsiones e hipotensión. Se utilizará bicarbonato sódico 1/6 molar (500 ml/ 6-12 horas), intentando no sobrepasar los 250 mEq cada 6 horas. Aportar además glucosa 5% 500 ml/ 6 horas y ClK 10-20 mEq/ 6 horas. Todo ello aumenta el riesgo de edema pulmonar y cerebral, hipopotasemia, alcalosis metabólica e hipoventilación. Las convulsiones se trataran con diazepam 10 mg iv que se puede repetir a los 15 minutos si no cede y posteriormente fenitoína +- fenobarbital. Las alteraciones de la conducción cardiaca y la repercusión hemodinámica pueden precisar la colocación de un marcapasos y el uso de noradrenalina (preferible a dopamina) e incluso un balón de contrapulsación aórtico. Los antiarrítmicos clase IA (procainamida, quinidina, disopriamida), IC (flecainida, encainida y propafenona) y digoxina están contraindicados. En caso de arritmias ventriculares se utilizará lidocaína 50 mg en bolo que se puede repetir hasta 200 mg. Está contraindicado el uso de flumazenilo por el riesgo de convulsión. La fisostigmina no se recomienda porque puede aumentar la cardiotoxicidad y las convulsiones.

Comparando exposiciones a venlafaxina y desvenlafaxina (DVF) el riesgo de resultados adversos fue significativamente menor para DVF y hubo una mayor incidencia de enfermedades neurológicas y cardiovasculares en los casos de VLF (ver tabla). Anita Ma, Ben Tsutaoka and Raymond Ho. 242. Desvenlafaxine versus venlafaxine: comparative toxicity utilizing data reported to the National Poison Data System pag 140. North American Congress of Clinical Toxicology (NACCT) Abstracts 2017, Clinical Toxicology. DOI: 10.1080/15563650.2017. TRATAMIENTO En todos los casos se monitorizarán las constantes vitales y se aplicarán las medidas de soporte oportunas. En las primera horas tras la ingesta se administrará carbón activado por vía oral. Si dosis <1000 mg y paciente asintomático alta. Si dosis >1000 mg o síntomas observación hospitalaria, y tras 6 horas asintomático alta. El síndrome serotoninérgico se tratará con medidas sintomáticas, diacepam y prevención de la rabdomiolisis.

INHIBIDORES LA MONOAMINOOXIDASA^3

Se utilizan para el tratamiento de la depresión, ansiedad, pánico y fobia social; especialmente en pacientes que responden mal a ADT o ISRS. Aumentan las concentraciones cerebrales de noradrenalina, serotonina y dopamina. Se unen de forma no reversible a la MAO inutilizándola. Se clasifican en IMAO no selectivos, IMAO-A, IMAO-B e IMAO reversibles. Una característica peculiar de los IMAOs no selectivos e irreversibles es que aún después de haber sido suspendidos pueden desencadenar elevaciones de la tensión arterial tras la ingesta de alimentos que contengan tiramina. FARMACOCINÉTICA Su absoción gastrointestinal es rápida, metabolizándose en el hígado y eliminándose por vía urinaria. Su vida media es 3.5 horas. Son graves las ingestas superiores a 2 mg/kg y potencialmente mortales las superiores a 4 mg/kg. Pueden interaccionar con alimentos y fármacos hasta 2 semanas después de haberse suspendido:

Alimentos: Cerveza, vino, algunos licores, plátanos, queso, salchichas, salsa de soja y carne o pescado no frescos.
Fármacos: Meperidina, barbitúricos, antidepresivos tricíclicos, fluoxetina, carbamacepina, neurolépticos, anestésicos, bloqueantes musculares, clonidina, hidralacina, alfametildopa, beta- bloqueantes, alfa-antagonistas y antidiabéticos. CLÍNICA Los síntomas pueden aparecer hasta 12-18 horas tras la ingesta. Ansiedad, temblores, sudoración, palpitaciones, dolor torácico, taquicardia, taquipnea. A nivel neurológico somnolencia, vértigo, irritabilidad, cefalea, agitación, hiperreflexia, hiperpirexia, alucinaciones, temblores, convulsiones y coma. Pueden producir taquipnea, edema pulmonar y depresión respiratoria, así como naúseas, vómitos y dolor abdominal. En los casos graves hipertensión, shock, bradicardia y asistolia. Crisis hipertensivas si se asocian con simpaticomiméticos, ADT, metildopa o guanetidina. TRATAMIENTO Se realizará monitorización de las constantes vitales y tratamiento de soporte. Si la ingesta ha sido reciente se administrará carbón activado, asociado a lavado gástrico si hay alteración del nivel de conciencia. La hipotensión arterial se tratará con líquidos, expansores del plasma trendelemburg y si es preciso norepinefrina o dopamina. La hipertensión arterial con nitroprusiato sódico o nifedipino. La hipertermia con medidas físicas y paracetamol. Las convulsiones, mioclonías, temblores… con diazepam y si es preciso bloqueantes neuromusculares.

Intoxicación por antidepresivos, Diapositivas de Toxicología

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