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Eduardo Montero Ruiz
PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOLOGÍA
Luis Alfonso Buitrago Torres, Flavio Muñoz-Bolaños, Víctor Campo Daza**
Luis Alfonso Buitrago Torres^1 Flavio Muñoz-Bolaños^2 Víctor Campo Daza^3
1. Introducción
Se define como fármaco a toda sustancia quími- ca de estructura conocida, capaz de modificar proce- sos fisiológicos cuando se administra, con el fin de lograr un efecto terapéutico. La definición trae consi- go el paso de esta sustancia química por una etapa de estudios preclínicos en animales donde se analiza su toxicidad, carcinogénesis, genotoxicidad, y toxi- cidad reproductiva, para luego pasar a una etapa de estudios clínicos donde se investiga en humanos las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la sustancia en estudio, en primer lugar en volun- tarios sanos, luego en pacientes, posteriormente en estudios clínicos multicéntricos y, finalmente, una vez el fármaco ha sido comercializado, en estudios de farmacovigilancia. La palabra medicamento designa la mezcla en una presentación farmacéutica de uno o más fármacos (principios activos) con una o más sus- tancias inertes denominadas excipientes. La farmaco- logía es la ciencia encargada de estudiar la historia, el origen, las propiedades físicas y químicas, los efectos sobre los organismos y el uso de los fármacos en el diagnóstico, tratamiento, alivio y prevención de las enfermedades y en un sentido amplio se divide en dos grandes ramas: farmacocinética y farmacodinamia.
- Médico Veterinario, Magíster en Farmacología, Profesor Aso- ciado del Departamento de Ciencias Fisiológicas. Facultad Cien- cias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán-Colombia. ** Especialista en actividad física terapéutica, Magíster en Fisiología, Profesor titular del Departamento de Ciencias Fisiológicas. Facultad Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán-Colombia. *** Químico Farmacéutico, Magíster en Farmacología, Espe- cialista en Epidemiología, Profesor Titular del Departamento de Ciencias Fisiológicas. Facultad Ciencias de la Salud, Uni- versidad del Cauca, Popayán-Colombia.
2. FARMACOCINÉTICA
Estudia las concentraciones del fármaco y sus metabolitos en su paso por el organismo, en función del tiempo y de la dosis, y su relación con los efec- tos farmacológicos. Abarca los procesos de absor- ción, distribución, biotransformación y eliminación. Para fi nes prácticos se busca mantener en el orga- nismo las concentraciones necesarias para lograr el objetivo terapéutico, minimizando las posibilidades de efectos adversos. Los procesos farmacocinéticos comprenden el paso del fármaco a través de las membranas celu- lares, las cuales están formadas por una doble capa de lípidos, lo que condiciona el proceso a la liposo- lubilidad del principio activo. La difusión a través de la bicapa lipídica, las proteínas transportadoras, la difusión a través de poros acuosos insertados en la membrana y la pinocitocis son mecanismos de transporte responsables del paso de moléculas pe- queñas por las membranas biológicas. La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles que en soluciones se encuentran en su forma no ionizada o ionizada, la importancia de esta característica radica en que la forma ionizada no atraviesa las membranas biológicas, puesto que su carga eléctrica se repele con las cargas propias de la membrana y al ser po- lar atrae agua formando iones hidratados que por su gran tamaño no penetran la bicapa lipídica. Debido a lo anterior, el paso a través de la membrana celu- lar depende de la constante de disociación ácida del fármaco (pKa) y del pH del medio. La relación entre fármaco ionizado y no ionizado se puede saber con facilidad aplicando la ecuación de Henderson-Has- selbalch. Considerando el concepto de pKa como el pH al cual el fármaco se encuentra 50% en su forma no ionizada, entonces para un ácido débil dos unida-
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des por debajo de este pH estará 99% en su forma no ionizada y dos unidades por encima estará 99% ioni- zado. En un fármaco alcalino ocurrirá exactamente lo contrario, se ionizará si lo llevamos a un medio ácido. La importancia clínica de este parámetro se relaciona con la posibilidad de predecir si un fármaco llegará a su lugar de acción, por ejemplo, un antibiótico que se encuentre en su forma ionizada en sangre difícil- mente penetrara al sistema nervioso central, pues la barrera hematoencefálica lo impedirá. Por lo tanto, si queremos saber si un fármaco atravesará determina- da barrera biológica debemos preguntarnos en qué forma se encontrará en la solución que rodea dicha barrera. Las moléculas que por su tamaño o liposo- lubilidad no atraviesan la membrana lo pueden hacer por medio de canales o proteínas transportadoras. Como conclusión, podemos decir que la velocidad con la que un fármaco atraviesa las membranas bio- lógicas depende de su tamaño, de su liposolubili- dad, de su grado de ionización y de su gradiente de concentración; cabe aclarar que la liposolubilidad está ligada al grado de ionización.
2.1. Biodisponibilidad
Es la fracción de la dosis administrada que al- canza en forma inalterada la circulación sistémica independiente de la vía de administración y suele cuantificarse mediante el área bajo la curva (ABC) de las concentraciones plasmáticas del fármaco ver- sus el tiempo (ver Figura 1). Para la vía intravenosa se asume que la biodisponibilidad es del 100%. En la administración oral, el fármaco puede ser elimi- nado por las heces, puede ser metabolizado por la fl ora intestinal o degradado por el medio ácido del estómago disminuyendo así la fracción que alcanza la circulación sistémica. La biodisponibilidad de un medicamento depende de los procesos de absor- ción, metabolismo y eliminación.
Concentración Plasmática
Margen terapéutico
ABC
Tiempo
Tmáx
Cmáx
Concentración mínima toxica
Concentración mínima efectiva
Tiempo eficaz
Periodo de latencia
Figura 1. Efectos de un fármaco en relación con sus concentraciones plasmáticas: El paso de un fármaco por el organismo se puede dividir de acuerdo a los procesos de absorción y eliminación, por lo tanto, si la absorción es mayor que la eliminación las concentraciones en el organismo aumentarán, si la absorción y la eliminación son iguales las concentraciones se man- tendrán constantes y si la absorción es menor que la eliminación entonces las concentraciones en el organismo disminuirán. Fuente. Elaboración propia
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Tiempo efi caz: hace referencia al tiempo en que las concentraciones del medicamento permane- cen por encima de su concentración mínima efi caz.
2.8. Concentración máxima (Cmáx)
Es la máxima concentración del fármaco lograda después de una única dosis, y el tiempo que se requie- re para lograrla se denomina tiempo máximo (Tmáx).
2.9. Eliminación
Las concentraciones de un fármaco disminuyen en el organismo por la biotransformación y/o por la excreción, la primera ocurre principalmente en el hígado y la segunda se da primordialmente por la bilis y el riñón. La eliminación de los fármacos cobra importancia pues defi ne el intervalo entre dosis.
3. BIOTRANSFORMACIÓN
Es el proceso mediante el cual el organismo transforma tanto sustancias endógenas como xe- nobióticos y está dirigido a lograr metabolitos más hidrosolubles, ionizados, menos difusibles y por lo tanto más fáciles de excretar por vía renal o bi- liar. No todas las veces el producto es inactivo; es así como la biotransformación puede activar, au-
mentar, disminuir o cambiar la actividad de una sustancia (ver Figura 2). Cuando el fármaco precisa del metabolismo para lograr su actividad farmaco- lógica se denomina profármaco, como ejemplos de ello tenemos: la Lovastatina, un medicamento que disminuye la síntesis de colesterol y que debe su actividad al metabolismo hepático; el Enalapril, un antihipertensivo inhibidor de la enzima convertido- ra de angiotensina (IECA) que sufre hidrólisis por las estearasas hepáticas, convirtiéndose en enalaprila- to o metabolito activo; los inhibidores de la bomba de protones como el Omeprazol son benzimidazoles sustituidos, activados por el medio ácido presente en los canalículos de las células parietales del es- tómago. El hígado es el órgano con mayor partici- pación en los procesos de biotransformación, pero otras estructuras orgánicas, aunque en menor can- tidad, también contribuyen: la butirilcolinesterasa en plasma participa de la hidrólisis de la Succinil- colina, un relajante muscular despolarizante, casi la totalidad de la Prostaglandina E2 es metabolizada rápidamente a su paso por el pulmón, la Prosta- glandina I2 sufre hidrólisis espontánea en sangre, el Cisatracurio, un relajante muscular no despolari- zante, es metabolizado por las estearasas de colina plasmáticas y por la denominada degradación de Hoff man que es la segmentación espontánea de su porción N- alquilo. Por último, los fármacos admi- nistrados por vía oral pueden sufrir cambios antes de su absorción, por ejemplo, la bacteria Eubacte- rium lentum es responsable de la inactivación intes- tinal de una fracción del glucósido cardiaco digital.
FASE UNO FASE DOS
(a)
(b) (c)
(d)
(e)
LIPOFÍLICO Y ACTIVO HIDROFÍLICO E INACTIVO
FÁRMACO ELIMINACIÓN
Figura 2. Biotransformación: Tiene como fi nalidad transformar las características del fármaco (LIPOFÍLICO Y ACTIVO) hacia propiedades que permitan poner fi n a su acción y faciliten su eliminación ya sea vía renal o biliar (HIDROFÍLICO E INACTIVO) (a). Los fármacos pueden eliminarse del organismo sin cambios (b). Otros en su paso por el organismo solo sufren metabo- lismo de fase dos antes de ser eliminados (c). Algunos sufren metabolismo de fase uno convirtiéndose en sustancias activas, menos activas o con otra actividad sea esta terapéutica o tóxica, para luego ser conjugadas en reacciones de fase dos (d) o ser eliminadas como metabolitos de fase uno (e). Fuente. Elaboración propia
Luis Alfonso Buitrago Torres /Flavio Muñoz-Bolaños /Víctor Campo Daza
3.1. Fases de la biotransformación
El conjunto de reacciones que intervienen en la biotransformación de los fármacos se pueden agru- par en dos categorías denominadas reacciones de fase uno y reacciones de fase dos. Las de fase uno también se denominan presintéticas o de funciona- lización en las que se introducen o exponen grupos funcionales, e incluye oxidaciones, reducciones e hidrólisis. Las de fase dos se conocen también como sintéticas o de conjugación, generalmente se dan sobre el grupo reactivo introducido o expuesto en la fase uno y se caracterizan por agregar un sus- trato endógeno al fármaco o a su metabolito de fase uno; la mayoría de estas reacciones de fase dos se lleva a cabo en el hígado.
3.1.1. Reacciones de Fase Uno
3.1.1.1. Hidrólisis Es la descomposición de un fármaco en dos compuestos sencillos por la adición de una molécula de agua. Entre las enzimas que median este proceso tenemos: estearasas, amidasas, peptidasas, gluco- sidasas, algunas de ellas poseen una gran distribu- ción, lo que conlleva a la rápida inactivación de sus sustratos. Ejemplos de fármacos que se metabolizan por este proceso son: el antiarrítmico Procainamida, los analgésicos no esteroidales (AINEs) Indometaci- na y Ácido acetil salicílico, el anestésico local Lidocaí- na, los relajantes musculares Mivacuronio, Atracurio, Succinilcolina, y fármacos con estructura peptídica.
3.1.1.2. Reducción Consiste en reducir o privar a un compuesto de su contenido de oxígeno. La reducción nitro con- vierte el grupo –NO2 del antibiótico Cloranfenicol en –NH2, otros fármacos metabolizados por esta vía son el ansiolítico Clonazepam y el relajante mus- cular Dantroleno. También existe la reducción azo y el ejemplo clásico de ella es el metabolismo del colorante prontosil en el antibiótico Sulfanilamida.
3.1.1.3. Oxidación Son las reacciones de biotransformación de fase uno más frecuentes e importantes, y se encuen- tran divididas en aquellas mediadas por el sistema microsomal y las oxidaciones no microsomales: Sistema de Oxidación Microsomal Hepático (ver Tabla 1): se localiza en la membrana del retícu- lo endoplásmico liso del hígado y de otros tejidos, está conformado por las enzimas citocromo P y la NADH-citocromo P450 reductasa y requiere de
NADPH y oxígeno molecular. Las citocromo P son una gran familia de oxidasas de función mixta que difi eren en su secuencia de aminoácidos y cuyo nombre se deriva del hecho de ser hemoproteínas transportadoras de electrones, usando para ello el cambio de valencia reversible del hierro hemo y por presentar en su forma reducida y unida al monóxido de carbono con un valor máximo de absorción cer- cano a los 450 nm. Esta superfamilia de enzimas se designa con la raíz CYP seguido por un número que corresponde a la familia, una letra que señala la su- bfamilia y, fi nalmente, el número que corresponde al citocromo en particular. Entre las citocromos que más participan en el metabolismo de xenobióticos tenemos: CYP1A, CYP1B, CYP2B, CYP2C, CYP2D, CYP2E, CYP3A. La CYP3A4 interviene en el metabo- lismo de aproximadamente el 50% de los fármacos usados en la actualidad y que sufren metabolismo oxidativo. La reacción llevada a cabo por este siste- ma se puede resumir de la siguiente manera: el NA- DPH reacciona con la forma oxidante de la citocromo P450 y con un H+^ formando el complejo citocromo P450H2, el cual reacciona con el oxígeno formando un complejo activo que interactúa con el fármaco produciendo su oxidación, restaurando la forma oxidante de la citocromo y liberando una molécula de agua (ver Figura 3). La transferencia del electrón
Tabla 1. Reacciones De Fase Uno Mediadas Por El Sistema
Microsomal Hepático.
Reacciones De Fase Uno Mediadas Por El Sistema Micro- somal Hepático Tipo de Reacción Sustratos Hidroxilación Alifática
Ibuprofeno, Meprobamato, Ciclospo- rina, Midazolam, Pentobarbital. Hidroxilación Aromática
Fenilhidantoína, Anfetaminas, Estradiol, Propranolol, Benzopireno, Warfarina. N-Desalquilación Morfi na, Imipramina, Teofi lina, Tamoxifeno, Eritromicina. O-Desalquilación Codeína, Indometacina, Dextrome- torfano Desaminación Oxidativa
Diazepam
Desulfuración Paratión Sulfoxidación Clorpromazina N-Oxidación Meperidina, Clorfeniramina, Para- cetamol Deshalogenación Anestésicos Halogenados
Fuente. Elaboración propia
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de un fármaco eliminada por un órgano depende del fl ujo sanguíneo, de la fracción del fármaco no unida a las proteínas plasmáticas y de la capacidad meta- bólica de dicho órgano.
3.1.2.3. Cinética de orden uno (Lineal) y Cinética de orden cero (no lineal) Para la mayoría de los fármacos, la velocidad de eliminación es una función lineal de sus concen- traciones plasmáticas, esto indica que los sistemas transportadores y enzimáticos participantes en el proceso no llegan a saturarse y, de tal modo, una fracción constante se elimina por unidad de tiempo siguiendo una cinética de primer orden, pero para unos pocos fármacos sus sistemas de transporte o metabolismo son saturables alcanzando un techo máximo, por lo tanto sus concentraciones no des- cienden en forma lineal, es decir, solo una canti- dad de fármaco se elimina por unidad de tiempo. Cabe indicar que las cinéticas no lineales cambian a lineales cuando las concentraciones del fármaco descienden por debajo del techo de saturación. En la cinética de orden cero, pequeños aumentos en la dosis se transformarán en grandes cambios en la concentración plasmática.
4. FARMACODINAMIA
Estudia los efectos de los fármacos sobre el organismo, desde la unión a su sitio de acción co- nocida como acción farmacológica, los cambios en la función celular que de ello se derivan y las modi- fi caciones en el binomio salud-enfermedad o efec- to farmacológico. Estas modifi caciones pueden ser deseables o no y en este último caso se habla de efectos adversos. Para que un fármaco pueda modificar procesos fisiológicos en un organismo, debe primero ejercer una acción farmacológica; es decir, la unión del fár- maco a su sitio de acción y esta interacción desenca- denar una cascada de eventos bioquímicos que van a determinar el efecto farmacológico (la unión del AINE ácido acetilsalicílico con el aminoácido serina
en la posición 529 de la ciclooxigenasa-1 plaqueta- ria, la denominaríamos acción farmacológica y al resultado de ello, o sea, la no agregación plaque- taria la denominaríamos efecto farmacológico); del estudio de estos dos procesos se ocupa la farmaco- dinamia. La gran mayoría de los fármacos deben sus efectos farmacológicos a su interacción con macro- moléculas del organismo, ellas pueden ser: recep- tores de sustancias endógenas, enzimas, proteínas transportadoras o canales iónicos (ver Figura 5), la excepción a esta regla la constituye un pequeño gru- po de medicamentos que actúa por sus propiedades fisicoquímicas, esto es, sin la necesidad de unión a macromoléculas del organismo y son denominados medicamentos de acción farmacológica no especí- fica. Ejemplos de este grupo son las sustancias ad- sorbentes (Carbón activado), los laxantes osmóticos (Manitol), los antiácidos (Hidróxido de aluminio), las sustancias óxido reductoras (Azul de metileno), las resinas secuestradoras de sales biliares (Colestira- mina, Colestipol, Colesevelam), los protectores de mucosa (Sucralfato), los quelantes (2,3 dimercapto succínico, penicilamina, edetato cálcico disódico). En la acción recíproca entre un fármaco y su sitio de acción intervienen todos los tipos de interacción iónicas (fuerzas intermoleculares electrostáticas, puentes de hidrógeno, fuerzas de van der Waals, interacciones hidrófobas y enlaces covalentes). Si hay mayor número de enlaces entre el fármaco y su receptor, mejor será el acople y mayor será la atrac- ción entre los dos. A esta avidez por su receptor se le denomina afinidad farmacológica y a la capacidad de un fármaco de unirse a un tipo individual de re- ceptor se le denomina especificidad farmacológica; cuanto más específico sea el fármaco menos efectos adversos tendrá, aunque hasta el día de hoy ningún fármaco es totalmente específico y en la mayoría de los casos esta especificidad se pierde al aumentar la dosis. Un ejemplo de lo anterior son los bloqueado- res β1 que pueden producir bronco espasmo y vaso constricción coronaria al bloquear los receptores β2.
4.1. Mecanismos de acción farmacológica
La mayoría de los fármacos actúan sobre pro- teínas receptoras de ligandos endógenos (neuro- transmisores, hormonas, autacoides, factores de crecimiento). Casi la totalidad de los pasos que van desde la síntesis del ligando hasta la acción sobre su receptor pueden ser modifi cados farmacológica- mente (ver Figura 5).
Figura 5. Depuración Fuente. Elaboración propia
Depuración total (CL (^) Total
Total
): Dosis (Intravenosa) ABC
): Dosis X Biodisponibilidad (diferentes a IV) ABC
Depuración total (CL
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4.1.1. Síntesis del neurotransmisor
Algunos fármacos aumentan la síntesis de sustancias endógenas al actuar como sustratos (la Levodopa debe su utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson a su conversión en dopa- mina). La síntesis del neurotransmisor también pue- de ser modifi cada por falsos sustratos (la α-metil dopa ejerce su efecto anti hipertensivo al interferir en la síntesis de noradrenalina desviándola hacia la producción de α-metil noradrenalina, un agonista α 2 dos), o disminuir su síntesis al bloquear enzimas como lo hace el fármaco Metirosina al bloquear la Hidroxilasa de tirosina.
4.1.2. Liberación del neurotransmisor
Las anfetaminas y la efedrina estimulan la li- beración de noradrenalina y dopamina con lo cual aumentan la infl uencia del sistema nervioso sim- pático. La toxina botulínica inhibe la liberación de acetilcolina en la placa neuromuscular produciendo parálisis flácida.
4.1.3. Recaptura del neurotransmisor
Los antidepresivos tricíclicos inhiben la recap- tura de noradrenalina por la terminal nerviosa, lo que aumenta su tiempo de acción; la fl uoxetina es un antidepresivo que basa su acción en la inhibición selectiva de la recaptura de serotonina. Una vez re- capturado el fármaco, nuevamente es almacenado para ser liberado otra vez por la terminal nerviosa, paso que en el caso de la noradrenalina puede ser bloqueado por el antihipertensivo reserpina.
4.1.4. Metabolismo del neurotransmisor
Los inhibidores de monoaminooxidasa como la Tranilcipromina ejercen su acción antidepresiva al inhibir el metabolismo de catecolaminas, serotoni- na y otras aminas endógenas. Los organofosforados y los carbamatos actúan al bloquear la acetilcoli- nesterasa, enzima que metaboliza a la acetilcolina.
4.1.5. Autorreceptores
Son receptores presinápticos que ejercen una retroalimentación negativa al disminuir la libera- ción del neurotransmisor. El antihipertensivo Cloni- dina, un agonista de los autorreceptores α 2 del sis- tema nervioso simpático, reduce la presión arterial al disminuir la liberación de noradrenalina.
4.1.6. Canales Iónicos
Los antiarrítmicos de la clase tres como la Amiodarona, bloquean canales de potasio, los anta- gonistas de los canales de calcio como el Amlodipi- no o el Nimodipino producen vasodilatación arterial al bloquear la entrada de calcio al músculo liso vas- cular. Los anestésicos locales bloquean canales de sodio modulados por voltaje, lo que impide la des- polarización de la membrana celular.
4.1.7. Procesos de transporte activo
Son utilizados por la célula para mover sustan- cias en contra de un gradiente de concentración, los diuréticos bloquean sistemas de transporte activo en diversas partes de la nefrona, impidiendo la reabsor- ción de solutos y el arrastre del solvente, provocando así la pérdida de agua y de electrolitos. La digital (un inotrópico débil), ejerce sus acciones al inhibir la en- zima sodio potasio ATPasa en el miocito cardiaco, Por su parte, otro ejemplo lo aporta un hipoglucemian- te como la Dapagliflozina, puesto que bloquea los transportadores renales de glucosa SGLT-2.
4.1.8. Enzimas
Son proteínas que catalizan reacciones biológi- cas, entre los fármacos que interaccionan con estas sustancias tenemos: los inhibidores de la ciclooxi- genasa (AINEs), los inhibidores de la convertasa de angiotensina uno (IECAs), los diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida), los in- hibidores de la síntesis de colesterol (estatinas) y los inhibidores de las betalactamasas como el ácido clavulánico. Es importante agregar que existen fár- macos con actividad enzimática propia, este es el caso de los fi brinolíticos y las enzimas pancreáticas.
4.1.9. Hormonas
Son moléculas de señalización producto de las glándulas endocrinas que precisan el concurso del torrente circulatorio para alcanzar su órgano diana. Los fármacos pueden interactuar con el sistema en- docrino al aumentar (sulfonilúreas y meglitinidas en diabetes mellitus tipo II) o inhibir (tionamidas en hipertiroidismo) la liberación de la hormona. Otro grupo de fármacos actúa como agonistas (corticos- teroides) o antagonistas (espironolactona, tamoxi- feno) de los receptores hormonales.
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tracelular con capacidad proteína-tirosina-quinasa. La unión del ligando en la cara extracelular produce la dimerización del receptor activando el dominio ci- toplasmático, lo que provoca la autofosforilación del receptor y de las proteínas blanco que propagan la señal. El receptor de insulina tiene la particularidad de ser un heterotetrámero compuesto por dos cade- nas α extracelulares y dos cadenas β transmembra- na, unidas por puentes disulfuro y en un arreglo β-α- α-β, la unión de la insulina a la subunidad α activa el receptor lo que promueve la actividad tirosincinasa de las subunidades β. En el caso de los receptores para péptidos natriu- réticos, su dominio intracelular posee actividad guani- lilciclasa que activa la síntesis de monofosfato de gua- nosina cíclico, que a su vez activa una proteíncinasa.
4.1.12. Receptores que regulan enzimas transmembrana
Este tipo de receptores tiene un mecanismo de traducción de señales similar a los de tirosincinasa descritos previamente, pero su dominio intracelular carece de actividad enzimática, a cambio de esto la unión del ligando a su receptor activa proteínas con actividad tirosina quinasas no receptoras pertene- cientes a la familia de las quinasas Janus o JAK ubica- das en la cara citoplasmática. Ejemplos de este tipo de señalización son los receptores activados por la hormona del crecimiento, citocinas, interferón γ, y eritropoyetina. El fármaco Tofacitinib bloquea la vía de señalización celular JAK-STAT al inhibir la fosfori- lación de las enzimas JAK1 y JAK3 y está indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide.
4.1.13. Canales operados por receptor
Muchos ligandos endógenos actúan a través de receptores que regulan canales iónicos, entre ellos están: acetilcolina, GABA, glutamato, asparta- to y glicina. Un buen ejemplo de lo anterior está en la acetilcolina actuando sobre su receptor nicotínico en la placa neuromuscular, esta unión provoca un cambio en la conformación del receptor que abre el canal permitiendo la rápida entrada de sodio y la consecuente despolarización de la fi bra muscular, lo cual conduce a la liberación de calcio por el re- tículo sarcoplasmático y a la contracción muscular. Los hipoglucemiantes sulfonilúreas estimulan la li- beración de insulina al bloquear canales de potasio en las células beta pancreáticas.
4.1.14. Receptores unidos a proteína G
Son la familia más numerosa de receptores unidos a la membrana celular, entre ellos están los receptores de aminas adrenérgicas, de acetilcolina (muscarínicos), opioides, serotonina, histamina, glucagón, gastrina, vasopresina, eicosanoides, fac- tor activador de plaquetas, oxitocina, somatostati- na, tirotropina y muchos otros, además de recepto- res que participan en la visión, el olfato y el gusto. Los receptores unidos a proteínas G se carac- terizan por tener siete dominios α transmembrana, la unión del ligando en la cara extracelular induce la interacción del receptor con la proteína G. Estas pro- teínas se han denominado heterotriméricas pues poseen tres subunidades denominadas α, β y γ, en su estado inactivo la subunidad α se encuentra unida al GDP y formando un complejo con las subu- nidades β, γ. Una vez el receptor es activado inte- racciona con la proteína G, lo que produce el inter- cambio del GDP por GTP, activando la subunidad α y disociándola de las subunidades β, γ; ambos com- plejos inician entonces la regulación de proteínas efectoras. La subunidad α permanece activa hasta la hidrólisis del GTP y su reacople con las unidades β, γ. Entre las proteínas efectoras tenemos la ade- nilciclasa, la fosfolipasa C, las fosfodiesterasas y canales iónicos de membrana. Un buen ejemplo de los receptores unidos a proteínas G son los recepto- res β 1 (ver Figura 6).
4.1.15. Segundos Mensajeros
La activación del receptor por su ligando pro- porciona el primer mensaje y este puede iniciar la síntesis o movilización de sustancias conocidas como segundos mensajeros. Entre ellos tenemos el AMPc, el GMPc, el calcio, el diacilglicerol, el inosi- tol-1,4,5-trifosfato (IP3). Generalmente estos segun- dos mensajeros amplifican la señal, pues su acción es más duradera que la unión del ligando con su re- ceptor. En la representación del receptor beta uno (ver Figura 6) vemos como sus agonistas estimulan el recambio de GDP por GTP en la subunidad α de la proteína G, lo que la disocia del complejo βγ y le confi ere la capacidad de estimular la enzima ade- nilciclasa responsable de la producción de AMPc, el cual a su vez transmite el mensaje al activar la PKA. La adenilciclasa permanecerá activa el tiempo que dure la hidrólisis del GTP a GDP y el AMPc lo hará hasta su metabolismo por parte de la enzima fos- fodiesterasa. Otro ejemplo de receptores unidos a proteínas G que activan la adenilciclasa lo constitu-
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ye el receptor V2 de la hormona vasopresina. Por su parte, la enzima ciclasa de guanilato regula la sínte- sis de GMPc, el cual activa a la proteincinasa G que trasmite el mensaje al fosforilar sustratos, aunque también puede actuar sobre canales iónicos y fos- fodiesterasas, como ejemplo de su acción tenemos la conversión de la luz en impulsos nerviosos en el sistema visual de los vertebrados. Otro importante segundo mensajero intracelular es el calcio cuyo aumento citoplasmático está regulado en la mem- brana plasmática por: proteínas G que modifi can la acción de canales iónicos de la membrana, por el potencial de membrana, por canales de potasio o por el mismo calcio y en el retículo sarcoplásmi-
co por el IP3, la despolarización de la membrana o el aumento de calcio. El calcio interfi ere en proce- sos como la contracción muscular o la liberación de neurotransmisores. Por último, tenemos la acción de la fosfolipasa C, la cual una vez activada por su proteína G metaboliza el fosfolípido de la membra- na celular llamado fosfatidil inositol 4,5-bifosfato, transformándolo en dos segundos mensajeros: el diacilglicerol y el IP3, el primero actúa a través de la activación de la proteincinasa C y el segundo por la movilización de calcio desde su depósito en el retí- culo sarcoplásmico.
↑ Adenilciclasa
↑AMPc ↑PKa
↑ Metabolismo
glicólisis lipólisis ciclo de los citratos
P
F
↑ ATPasa Troponina c P
↑ Velocidad de contracción (^) ↑ Fuerza máxima
↑ velocidad de relajación
agonistas β 1
Lusitropismo
Dromotripismo^ Inotropismo
RS
canal tipo l
↑ Consumo de o 2
antagonistas β 1
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
Na+^ Na+^ 2-k+
3-Na+3-Na+ k+
60-70%
30-40%
↑ ~20 nM hasta ~1 μM
NCX
PGs
β PGi
M 2
(-)
(+)
(+) (-)
Acetilcolina
Figura 6. Sistema de señalización del receptor β1: Al producirse la unión de la noradrenalina a su receptor, este se une a su proteína G, en este caso una proteína G excitatoria denominada Gs, con lo cual la subunidad α activa la adenilciclasa produ- ciendo un aumento en la síntesis de AMPc que activa la proteincinasa (PKA) y esta fosforila un canal para calcio permitiendo la entrada del ion Y desencadenando la liberación de calcio por el retículo sarcoplásmico (RS). Este calcio se une a la troponi- na c aumentando la fuerza máxima de contracción (efecto inotrópico). El aumento de calcio también produce un incremento en la actividad ATPasa de la miosina lo que se traduce en una mayor velocidad de contracción (efecto dromotrópico). Por último, la PKA fosforila la proteína Fosfolamban lo que conduce a una rápida recaptura del calcio (efecto lusitrópico). La ac- ción de la acetilcolina sobre su receptor muscarínico es mediada por una proteína G inhibitoria (PGi) cuya activación regula negativamente a la adenilciclasa, de otra parte, el complejo βγ de esta proteína produce la apertura de canales de potasio y la consecuente hiperpolarización celular. Fuente. Elaboración propia
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4.1.21. Antagonismo no competitivo
Si la unión del antagonista a su receptor es de forma irreversible (producto de enlaces covalentes) o pseudo irreversibles (enlaces no covalentes pero de disociación lenta) entonces puede darse que el número de receptores libres no sea sufi ciente para lograr una respuesta por parte del agonista, es de-
cir, el antagonismo no puede ser superado por la dosis, esto originará un desplazamiento de la curva dosis respuesta hacia la derecha, pero también una disminución de la respuesta máxima que depende del número de receptores ocupados por el antago- nista. Otra clase de antagonismo no competitivo lo representa la unión del antagonista a un sitio del receptor distinto al sitio de unión con el agonista,
100
50
Log (Dosis)
Fármaco - A
Fármaco - B
Fármaco - C
DE-
Eficacia Farmacológica
Agonista puro
Agonista parcial
Agonista parcial
% Efecto
Figura 8. Efecto agonista o antagonista de un fármaco, de acuerdo a su efi cacia sobre su receptor. Fuente. Elaboración propia
Figura 9. Relación entre efecto y potencia de un fármaco. Fuente. Elaboración propia
100
50
Log (Dosis)
Fármaco -A Fármaco -B Fármaco -C
DE-
Potencia Farmacológica
% Efecto
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pero esta unión modifi ca la confi guración del recep- tor impidiendo la unión con el agonista. A este tipo de antagonismo se le conoce con el nombre de an- tagonismo alostérico (ver Figura10).
4.1.21. Regulación de los receptores
La estimulación del receptor por parte del ago- nista puede desencadenar fenómenos de fosforila- ción del propio receptor unido a proteínas G y provo- car la pérdida de respuesta por el sistema, fenómeno denominado taquifilaxis si ocurre en un corto perio- do de tiempo, y tolerancia si ocurre en un periodo de tiempo prolongado. Un claro ejemplo de esto lo
representan las cinasas acopladas a receptores uni- dos a proteínas G (GRK), el estímulo agonista no solo inicia el cambio de conformación del receptor sino que también activa la GRK, la cual fosforila residuos de serina en el extremo carboxilo terminal del recep- tor, lo que favorece la unión de este con una proteí- na denominada arrestina y la ulterior internalización del receptor disminuyendo la respuesta celular por sustracción de receptores (regulación a la baja). Los receptores internalizados pueden sufrir desfosforila- ción y retornar a la superficie celular o pueden sufrir degradación lisosomal ante lo cual solo la produc- ción de nuevos receptores restablecerá la señaliza- ción. El fenómeno contrario lo representa el aumen- to en el número de receptores expuestos a la acción
Receptor Agonista
Antagonista
Antagonista
Respuesta
Si la unión del antagonista es de carácter reversible el aumento de la dosis del agonista lo superara (antagonismo competitivo), si la unión es irreversible no se superara al aumentar la dosis (antagonismo no competitivo)
Si la unión del antagonista es en un lugar diferente al del agonista El antagonismo será no competitivo y no se superara con la dosis
Agonista parcial (^) Si un agonista tiene una menor eficacia, al unirse a su receptor bloquea la unión del agonista con eficacia total, en este caso se le denomina agonista parcial o agonista dual, Ya que saca una respuesta de su receptor (agonismo), pero impide la acción del agonista puro (antagonismo)
Agonista puro
Figura 10. Antagonismo alostérico de un fármaco. Fuente. Elaboración propia
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la intensidad de la acción, la nulidad de la misma o un efecto tóxico. En la mayoría de las interacciones far- macológicas uno de los medicamentos es el objeto de la modificación y el otro es el modificante, pero pue- den ser ambos modificados o ambos modificantes. Cabe aclarar que las interacciones farmacológicas no siempre son adversas ya que en muchas ocasiones se administran dos o más medicamentos buscando un efecto sinérgico de los mismos, como es el caso de la administración conjunta de los antibióticos Sulfa- metoxazol y Trimetoprim, que al darse por separado solo logran una acción bacteriostática, pero en com- binación logran una acción bactericida. En este texto solo se hará referencia a las interacciones que afectan negativamente el efecto terapéutico de un fármaco. La clasifi cación de las interacciones se mues- tra a continuación:
4.1.23.1. Externas o farmacéuticas Son aquellas provocadas por incompatibili- dades fi sicoquímicas de los medicamentos admi- nistrados en forma de diluciones, ya sea por inac- tivación o precipitación. Un ejemplo de este tipo de interacciones lo constituye la incompatibilidad de los antibióticos del grupo de los aminoglucósidos con antibióticos del grupo betalactámico ya que se inactivan cuando se mezclan en la misma solu- ción. El antibiótico ceftriaxona no se puede mezclar con soluciones que contengan calcio porque forma complejos con este y se precipita. El dantroleno no puede reconstituirse o diluirse en solución salina o glucosada porque se precipita. En la siguiente tabla se muestran algunos ejemplos de interacciones externas o farmacéuticas (ver Tabla 3).
4.1.23.2. Internas Son aquellas que modifi can ya sea los pará- metros farmacocinéticos o farmacodinámicos de los medicamentos.
4.1.23.3. Interacciones en la absorción Los cambios en el pH del tracto gastrointesti- nal pueden disminuir o aumentar la ionización de algunos medicamentos, modificando así su absor- ción, por ejemplo, los antihistamínicos H2 y los in- hibidores de la bomba de protones que disminuyen la producción de ácido clorhídrico y aumentan la ionización de medicamentos ácidos como lo son la mayoría de los AINEs, lo cual reduce su absorción. Otro ejemplo lo constituye la Azitromicina, cuyas concentraciones se ven disminuidas cerca de una tercera parte cuando se administra con antiácidos. Los cambios en el vaciamiento gástrico o en la motilidad intestinal pueden afectar la absorción de algunos medicamentos. Los procinéticos como la metoclopramida o la Domperidona estimulan el vaciamiento gástrico lo que disminuye el grado de absorción de algunos medicamentos ácidos y a su vez favorece una mayor y más rápida absorción de los medicamentos alcalinos. Los antibióticos del grupo de las tetraciclinas y de las quinolonas forman complejos con cationes trivalentes de calcio, magnesio, aluminio, por lo que no deben administrarse dos horas antes o cua- tro horas después de productos lácteos o de medi- camentos que contengan estos cationes. Los laxantes como el sulfato de magnesio o el manitol aumentan el peristaltismo intestinal lo que disminuye el tiempo de absorción, del lado opuesto están los opioides y los antagonistas de los recep- tores muscarínicos que disminuyen el peristaltismo intestinal y aumentan el tiempo de absorción. La administración conjunta de medicamentos con alimentos puede impedir que el fármaco acce- da a su sitio de absorción, disminuyendo la misma, como en el caso de la Azitromicina. La absorción de fármacos liposolubles puede aumentarse por la pre- sencia de alimentos grasos que estimulan la secre- ción de sales biliares.
Tabla 3. Interacciones externas
Fármaco Incompatibilidad Gluconato de calcio Anfotericina B, ampicilina Cefazolina, clindamicina, epinefrina, bicarbonato de sodio, tetraciclina Dopamina Gentamicina, ampicilina Diazepam Solución glucosada Morfi na Heparina, meperidina, pentobarbital Bicarbonato de sodio Atropina, gluconato de calcio, diazepam, epinefrina, meperidina, morfi na, vitaminas B y C Hidrocortisona Ampicilina, heparina, tetraciclina Heparina Morfi na Fuente. Elaboración propia
Luis Alfonso Buitrago Torres /Flavio Muñoz-Bolaños /Víctor Campo Daza
La administración de resinas fi jadoras de áci- dos biliares como la colestiramina, el colestipol o el colesevelam pueden interferir con la absorción de vitaminas liposolubles o de medicamentos liposolu- bles como el glucósido cardiaco Digoxina. La modifi cación en la fl ora intestinal por an- tibióticos de amplio espectro puede aumentar la absorción de medicamentos como en el caso de la Digoxina al disminuir la bacteria que la metaboli- za. La disminución de la flora intestinal aumenta la acción de la Warfarina al disminuir la producción bacteriana de vitamina K. La disminución de la fl ora bacteriana acarrea una disminución de la hidrólisis de conjugados de los anticonceptivos orales lo que disminuye su ciclo enterohepático, sus concentra- ciones plasmáticas y su efectividad. Algunos fármacos pueden adsorber otros me- dicamentos y así evitar su absorción, este es el caso del uso del carbón activado en toxicología. Aunque en este caso la interacción es benéfi ca, si el pacien- te está tomando otros medicamentos pueden ser objetos del carbón y disminuir su absorción. La glicoproteína p (P-gp) es una bomba de excreción dependiente de energía localizada en la membrana luminal del tracto gastrointestinal. Las modifi caciones de este transportador pueden au- mentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de sus sustratos. Por ejemplo, el antiarrítmico amio- darona, que es un inhibidor de la P-gp, aumenta la concentración del anticoagulante Apixabán, sustra- to de dicho transportador. De otra parte, el anticon- vulsivante Carbamazepina, que es un inductor de la P-gp, disminuirá las concentraciones del anticoa- gulante al aumentar su excreción por la P-gp. En la
siguiente tabla se muestran algunos medicamentos sujetos a interacciones con P-gp (ver Tabla 4). El OATP1B1 es un transportador localizado en la membrana celular del hepatocito y ayuda a la en- trada de algunos fármacos, entre los cuales están la mayoría de las estatinas, por lo cual la administra- ción de estas con inhibidores de este transportador como lo es el inmunosupresor Ciclosporina o el hi- polipemiante Gemfibrozilo aumenta las concentra- ciones plasmáticas de las estatinas y la posibilidad de rabdomiólisis. En la siguiente tabla se muestran algunos medicamentos sujetos a interacciones con OATP1B1 (ver Tabla 5).
4.1.23.4. Interacciones por unión a las proteínas plasmáticas Un medicamento puede desplazar a otro de su sitio de unión a las proteínas plasmáticas, lo que puede originar que se elimine más rápido disminu- yendo su acción o que llegue en mayor cantidad y más rápido a su sitio de acción en los tejidos au- mentando la posibilidad de efectos adversos, aun cuando se esté usando la dosis apropiada. Por ejemplo, el desplazamiento de los diuréticos tiazi- das por parte del grupo de antibióticos sulfonami- das, y el citostático Metotrexate, que desplaza a la bilirrubina de su unión a la albúmina.
Tabla 4. Medicamentos sujetos a interacciones con P-gp
Glicoproteína-P Inductores Inhibidores Sustratos Apixabán (Anticoagulante) Azitromicina (Antibiótico) Colchicina (Trat. Gota) Ciclosporina (Inmunosupresor) Dabigatrán (Anticoagulante) Digoxina (Inotrópico) Eritromicina (Antibiótico) Fexofenadina (Anti-H1) Indinavir (Antiviral) Morfi na (Opioide) Rivaroxabán (Anticoagulante) Sirolimus (inmunosupresor)
Carbamazepina (Anticonvulsivante) Rifampicina (Antibiótico) Tipranavir (Antiviral)
Amiodarona (Antiarrítmico) Azitromicina (Antibiótico) Ciclosporina (Inmunosupresor) Claritromicina (Antibiótico) Dronaderona (Antiarrítmico) Eritromicina (Antibiótico) Itraconazol (Antimicótico) Ketoconazol (Antimicótico) Posaconazol (Antimicótico) Quinidina (Antiarrítmico) Saquinavir (Antiviral) Tacrolimus (inmunosupresor) Ticagrelor (Antiagregante Plaq.) Verapamilo (calcioantagonista) Fuente. Elaboración propia
Luis Alfonso Buitrago Torres /Flavio Muñoz-Bolaños /Víctor Campo Daza
Fuente. Elaboración propia
Tabla 6. Sustratos CYP3A4.
Sustratos CYP3A
Alfentanil (Opioide) Alfuzosina (Trat. HPB) Almotriptan (antimigrañoso) Alprazolam (Benzodiazepinas) Amiodarona (Antiarrítmico) Amlodipino (Antag. Calcio) Apixabán (Anticoagulante) Aprepitant (Antiemético) Astemizol (Antihistamínico) Atazanavir (Antiviral) Atorvastatina (Estatina) Bexaroteno (Antineoplásico) Bosentán (Antag. endotelina) Brexpiprazole (Antipsicótico) Bromocriptina (Dopaminérgico) Budesonida (Corticoide) Buprenorfi na (Opioide) Bupropión (Antidepresivo) Cabazitaxel (Antineoplásico) Carbamazepina (anticonvulsivante) Cevimelina (Agon. Muscarínico) Cilostazol (Vasodilatador) Claritromicina (Antibiótico) Clonazepam (Benzodiazepinas) Clopidogrel (Antag. de P2Y12) Colchicina (Trat. Gota) Ciclofosfamida (Antineoplásico)
inmunosupresor) Dabrafenib (Antineoplásico) Daclatasvir (Antiviral) Dapsona (Antibiótico) Darunavir (Antiviral) Dasatinib (Antineoplásico) Delavirdina (Antiviral) Dexametasona (Corticoide) Dihidroergotamina (antimigrañoso) Diltiazem (Antag. Calcio) Disopiramida (Antiarrítmico) Docetaxel (Antineoplásico) Donepezil (Anti-che) Doxorrubicina (Antineoplásico) Droperidol (Antipsicótico) Dutasteride (Inhib. 5-αreductasa) Ebastina (Antihistamínico) Efavirenz (Antiviral) Eletriptán (antimigrañoso) Elvitegravir (Antiviral) Eplerenone (Diurético) Ergotamina (antimigrañoso) Erlotinib (Antineoplásico) Eritromicina (Antibiótico) Estazolam (Benzodiazepinas) Eszopiclona (Hipnótico) Etinil Estradiol (Estrógeno)
Etosuximida (anticonvulsivante) Etopósido (Antineoplásico) Etravirine (Antiviral) Everolimus (inmunosupresor) Exemestano (Inhibidor de aromatasa) Felodipino (Antag. Calcio) Fentanilo (Opioide) Finasteride (Inhib. 5-αreductasa) Flurazepam (Benzodiazepinas) Fluticasona (Corticoide) Fosamprenavir (Antiviral) Galantamina (Anti-che) Gefi tinib (Antineoplásico) Granisetrón (antiemético) Halofantrina (antimalárico) Ifosfamida (Antineoplásico) Imatinib (Antineoplásico) Indinavir (Antiviral) Irinotecan (Antineoplásico) Isradipino (Antag. Calcio) Itraconazol (Antimicótico) Ixabepilone (Antineoplásico) Ketoconazol (Antimicótico) Lapatinib (Antineoplásico) levacetilmetadol (Opioide) Lopinavir (Antiviral) Loratadina (Antihistamínico)
Tabla 7. Sustratos CYP3A4.
Sustratos CYP3A
Lovastatina (Estatina) Maraviroc (Antiviral) Mefl oquina (antipalúdico) Metilprednisolona (Corticoide) Midazolam (Benzodiazepinas) Mifepristona (Antag. Progesterona) Modafi nil (eugeroico) Nefazodona (Antidepresivo) Nevirapino (Antiviral) Nicardipino (Antag. Calcio) Nifedipino (Antag. Calcio) Nimodipino (Antag. Calcio) Nisoldipino (Antag. Calcio) Nitrendipino (Antag. Calcio) Nisoldipino (Antag. Calcio) Nitrendipino (Antag. Calcio) Oxibutinina (Anticolinérgico) Oxicodona (Opioide) Paclitaxel (Antineoplásico)
Propoxifeno ( Agon. opiáceo sintético) Quazepam (Benzodiazepinas) Quetiapina (Antipsicótico atípico) Quinacrina (antimalárico) Quinidina (Antiarrítmico) Quinina (antimalárico) Ranolazina (Antianginoso) Regorafenib (antineoplásico) Repaglinida (Hipoglucemiante) Rifabutina (Antibiótico) Riociguat (estimula Guanilato Ciclasa) Ritonavir (Antiviral) Rivaroxabán (Anticoagulante) Saquinavir (Antiviral) Sibutramina (anorexígeno) Sildenafil (Trat. Impotencia � ) Simvastatina (Estatina) Sirolimus (inmunosupresor) Solifenacin (antimuscarínico)
Tenipósido (antineoplásico) Terfenadina (Antihistamínico) Testosterona (Andrógeno) Tiagabina (Anticonvulsivante) Tinidazol (Antibiótico) Tipranavir (Antiviral) Tofacitinib (Trat. artritis reumatoide) Topiramato (Anticonvulsivante) Triazolam (Benzodiazepinas) Vardenafil (Trat. Impotencia �) Vemurafenib (antineoplásico) Verapamilo (Antag. Calcio) Vilazodona (Antidepresivo) Vinblastina (Antineoplásico) Vincristina (Antineoplásico) Ziprasidona (Antipsicótico atípico) Zolpidem (Trat. del insomnio) Zonisamida (Anticonvulsivante) Zopiclona (Trat. del insomnio)
PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOLOGÍA
Paricalcitol (Trat. hiperparatiroidismo) Paritaprevir (Antiviral) Pimozida (Antipsicótico) Pioglitazona (Hipoglucemiante) Praziquantel (Antiparasitario) Prednisolona (Corticoide) Prednisona (Corticoide)
Sorafenib (antineoplásico) Sufentanilo (Opioide) Sunitinib (antineoplásico) Suvorexant ( Trat. insomnio) Tacrolimus (inmunosupresor) Tadalafi l (Trat. Impotencia � ) Tamoxifeno (Antag. Estrógenos) Tamsulosina (Trat. HPB) Fuente. Elaboración propia
Fuente. Elaboración propia
Tabla 8. InhibidoresCYP3A
InhibidoresCYP3A Ácido Fusídico (Antibiótico) Amiodarona (Antiarrítmico) Amprenavir (Antiviral) Aprepitant (Antiemético) Atazanavir (Antiviral) Boceprevir (Antiviral) Ceritinib (Antineoplásico) Cloranfenicol (Antibiótico) Claritromicina (Antibiótico) Cobicistat (Inhibidores CYP3A4) Conivaptán (Antag, Vasopresina) Crizotinib (Antineoplásico) Ciclosporina (Inmunosupresor) Dalfopristina (Antibiótico) Darunavir (Antiviral) Dasatinib (Antineoplásico) Defarasirox (Quelante) Delavirdina (Antiviral)
Danazol (Andrógenos atenuados) Diltiazem (Antag. Calcio) Dronedarona (Antiarrítmico) Eritromicina (Antibiótico) Fluconazol (Antimicótico) Fluoxetina (Antidepresivo) Fluvoxamina (Antidepresivo) Fosamprenavir (Antiviral) Fosaprepitant (Antiemético) Jugo de uva Idelalisib (Antineoplásico) Imatinib (Antineoplásico) Indinavir (Antiviral) Interferón α (Citocina recombinante) Isoniazida (Antibiótico) Itraconazol (Antimicótico) Ketoconazol (Antimicótico) Lapatinib (Antineoplásico)
Lomitapide (Hipolipemiante) Miconazol (Antimicótico) Nefazodona (Antidepresivo) Nelfi navir (Antiviral) Posaconazol (Antimicótico) Propoxifeno ( Agon. opiáceo sintético) Quinupristina (Antibiótico) Ritonavir (Antiviral) Saquinavir (Antiviral) Simeprevir (Antiviral) Troleandomicina (Antiviral) Tamoxifeno (Antag. Estrógenos) Telitromicina (Antibiótico) Troleandomicina (Antibiótico) Verapamilo (Antag. Calcio) Voriconazol (Antimicótico)
Tabla 9. Inductores CYP3A
Inductores CYP3A Aminoglutetimida (Inh. de esteroidogénesis adrenal) Armodafi nil (eugeroico) Barbitúricos Bexaroteno (Antineoplásico) Bosentán (Antineoplásico) Carbamazepina (Anticonvulsivante) Dabrafenib (Antineoplásico) Dexametasona (Corticoide) Efavirenz (Antiviral) Enzalutamide (Antiandrógeno) Eslicarbamazepina (Anticonvulsivante) Etravirene (Antiviral) Fenitoína (Anticonvulsivante)
Fosamprenavir (Antiviral) Fosfenitoína (Anticonvulsivante) Griseofulvina (Antimicótico) Lumacaftor (Trat. fi brosis quística) Modafi nil (eugeroico) Nafcilina (Antibiótico) Nevirapino (Antiviral) Oxcarbamazepina (Anticonvulsivante) Primidona (Anticonvulsivante) Rifabutina (Antibiótico) Rifampicina (Antibiótico) Rifapentina (Antibiótico)
Fuente. Elaboración propia
