Interacciones Farmacológicas: Mecanismos, Tipos y Herramientas de Evaluación | Guías, Proyectos, Investigaciones de Farmacología

Diapo 1: MECANISMO DE LAS INTERACIONES FARMACOLÓGICAS

• Las interacciones farmacológicas se producen, en general, por dos mecanismos diferentes y por ende

se clasifican en interacciones farmacodinámicas y en interacciones farmacocinéticas

INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

• Aquellas debidas a la influencia que tiene un fármaco sobre el efecto de otro en los receptores u

órganos en los que actúa

• interacción puede realizarse en los receptores farmacológicos (fenómenos de sinergia, potenciación,

agonismo parcial, antagonismo, hipersensibilización o desensibilización de receptores)

• En lo que se refiere al efecto aditivo de los efectos adversos, por la gravedad que pueden causar y

por ocurrir con medicamentos que se utilizan frecuentemente, se analizarán el síndrome

neuroléptico maligno, el síndrome serotoninérgico y la prolongación del segmento QT y “torsade

de pointes”

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

• Las interacciones farmacocinéticas son aquellas debidas a la influencia que tiene un fármaco sobre el

ciclo de otro en el organismo

• Incluye alteraciones de la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME)

ABSORCIÓN

• Los medicamentos que se administran, excepto los que se hacen por vía endovenosa absorberse • Los

que lo hacen por vía oral deben superar la complejidad que supone la barrera GI • Primero, los principios

activos deben disolverse para poder ser absorbidos , deben • Las interacciones farmacocinéticas

relacionadas con la absorción suelen modificar la biodisponibilidad del fármaco, por la cantidad total de

medicamento absorbido, o por la variación de la velocidad con que lo hace • Estos cambios pueden

deberse a cambios en el pH gastrointestinal, a la formación de quelatos o compuestos no absorbibles, a

la toxicidad gastrointestinal y a la alteración de la absorción

Cambios del pH gastrointestinal • Cuando la reducción de la biodisponibilidad del medicamento objeto

de la interacción puede afectar su eficacia terapéutica de manera significativa y poner en peligro la vida

del paciente, la interacción es grave • El ejemplo más ilustrativo es el caso de atazanavir e inhibidores de

la bomba de protones (IBP)

DISTRIBUCIÓN

• Los medicamentos, una vez han alcanzado el torrente circulatorio, se desplazan de forma libre o unida

a las proteínas plasmáticas • De todas las proteínas, la albúmina es la principal proteína vehiculizadora

de fármacos en el organismo; constituye más de la mitad de las proteínas en sangre • La albúmina tiene

dos sitios de unión para los fármacos

Solamente el fármaco libre es activo, puesto que es el único capaz de atravesar barreras y difundir a

tejidos

METABOLISMO

El metabolismo causa cambios en la estructura molecular de los medicamentos y produce metabolitos

que, normalmente, son menos activos y más hidrosolubles, para facilitar su eliminación • El

metabolismo enzimático es el gran protagonista de las interacciones farmacocinéticas • Las enzimas

metabólicas son las encargadas de eliminar sustancias tóxicas de los organismos • El objetivo del

metabolismo no es otro que transformar las sustancias que ya no son necesarias al organismo o que son

tóxicas, para poder eliminarlas

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Diapo 1 : MECANISMO DE LAS INTERACIONES FARMACOLÓGICAS

Las interacciones farmacológicas se producen, en general, por dos mecanismos diferentes y por ende se clasifican en interacciones farmacodinámicas y en interacciones farmacocinéticas INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS
Aquellas debidas a la influencia que tiene un fármaco sobre el efecto de otro en los receptores u órganos en los que actúa
interacción puede realizarse en los receptores farmacológicos (fenómenos de sinergia, potenciación, agonismo parcial, antagonismo, hipersensibilización o desensibilización de receptores)
En lo que se refiere al efecto aditivo de los efectos adversos, por la gravedad que pueden causar y por ocurrir con medicamentos que se utilizan frecuentemente, se analizarán el síndrome neuroléptico maligno, el síndrome serotoninérgico y la prolongación del segmento QT y “torsade de pointes” INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Las interacciones farmacocinéticas son aquellas debidas a la influencia que tiene un fármaco sobre el ciclo de otro en el organismo
Incluye alteraciones de la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) ABSORCIÓN
Los medicamentos que se administran, excepto los que se hacen por vía endovenosa absorberse • Los que lo hacen por vía oral deben superar la complejidad que supone la barrera GI • Primero, los principios activos deben disolverse para poder ser absorbidos , deben • Las interacciones farmacocinéticas relacionadas con la absorción suelen modificar la biodisponibilidad del fármaco, por la cantidad total de medicamento absorbido, o por la variación de la velocidad con que lo hace • Estos cambios pueden deberse a cambios en el pH gastrointestinal, a la formación de quelatos o compuestos no absorbibles, a la toxicidad gastrointestinal y a la alteración de la absorción Cambios del pH gastrointestinal • Cuando la reducción de la biodisponibilidad del medicamento objeto de la interacción puede afectar su eficacia terapéutica de manera significativa y poner en peligro la vida del paciente, la interacción es grave • El ejemplo más ilustrativo es el caso de atazanavir e inhibidores de la bomba de protones (IBP) DISTRIBUCIÓN
- Los medicamentos, una vez han alcanzado el torrente circulatorio, se desplazan de forma libre o unida a las proteínas plasmáticas • De todas las proteínas, la albúmina es la principal proteína vehiculizadora de fármacos en el organismo; constituye más de la mitad de las proteínas en sangre • La albúmina tiene dos sitios de unión para los fármacos Solamente el fármaco libre es activo, puesto que es el único capaz de atravesar barreras y difundir a tejidos METABOLISMO El metabolismo causa cambios en la estructura molecular de los medicamentos y produce metabolitos que, normalmente, son menos activos y más hidrosolubles, para facilitar su eliminación • El metabolismo enzimático es el gran protagonista de las interacciones farmacocinéticas • Las enzimas metabólicas son las encargadas de eliminar sustancias tóxicas de los organismos • El objetivo del metabolismo no es otro que transformar las sustancias que ya no son necesarias al organismo o que son tóxicas, para poder eliminarlas

Metabolismo Fase 1 Metabolismo Fase 2

La biotransformación de fármacos suele llevarse en dos fases • Las reacciones de fase 1 consisten en reacciones de oxidación o de reducción, que alteran o crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis Inactivación. Conversión de un fármaco activo en otro inactivo • Conversión de un fármaco inactivo en otro activo. El producto original se denomina pro-fármaco • Conversión de un fármaco activo en otro activo, con actividad terapéutica similar o distinta a la del fármaco original • Conversión de un fármaco activo en otro, cuya actividad puede ser tóxica Los grandes protagonistas del metabolismo oxidativo son las enzimas del citocromo P450 (CYP450) En esta fase del metabolismo, los fármacos o los metabolitos obtenidos en la fase I se unen a una serie de moléculas endógenas, que los hacen más solubles • Suelen ser reacciones de conjugación Participan: Los enzimas más conocidos son las glucuronosiltransferasas (UGT), la N acetiltransferasa (NAT), las sulfotransferasas (ST) y las metiltransferasas (MT), la De todos los procesos, la glucuronidación es el más importante Inhibición enzimática Inducción enzimática pérdida de la capacidad metabólica que presenta una isoenzima ante la presencia de inhibidores enzimáticos La inhibición más frecuente es la competitiva, que se da cuando dos fármacos van al mismo sitio activo; el de mayor afinidad se une al receptor, impidiendo que lo haga el otro y que se metabolice • También puede ocurrir cuando la unión del inhibidor se une a otra zona y modifica el receptor, impidiendo que el sustrato, fármaco objeto se metabolice; esta es una inhibición no competitiva • En el caso de la inhibición irreversible se precisa una nueva síntesis enzimática, por lo que las consecuencias pueden ser mayores, ya que el efecto dura hasta que se sinteticen de nuevo; es el caso de los macrólidos claritromicina, eritromicina y troleandomicina
- La inducción es el efecto contrario • Puede deberse a un aumento de la síntesis de las enzimas proteicas o a una disminución de su degradación proteica • El aumento de la síntesis enzimática es el resultado de un aumento de la formación del ARN mensajero (transcripción) o en el cambio de éste a proteína • En la mayoría de los casos, la inducción de las enzimas CYP por inductores prototipo conlleva un aumento en la velocidad de transcripción del gen; normalmente, se activan proteínas específicas intracelulares, que suelen comportarse como receptores nucleares EXCRECIÓN
La excreción es el proceso por el que el medicamento y/o sus metabolitos se expulsan del organismo • Los órganos encargados son los riñones, hígado, sistema biliar e intestinos Excreción renal • El riñón es el órgano más importante en la excreción • Los tres principales sistemas utilizados son la filtración glomerular, la secreción y la reabsorción tubulares Diapo 3 : conceptos FARMACODINAMIA: lo que hace el fármaco al cuerpo FARMACOCINÉTICA: lo que hace el cuerpo al fármaco tipos de interacciones: efectos aditivos SINERGIA: cuando dos fármacos son administrados juntos y producen un efecto que es mayor que el efecto combinado de los fármacos cuando éstos son administrados por separado LA POTENCIACIÓN: ocurre cuando un fármaco que es administrado solo no tiene efecto por sí mismo, pero aumenta la respuesta de un segundo fármaco

Pirámide de haynes: El modelo de la “5S” Más avanzado y aceptado para la clasificación de fuentes de información en cualquier área de conocimiento de la biomedicina estudios recursos que indexan los artículos biomédicos originales como, por ejemplo: PubMed, PubMed Clinical Quiries, CINALH, EMBASE y OVID Síntesis recursos en los que se indexan y publican revisiones sistemáticas como la librería Cochrane Plus, Guías de práctica clínica y boletines e informes de evaluación de medicamentos realizados por comunidades autónomas y Hospitales, Agencias Reguladoras (informes FDA) Sinopsis resúmenes estructurados de artículos originales: BMJUPDATES, EVIDENCE-BASED MEDICINE, BANDOLIER y otras Sumarios revisiones sistemáticas y resúmenes colectivos sobre una patología o tratamiento, con recomendaciones para la ayuda en la toma de decisiones, destacando: UPTODATE, DYNAMED, TRIPDATABASE Sistemas programas inteligentes para la toma de decisiones, como bases de datos que resuelven cuestiones clínicas realizadas activamente por el usuario, sistemas de prescripción Finalmente, en electrónica, chequeo de la prescripción y sistemas de ayuda vinculados a la historia electrónica. Como ejemplo: ATTRACK,FISTERRA, PREVID y otras El contenido debe ser: independiente, sin influencias comerciales. Si hay conflicto de intereses, deben declararse En las Fuentes de Información Electrónicas, es conveniente, de que aparte de la base de datos de IF, se incluyan tablas resumen de las IF más prevalentes, noticias de las últimas IF, documentos en formato pdf, que permitan su descarga El coste al acceso debe ser razonable, considerando que hay fuentes de información gratuitas que pueden ser útiles Si se incluye un sistema inteligente de chequeo de la prescripción, incrementa aún más su calidad, ya que permite conocer todas las IF de la prescripción global del paciente de forma automática Diapo 5: INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS TERAPIA ANTICOAGULANTE Y ANTIAGREGANTE ANTICOAGULANTES

Los anticoagulantes inhiben la formación de coágulos de fibrina
Hay tres tipos principales:
- Heparina y productos relacionados , que deben usarse por vía parenteral (son inhibidores indirectos de la trombina)
- Inhibidores directos de la trombina y el factor X , se utilizan por vía parenteral y oral
Derivados de la cumarina activos por vía oral (ej. warfarina) HEPARINA
La heparina es un gran polímero de polisacárido sulfatado obtenido de fuentes animales
Se administra por vía intravenosa o subcutánea

Las fracciones de heparina de bajo peso molecular ( LMW ) tienen mayor biodisponibilidad y duración de acción más prolongada que la heparina no fraccionada; por tanto, las dosis se administran con menos frecuencia por vía subcutánea
El fondaparinux es un fármaco sintético pequeño que contiene el pentasacárido con actividad biológica presente en las heparinas no fraccionadas y de bajo peso molecular; se administra por vía subcutánea una vez al día Las heparinas de bajo peso molecular
( enoxaparina , dalteparina y tinzaparina ) y el fondaparinux , como la heparina no fraccionada, se unen a la AT III Uso clínico
Debido a su rápido efecto, la heparina se usa cuando se necesita anticoagulación de inmediato (p. ej., al iniciar el tratamiento)
Debido a que no atraviesa la barrera placentaria, la heparina es el fármaco de elección cuando se debe utilizar un anticoagulante durante el embarazo PELIGRO:
El aumento del sangrado es el efecto adverso más frecuente de la heparina y las moléculas relacionadas; el sangrado tiene potencial de provocar un accidente vascular cerebral hemorrágico
La protamina reduce el riesgo de hemorragia grave (ABTIDOTO)
La heparina no fraccionada causa trombocitopenia transitoria moderada en muchos pacientes y trastornos graves como la trombocitopenia inducida por la heparina (HIT) en un pequeño porcentaje de sujetos que producen un anticuerpo que se une a un complejo de heparina y factor plaquetario 4 INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA El dabigatrán es el único inhibidor directo de la trombina activo por vía oral USO CLINICO:
Alternativa haprina, no interactúan con los fármacos que se someten al P
El dabigatrán (por vía oral) está aprobado para la mayoría de las indicaciones de la anticoagulación oral, incluida la prevención del accidente vascular cerebral y la embolia sistémica en la fibrilación auricular no valvular, la profilaxis del tromboembolismo venoso y después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla
El idarucizumab es un fragmento Fab de anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dabigatrán y revierte el efecto anticoagulante INHIBIDORES DIRECTOS ORALES DEL FACTOR Xa
Los inhibidores orales del factor Xa, como las pequeñas moléculas rivaroxabán, apixabán, edoxabán y betrixabán, tienen un inicio de acción rápido y una vida media más corta que la warfarina
Estos fármacos se administran en dosis orales fijas y no requieren control

La agregación plaquetaria se desencadena por una variedad de mediadores endógenos que incluyen la prostaglandina, tromboxano, el difosfato de adenosina (ADP), la trombina y la fibrina
Las sustancias que aumentan el monofosfato de adenosina cíclico ( cAMP ) intracelular inhiben la agregación plaquetaria Son 5 :
Los antiplaquetarios incluyen al ácido acetilsalicílico y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) inhibidores del receptor de la glucoproteína IIb/IIIa ( abciximab , tirofibán y eptifibatida ), antagonistas de los receptores del ADP ( clopidogrel , prasugrel y ticlopidina ), antagonistas del receptor 1 activado por proteasa (PAR-1; vorapaxar ) e inhibidores de la fosfodiesterasa 3 ( dipiridamol y cilostazol )
El ácido acetilsalicílico (AAS) y otros AINES inhiben la síntesis de tromboxano y bloquean la enzima ciclooxigenasa (COX)
El AAS , el fármaco más importante del grupo, inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa 1 ( COX- 1 ), bloqueando la síntesis de tromboxano A 2 , obteniéndose una disminución de la activación y agregación plaquetaria (el tromboxano A 2 es un potente estimulante de la agregación plaquetaria)
Debido a que las plaquetas carecen de la maquinaria metabólica para la síntesis de proteínas, la inhibición por el ácido acetilsalicílico persiste durante varios días hasta que se forman nuevas plaquetas
El abciximab es un anticuerpo monoclonal que inhibe de forma reversible la unión de la fibrina y otros ligandos al receptor de la glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa , una proteína de la superficie celular que participa en la reticulación plaquetaria
La eptifibatida y el tirofibán también bloquean de forma reversible el receptor de la glucoproteína IIb/IIIa ADP
El clopidogrel , prasugrel y el fármaco más antiguo, ticlopidina , se convierten en el hígado en metabolitos activos que inhiben de manera irreversible al receptor de ADP plaquetario y, por tanto, evitan la agregación plaquetaria mediada por el ADP
El ticagrelor es un fármaco más nuevo que no requiere activación e inhibe de forma reversible al receptor de ADP plaquetario
El vorapaxar es un antagonista reversible del receptor 1 activado por proteasa ( PAR- 1 ) que se expresa en las plaquetas; inhibe la agregación plaquetaria inducida por la trombina y el péptido agonista del receptor de trombina (TRAP)
El dipiridamol y el cilostazol parecen tener un mecanismo de acción dual; inhiben la captación de adenosina por las células endoteliales y los eritrocitos

y, en consecuencia, aumentan la concentración plasmática de adenosina; esta última actúa a través de los receptores plaquetarios de adenosina A 2 para aumentar el cAMP plaquetario e inhibir la agregación Interacciones fx:

A pesar del aumento del riesgo de sangrado, existen combinaciones en que el beneficio supera al riesgo , y su uso está aceptado como, por ejemplo: - AAS y dipiridamol en pacientes con accidente cerebrovascular - AAS y heparina en embarazadas con síndrome antifosfolípidos para prevenir abortos espontáneos recurrentes - AAS con antiagregantes plaquetarios como clopidogrel, prasugrel y ticagrelor , en lo que se denomina terapia antiagregante dual
Antiinflamatorios no esteroideos. La acción gastrolesiva de algunos de ellos puede incrementar el riesgo de sangrado y sus complicaciones
La FDA alerta del riesgo de pérdida de efectividad del AAS cuando se asocia con el ibuprofeno
El mecanismo puede deberse a la inhibición competitiva de la acetilación de la COX en las plaquetas
El ibuprofeno ( inhibición reversible ) y la aspirina ( inhibición irreversible ) ocupan lugares cercanos en la COX, por lo que la presencia de ibuprofeno interfiere con la unión del AAS
El FDA dice que datos existentes sugieren una interacción farmacodinámica entre ibuprofeno 400 mg y aspirina a dosis bajas (81 mg), que puede atenuar el efecto cardioprotector de la aspirina cuando se usa para la prevención secundaria de infarto de miocardio
Según la agencia, dosis puntuales de ibuprofeno probablemente no tienen un impacto negativo sobre la cardioprotección de la aspirina, y que la interacción puede ser reducida al mínimo si los pacientes reciben el ibuprofeno al menos 8 horas antes o 30 minutos después de la aspirina
La FDA ha advertido a los proveedores y profesionales sanitarios de la necesidad de seguir la pauta de administración o considerar otro AINE alternativo (no ketoprofeno o naproxeno)
En pacientes de alto riesgo cardiovascular, analgésicos que no afecten la actividad antiplaquelaria de dosis bajas de aspirina deben ser los que se prescriban (ej paracetamol) Interacciones farmacocinéticas
El CYP2C19 está implicado en la formación del metabolito activo y del metabolito intermedio, de ahí la importancia de la interacción entre clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones , fármacos ampliamente utilizados para evitar las complicaciones gastrointestinales

Antiagregantes plaquetarios: antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina
inhibidores de la bomba de protones (IBP). La administración de pantoprazol a la dosis de 40 mg cada 12 h produjo una disminución del 28% en la biodisponibilidad del dabigatran
Interacción con inductores e inhibidores de la Gp-P. Cuando se administra con diversos inhibidores de este transportador de membrana se produce un aumento de la biodisponibilidad que oscila entre aproximadamente el 50 % y más del 150 % (verapamilo, claritromicina, diltiazem). La administración de inductores de la Gp-P, como la rifampicina , disminuye la biodisponibilidad del dabigatran etexilato, en este caso podría ser necesario aumentar las dosis de dabigatran para mantener la eficacia Rivaroxaban
El rivaroxaban es un inhibidor directo del factor Xa
Se absorbe en un 80% tras su administración oral, administración que no se ve modificada por el pH gástrico
Se metaboliza por el sistema del citocromo P450 , y es sustrato del CYP3A y de la Gp-P INTERACIONES FXDINAMICAS
AINES : se recomienda precaución por aumento del riesgo hemorrágico
Anticoagulantes : Heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular, fondaparinux, enzimas trombolíticas, antagonistas de la vitamina K. Se recomienda precaución por aumento del riesgo hemorrágico
Antiagregantes plaquetarios : antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina. En la ficha técnica se contraindica su asociación INTERACCIONES FXCINETICAS
Interacción con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la Gp-P. La administración de rivaroxaban con antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posacoazol) y los inhibidores de la proteasa , está contraindicada, debido al riesgo del aumento clínicamente significativo del efecto anticoagulante
La claritromicina es un inhibidor potente del CYP3A4 e inhibidor débil/moderado de la Gp-P y la eritromicina es un inhibidor moderado del CYP3A4 y la Gp-P, presentan aumentos menos importantes, por lo que, con la información disponible actualmente, pueden asociarse
Interacción con inductores potentes del CYP3A4. De la misma forma, se recomienda precaución cuando se administra junto rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la Hierba de San Juan ya que puede producirse una disminución de las concentraciones plasmáticas del rivaroxaban y con ello de su efecto anticoagulante

apixaban

se absorbe rápidamente, en un 50% tras su administración oral, y alcanza concentraciones máximas a las 3 - 4 horas
Se une en aproximadamente un 87% a las proteínas plasmáticas
El apixaban presenta múltiples vías de eliminación
Se metaboliza principalmente por el CYP3A4 y en menor proporción por los CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J
También es sustrato de la Gp-P La excreción es del 27% por vía renal Interacciones farmacodinámicas
Al igual que con los otros nuevos anticoagulantes, la mayoría de la información disponible procede de los ensayos clínicos y de los estudios precomercialización
Con AINES se recomienda precaución por aumento del riesgo hemorrágico
Con anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios se contraindica su asociación por aumento del riesgo hemorrágico INTERACCIONES FARMACOCINETICAS
Inhibidores potentes del CYP3A4 y de la Gp-P. La administración de apixaban con antifúngicos azólicos ( ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol ) y los inhibidores de la proteasa ( ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir ), no está recomendada debido al riesgo del aumento clínicamente significativo del efecto anticoagulante
Inductores del CYP3A4 y de la Gp-P. La administración con rifampicina produjo disminuciones del 54% en la biodisponibilidad media. La administración con otros inductores potentes del CYP3A4 y de la Gp-P ( fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan ) también pueden causar disminución en las concentraciones plasmáticas del apixaban

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