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Cels Dendríticas
- Reguladores del sistema inmunológico
- Los monocitos son sus precursores Capacidad limitada de presentación de an,genos y no pueden iniciar respuestas inmunitarias primarias a menos que se les ac5ve para diferenciarse en DC mieloides Inicio de la Respuesta: Aumento de células apoptó5cas como resultado de la apoptosis celular desregulada y la eliminación defectuosa de las células moribundas son quizás iniciadores de lesiones 5sulares y patogénesis del LES (en LES, existe un aumento de la tasa de apotosis) Es6mulo: ARN y el ADN propios liberados de las células apoptó5cas son la fuente de es,mulos que ac5van las pDC mediante la par5cipación de TLR7 y TLR9 y células re5noicas. receptores similares al gen 1 inducible por ácido (RIG-I) (RLR) Es derivado de las céls plasmoides de céls dendríCcas y genera ciclo vicioso Es6mulos: ARN y ADN, restos nucleares de neutrófilos en forma de trampas extracelulares de neutrófilos (NET) o ADN mitocondrial extracelular, autoan5cuerpos y/o complejos inmunes por nucleosomas sirculantes derivados de células B también pueden es5mular las células dendrí5cas citoides plasmá5cas (pDC) para producir IFN 5po 1 ( ADN o ARN desme5lado rico en CpG asociado con proteínas de unión a ácidos nucleicos) HMGB1: Es proteína nuclear ubicua liberada pasivamente por células necró5cas, que fue iden5ficada como un patrón molecular asociado a peligros (DAMP) que puede desencadenar inflamación y ac5var células inmunes. Se une a los TLR y al receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE) y transduce la señal a través de la vía potenciadora de la cadena ligera kappa del factor nuclear de las células B ac5vadas (NF- κB) Que hace: HMGB1 en complejo con ADN facilitó la acCvación de TLR9 y RAGE en pDC y resultó en una producción robusta de IFN Cpo I. Como se internalizaron los complejos inmunes que con5enen ácido nucleico: fueron internalizados por las pDC a través de FcγRIIa (receptor de baja afinidad para el fragmento constante de IgG) en el endosoma donde ac5varon TLR7 y TLR Pasos:
- Receptor 5po peaje (TLR) y del sensor de ácido nucleico citosólico y, por lo tanto, dar como resultado la transcripción de nuevos genes. L ligandos endógenos potenciales se encuentran los complejos inmunes que con4enen ADN o ARN o componentes derivados de la matriz y ADN o ARN citosólico. & Ligandos exógenos: Infección: el dsRNA/ssRNA o dsDNA del virus, sirve como atrayente exógeno de IFN Cpo 1, para acCvar la vía del factor nuclear-KB (NF- kB) y luedo producir INF-a, que esCmula el sistema inmune para producir cels B en forma de anCcuerpo nuclear de las céls apoptóCcas.
- Desencadenan la acCvación de adaptadores intracelulares, incluido el interferón-β inductor de adaptador que conCene el dominio TIR (TRIF), la molécula adaptadora relacionada con TRIF (TRAM), la proteína adaptadora que conCene el dominio TIR (TIRAP) o la proteína de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88),
- E Inducen la transcripción de interferones Cpo I o citocinas inflamatorias. El ARN citosólico acCva RIG-I o MDA5, que envía señales a través de MAVS y TBK1. El ADN citosólico acCva cGAS, que envía señales a través de cGAMP, STING y TBK1. Ambas vías pueden inducir la transcripción del interferón Cpo I. QUÉ SON EL INF? citoquinas proinflamatorias que son citotóxicas para una variedad de células y, por lo tanto, pueden proporcionar una fuente potencial de autoan6genos al inducir la apoptosis celular Función: INF Cpo 1
- Actuan directamente sobre las células T para mejorar las respuestas inmunitarias in vivo mediante la modulación de la acCvación, proliferación, diferenciación y supervivencia de las células T
- Actua con papel críCco en la conversión de Th1, lo que su inducción es ambigua, pDC acCvadas por TLR promovieron la respuesta autoinmune Th17, y los altos niveles de IFN Cpo I
- Modular diferentes aspectos de la función de las células B, incluido el reconocimiento y la presentación de an6genos, la migración celular, la producción de citoquinas, la supervivencia y la recombinación de cambio de clase
- Rompe la tolerancia periférica x la diferenciación de monocitos en Cd mielides y la posterior ac5vación de estas CD mieloides por factores asociados al suero de jSLE ¿?? Deficiencia de INF-Cpo 1: reducción de los anCcuerpos anC-ADN y la patología de la glomerulonefriCs.
- IFN-α puede promover la acCvación de las células T helper (Th), mejorar la capacidad de presentación del an6geno de las DC y, posteriormente, inducir la producción de citocinas como la interleucina (IL)-1, IL-2, IL-4, IL-6 e IL-8. También puede afectar la expresión de los genes mitocondriales, cambiar la acCvidad de los canales K sensibles al trifosfato de adenosina y causar varios trastornos del metabolismo energéCco Diferenciación de Céls DendriCcas Se clasifican en dos linajes; DC convencionales (cDC) y DC plasmocitoides (pDC), que difieren en propiedades feno6picas y funcionales.
- CDC confieren una acCvación y diferenciación superiores a las de las células T a través de sus capacidades de presentación de an6genos, transmisión de co-señales y producción de citoquinas.
- pDC Cenen poca acCvación de células T debido a su bajo nivel de expresión de MHC clase II y moléculas coesCmuladoras. Cels Convensionales o Mieloides Las células apoptóCcas provocaron que las MoDC maduraran y produjeran un alto nivel de IL-6, una citoquina clave para la polarización Th17. CD mieloides Distribución alterada de las CDC : en pacientes con LES, con una disminución en la cantidad en la sangre y una mayor cantidad en los tejidos inflamatorios, incluidos los riñones y la piel. Se activan crónicamente las CDC:, sobreexpresan espontáneamente moléculas coestimuladoras como CD86 y CD80 (por las céls apoptoticas ue provocaron que las MoDc se maduraran) y secretarán citoquinas proinflamatorias, incluidas IL- 6 (citoquina clave para polarización de Th17) y TNFα. La sobreexpresión espontánea de una molécula coes5muladora, CD86 , se encontró en CD derivadas de monocitos de pacientes con LES, y eCstas CD hiperrespondieron a la señal de ac5vación , lo que llevó a una alta producción de IL- 6. En sangre de LES, hay múltiples DAMP y tienen el potencial de activar DC. De hecho, la proteína B1 del grupo de alta movilidad (HMGB1) está unida a la cromatina de las células apoptóticas en pacientes con LES y conduce a la activación de las CDc a través de TLR2. Monocitos(fuente importante de precursores que se diferencian en CD en inflamación ): comportan como CDc en pacientes con LES y la exposición de monocitos normales al suero de LES da como resultado la generación de CD. Mayor inmunogenicidad de las CDc : las CDc autólogas cargadas con antígenos de células moribundas rompen la autotolerancia y desencadenan una respuesta inmune contra antígenos nucleares La eliminación específica de varios reguladores negativos de las CDc : induce maduración espontánea de las CD, es suficiente para inducir una enfermedad similar al LES in vivo. El MyD88 e IRF5 desempeñan un papel importante en la activación de las CDc en el LES, mientras que A20, Lyn y La proteína 1 de maduración inducida por linfocitos B (Blimp1) es reguladores negativos de la activación de cDC. Implicación para la activación de células T
parte de las pDC a través de anticuerpos anti-BDCA2 mejora la enfermedad de la piel en pacientes con LES.54 muestra además la contribución de las pDC en la patogénesis del LES.&&& Implicación para la activación de células T Activación: las pDC producen IL-6, TNF-α y quimiocinas , por ejemplo, CXCL9, CXCL10, CCL3 (MIP- 1 α), CCL4 (MIP- 1 β) y CCL5 (RANTES), que son capaces de atraer activaron células T CD4 y CD8 a los sitios de inflamación y regulan positivamente el receptor de quimiocina CCR7, dirigiéndolas a través de sus ligandos CCL21 y CCL19 a ganglios linfáticos secundarios para cebar células T vírgenes. Tras la activaciónàlas células T CD8 crean su propio entorno de preparación óptimo mediante el reclutamiento de pDC en el sitio de reconocimiento de antígenos a través de CCL3 y CCL4. Las pDC activadas, así como las cDC, pueden procesar y presentar antígenos para inducir Activación y proliferación de células T a través de MHC-I y II. Implicación para la activación de las células B En humanos, donde la diferenciación de las células B se debe más bien al contacto de célula a célula entre las pDC y las células B a través de la interacción CD70-CD. La secreción de INF-α induce el de BAFF y APRIL por las CDc , daàseñales de supervivencia adicionales para las células B autorreactivas. Las pDcs son críticas en la diferenciación de las células B reguladoras CD24+CD38hi (células Breg). De hecho, la concentración de IFN-α parece determinar si una célula B inmadura se convierte en una célula Breg o en un plasmablasto. Bajas concentraciones de IFN-α: las células B inmaduras se diferencian en plasmablastos y en células Breg, Altas: maduración de las células plasmáticas. En pacientes con LES que presentan una firma genética de IFN, la sobreexposición a IFN-α podría explicar la falta de células Breg funcionales, la sobreproducción de anticuerpos antinucleares y, finalmente, el fenotipo más grave de la enfermedad. La mayor producción de IgG por parte de los plasmablastos también afectó Diferenciación y función de CDC en LES. Para la diferenciación de las CDC fue necesaria la interacción entre los complejos inmunes que conCenen IgG y el receptor I del TNF (TNFR1) en los monocitos. Otras funciones: Déficit en la función inmunorreguladora de las DC: CDP y CDc circulantes de los pacientes con LES mostraron una expresión disminuida de las moléculas inhibidoras , transcripción similar a inmunoglobulina (ILT) 3 e ILT4, que son cruciales para la tolerogenicidad de las CD. El receptor 1 similar a inmunoglobulina asociado a leucocitos (LAIR-1 o CD33) es un receptor del complemento C1q, y su interacción inhibe la diferenciación y ac5vación de las DC. La expresión de LAIR-1 se redujo significa5vamente en las pDC de pacientes con LES juvenil , lo que sugiere la pérdida de las propiedades inmunorreguladoras de las pDC. Imagen: En el LES, la eliminación de las células moribundas es defectuosa, lo que conduce a la liberación persistente de componentes celulares que esCmulan vigorosamente las CD. Las pDC acCvadas secretan IFN Cpo I para promover respuestas inmunes innatas y adaptaCvas, mientras que las cDC acCvadas presentan autoan6genos y esCmulan los linfocitos autorreacCvos. Los linfocitos efectores, a su vez, mejoran la capacidad y habilidad de las CD, lo que resulta en la amplificación y perpetuación de la inflamación y la patogénesis del LES Kaewraemruaen C, Ritprajak P, Hirankarn N. Dendritic cells as key players in systemic lupus erythematosus. Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Dec;38(4):225-232. doi: 10.12932/AP- 070919 -
- PMID: 31837212. Las CD maduras pueden acCvar las células T.
Las CD o monocitos tolerogénicos (inmaduros), células capaces de diferenciarse en CD, pueden promover la hiporreacCvidad de las células T e inducir tolerancia inmune, las CD tolerogénicas o monocitos han surgido como una diana terapéu4ca atrac4va , porque pueden inducir tolerancia específica de an6geno sin provocar una tolerancia generalizada y generalizada inmunosupresión. Esta estrategia de focalización puede reducir o eliminar el desarrollo de una mayor suscepCbilidad a patógenos e infecciones oportunistas, un efecto secundario comúnmente observado de los fármacos inmunosupresores tradicionales que se uClizan actualmente en el tratamiento del LES Ho- 1 Enzimas clave que controla la función de los monocitos y las CD es la hemo oxigenasa-1 (HO-1), que cataliza la degradación del grupo hemo en biliverdina, monóxido de carbono (CO) y hierro libre (Fe2+). Estos subproductos Cenen acCvidades inmunosupresoras y anCinflamatorias. En condiciones normales, HO-1 se expresa altamente en monocitos y CD, y los productos de la catálisis de HO-1 pueden contribuir a mejorar la tolerancia durante el trasplante de órganos. La expresión de HO-1 se reduce en los monocitos, pero no en las CD o las células T CD4+ de pacientes con LES o en controles sanos Por lo tanto, la desregulación de HO-1 puede estar implicada en los pasos iniciales de la patogénesis del LES, más que en la progresión de la enfermedad. La modulación de HO-1, así como la administración de CO, se han converCdo en una terapia potencial para el LES. La modulación genéCca o farmacológica de HO- 1 y la administración de CO mejoran la progresión de la enfermedad en modelos autoinmunes experimentales, como la encefalomieliCs autoinmune experimental, la diabetes Cpo 1 y el LES. HO-1 y/o CO pueden modular la función de las DC y los monocitos. La exposición al CO también disminuye las células T B220+, CD4+ y CD8+ en los riñones y los pulmones, así como los niveles séricos de anCcuerpos anCnucleares (ANA) de pacientes con nefriCs lúpica. &&&&También es importante mencionar, como estrategia alternaCva y no invasiva, una terapia nutricional con aceite de oliva virgen extra aumenta la expresión de las proteínas HO-1 y Nrf-2 en modelos animales de LES y disminuye la acCvación de JAK/STAT, MAPK y Vías de NF-kB que pueden impulsar la producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias a parCr de muchos Cpos de células inmunitarias&& Pricnipal fuente de INF desupues de una infección virica: Las pDC, se han relacionado con el desarrollo de LES. El inductor de IFNα, que consta de anCcuerpos anC-ADNbc y ADN en complejo, se idenCficó a finales de los años 1990 (61). Posteriormente se idenCficaron las pDC como el origen esencial de la producción de IFNα en el LES (62). Primeras etapas de la enfermedaD: La liberación de IFNα por las pDC se produjo, ya que las pDC de las úlCmas etapas de la enfermedad no pueden producir IFNα en el modelo de ratón con lupus MRL/Mp- Faslpr. La can$dad de pDC disminuye en la sangre de los pacientes con LES, pero las pDC se acumulan en la piel inflamada o dañada de los pacientes con lupus , lo que sugiere que la reducción del número de pDC en la sangre podría explicarse en parte por la rápida migración a los tejidos inflamados. Mediante el uso de diferentes modelos de ratón con lupus, como ratones (NZBxNZW)F1, ratones BXSB.DTR o animales Tlr7.Tg, se ha visto que el agotamiento de las pDC mejora las manifestaciones y la inflamación del LES, lo que sugiere que apuntar a la función o acumulación de pDC en los tejidos podría ser una terapia viable para mejorar el LES. Wirestam L, Arve S, Linge P and Bengtsson AA (2019) Neutrophils—Important Communicators in Systemic Lupus Erythematosus and AnCphospholipid Syndrome. Front. Immunol. 10:2734. doi: 10.3389/fimmu.2019. Interacción entre los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y los DC Como APC: pueden acCvar las células T primiCvas y esCmular la proliferación y diferenciación de las células B, desempeñando un papel en el sistema inmunitario innato y en la acCvación de la respuesta adaptaCva. En LES, el IFN-α puede promover la transformación de los monocitos en DC, mientras que los DC reconocen an6genos y producen conCnuamente IFN-α, que a su vez circula y impulsa la respuesta autoinmune del LES. La presencia de células moribundas en los ganglios linfá5cos y los tejidos diversos es una caracterísCca común del LES [7, 8]. Las células apoptó5cas se eliminan de forma subóp5ma y se exponen durante
De hecho, los granulocitos de baja densidad , un subconjunto específico de neutrófilos que se encuentran en pacientes con LES, muestran una mayor formación de NET y estos neutrófilos pueden infiltrarse en los riñones y la piel. Además, los pacientes con lesiones ac5vas de LES 5enen una degradación alterada de los NET debido a la presencia de inhibidores de la ADNasa I y an5cuerpos an5-NET. En el LES, los neutrófilos muestran un feno5po ac5vado con mayor agregación y formación de complejos plaquetas-neutrófilos , y los neutrófilos del LES son más propensos a sufrir apoptosis Granulocitos con baja densida : células similares a los neutrófilos se encuentran dentro de la fracción de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) después de la centrifugación en gradiente de densidad de la sangre completa, separadas de los neutrófilos normales presentes en una fracción de mayor densidad. En el LES se han descrito dos Cpos de neutrófilos de baja densidad;
- Granulocitos de baja densidad (LDG) asociados con un fenoCpo proinflamatorio
- Células supresoras derivadas de mieloides similares a neutrófilos (PMN-MDSC) que Cenen un fenoCpo anCinflamatorio. Estos Cpos de células comparten varias caracterísCcas, incluida la densidad, la morfología y la expresión del marcador CD, pero difieren notablemente en su papel en la inflamación
- LDG: se caracterizan por caracterísCcas proinflamatorias como la producción de citocinas y la liberación espontánea de NET que con5enen ADN mitocondrial oxidado. En comparación con los neutrófilos normales, los LDG Cenen un estallido oxida5vo y una fagocitosis deteriorados, pero una capacidad mejorada para la liberación de NET y la producción de citocinas o Las citocinas proinflamatorias producidas por los LDG incluyen IFN Cpo I, IFN γ, IL-6, IL-8 y TNFα o Los NET liberados de los LDG inducen daño endotelial mediante la ac5vación de la metaloproteinasa-2 de la matriz endotelial a través de la metaloproteinasa-9 de la matriz presente en los NET. o Los LDG NET conCenen enzimas como la mieloperoxidasa y el óxido nítrico sintasa que oxidan la lipoproteína de alta densidad, haciéndola proaterogénica. En el LES, los LDG se asocian con daño vascular (43, 58) y con acCvidad de la enfermedad en el lupus juvenil o Una mayor liberación de NET por parte de los LDG puede contribuir a la alta morbilidad cardiovascular tanto en el LES Las MDSC: células progenitoras mieloides con efectos supresores sobre las células T y se pueden dividir en dos grupos, similares a monocitos (M-MDSC) y similares a neutrófilos (PMN-MDSC), ambos subCpos. siendo inmunosupresor.
- Las PMN-MDSC: ejercen sus efectos inmunosupresores principalmente mediante la producción de ROS. Fagocitosis y eliminación de neutrófilos Deficiencia en el aclaramiento de las células moribundas está implicada en la eCología de la autoinmunidad Se observa un aumento de neutrófilos apoptó5cos en combinación con una fagocitosis alterada por los macrófagos en el LES En ausencia de una eliminación adecuada, las células apoptóCcas pueden converCrse en células necróCcas secundarias (SNEC), liberando autoan6genos y señales de peligro. La primera anomalía de los neutrófilos descrita en el LES fue el descubrimiento de las llamadas células LE ( células de lupus eritematoso ), descritas por primera vez en 1948 en la médula ósea, la célula LE es un granulocito sanguíneo en el que el núcleo, después de una fagocitosis excesiva de restos de células apoptóCcas opsonizadas, muy parecido a la SNEC, se exCende y empuja hacia los bordes de la célula. Una combinación de anCcuerpos contra varias proteínas histonas diferentes promueve este fenómeno, aumentando la absorción de material nuclear. Los restos nucleares en la circulación de individuos sanos no son fagocitados, sino que son rápidamente degradados por las ADNasas y C1q a través del sistema reCculoendotelial. En el LES, es común la alteración de la ac5vidad de la ADNasa o la deficiencia de proteínas del complemento. El material nuclear, opsonizado por anCcuerpos anCnucleares (ANA) y complemento, depende en cambio de la eliminación mediante
fagocitosis por, por ejemplo, neutrófilos, y los autoanCcuerpos que reconocen las SNEC promueven la fagocitosis neutro{lica CélsapoptóCcas que no se eliminanà se decoran con β2GPI y, según se informa, la cardiolipina se transloca desde la membrana mitocondrial interna a la superficie celular durante la apoptosis, exponiendo objeCvos para anCcuerpos relacionados con APS. La opsonización de los cuerpos apoptóCcos puede desplazar el aclaramiento hacia vías proinflamatorias. Por lo tanto, la eliminación reducida de restos de células apoptóCcas puede ser una explicación de por qué el LES, síndromes que a menudo ocurren simultáneamente y una indicación de mecanismos patogénicos comparCdos. ROS Trampas extracelulares de neutrófilos Se liberan: x respuesta a una amplia variedad de es6mulos, como microbios y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), pero también a es6mulos estériles que incluyen citocinas, anCcuerpos, complejos inmunes y sustancias químicas como el acCvador de la proteína quinasa C, miristato-acetato de forbol ( PMA) e ionóforos de calcio Cons5tuidos: cromaCna descondensada, histonas, gránulos y componentes con acCvidad bactericida. Las enzimas anCmicrobianas como la mieloperoxidasa (MPO), la elastasa de neutrófilos (NE), catelicidinas como LL-37, histonas, proteinasa 3, catepsina, lactoferrina o gelaCnasa se expulsan con los NET, lo que les permite atrapar, inhibir y matar patógenos invasores en un manera extracelular, en lugar del método canónico de fagocitosis [3,4]. Varias vías de señalización intracelulares que inducen NET: la mayoría incluyen la generación de superóxido a través del complejo NOX2 o la citrulinación de proteínas por PAD4 y, en algunos casos, por ROS derivadas de mitocondrias Formación de NET En la formación y función de los NET intervienen diferentes enzimas: Estos incluyen mieloperoxidasa, NADPH oxidasa, Rac2 de la familia Rho [5] y pepCdil arginina deiminasa 4 (PAD4). PAD4 es una enzima dependiente de calcio localizada en el núcleo de los neutrófilos y parCcipa en la citrulinación de histonas. El aumento de PAD4 conduce a aumentos en la citrulinación, lo que resulta en una mayor generación de autoan6genos y desaminación de proteínas como la anCtrombina y las histonas H2A, H3 y H4. La inhibición farmacológica o la eliminación de PAD4 alivia la patología en el LES. Se necesita más invesCgación para establecer las funciones definiCvas del aumento de la expresión de PAD4 en el cerebro del lupus. la NETosis también puede ser esCmulada por citocinas proinflamatorias (p. ej., TNF-α, IL-8), plaquetas, células endoteliales (CE) acCvadas, óxido nítrico, cristales de urato monosódico y varios autoanCcuerpos. Si bien la NETosis parece ser un proceso benigno del huésped desCnado a frustrar la infección, una acCvación aberrante como la del LES puede provocar un autolesión extensa. Liberación de NE suele ir acompañado de la muerte de las células de los neutrófilos (NETosis) La apoptosis o muerte celular predeterminada ocurre en diferentes tejidos del lupus [12-14]. La NETosis es diferente de otras formas de muerte celular, como la apoptosis y la necrosis, en las que las membranas nucleares y granulares sufren fragmentación. La apoptosis se produce a través de una familia de proteínas llamadas caspasas, mientras que la NETosis se produce de forma totalmente independiente de las caspasas y no se ve afectada por el inhibidor de caspasas zVAD-fmk Se podría inducir a los neutrófilos a liberar NET mediante comunicación cruzada entre células a través de mediadores solubles o microvesículas liberadas por células endoteliales o plaquetas acCvadas. &&&Dependiendo del es6mulo y de la vía intracelular implicada, el contenido de NET liberados varía. El ADN en los NET puede originarse en el núcleo, las mitocondrias o ambos y las proteínas pueden variar tanto en canCdad como en presencia de modificaciones postraduccionales como la citrulinación &&& FUNCIONES LA NET Y EFECTOS inmunogénicos según su composición : La integración de múlCples señales, como desencadenantes ambientales, estado metabólico y señales de la carga fagocíCca ligadaàdetermina la decisión de los neutrófilos de fagocitar o generar NET
La neutropenia o el recuento bajo de neutrófilos es común en LES: x su correlación con altos niveles de IFNα presentes en el cuerpo, lo que resulta en más NETosis. La explosión de neutrófilos mediante la liberación de NET mejora el desarrollo de LES a medida que las células T y B se vuelven autorreac5vas y producen autoan5cuerpos con5nuamente [30]. En un huésped normal, la DNasa I degrada los NET. Curiosamente, la DNasa I no indujo la degradación de NET en pacientes con LES-à algunos pacientes con LES que no pueden degradar los NET, pueden contener una DNasa I deficiente responsable de la falta de eliminación de los NET. NeTosis inducida por ig RNO NETosis inducida por inmunoglobulina (Ig) anC-ribonucleoproteína (RNP): esCmularía la acCvación de pDC.. Los sobrenadantes de neutrófilos de LES tratados con IgG an4-RNP indujeron la mayor liberación de IFNα y pDC ac4vadas, lo que condujo a la producción de factor de necrosis tumoral-α (TNFα), alteraciones de citocinas: interleucina-6 (IL-6) y proteína inducible por interferón. - 10 (IP-10). PépCdo anCmicrobiano parCcular, el LL-37, se extruye en los NET: induce inflamación mediante la acCvación de pDC y se expresa consCtuCvamente en varias células inmunes, parCcularmente en neutrófilos. Facilita el reconocimiento y la captación de ADN extracelular por parte de las pDC. LL-37: liberación parCcularmente robusta de IFNα, que a su vez prepara a los neutrófilos para una mayor NETosis, además de exacerbar la respuesta inmune Mitocondrias Normal MIO SOLO LEER Y SABER Las especies reacCvas de oxígeno son segundos mensajeros esenciales de la NETosis suicida, ya que promueven la ruptura de la membrana nuclear en pequeñas vesículas que permiten que la cromaCna descondensada libere ADN en las trampas extracelulares a través de la lisis celular. El neutrófilo pierde todo funcionamiento normal. Esta explosión de la membrana plasmáCca y la muerte celular se han comparado con otros procesos de muerte celular inducidos por patógenos, como la apoptosis. En la NETosis vital, la membrana nuclear permanece intacta a pesar de liberar ADN a través de la formación de NET y puede conCnuar con el funcionamiento normal de los neutrófilos. Los es6mulos recibidos por los receptores Cpo Toll (TLR) provocan la descondensación de la cromaCna y la formación de vesículas que alteran la envoltura nuclear para la liberación de ADN. Vital NETosis es de dos Cpos, uno que no depende de la acCvidad de ROS mientras que el otro sí.
- NETosis vital que depende de ROS da como resultado la expulsión de ADN mitocondrial en lugar de ADN nuclear en los NET. Durante la NETosis suicida, la proteína quinasa C (PKC) acCva el complejo NADPH oxidasa que trabaja con especies oxidaCvas reacCvas para promover la descondensación de la cromaCna a través de histonas mediante la enzima pepCdil arginasa deiminasa 4 (PAD4), que citrulina las histonasEn parCcular, la deficiencia de PAD4 también afecta la formación de NET en el modelo murino [7], lo que destaca la necesidad de PAD4 para la aparición de NETosis. Los ratones con lupus MLR/lpr deficientes en Cybb (un componente necesario de NADPH), que es necesario para la NETosis suicida, tenían una patología mayor. Esto implica que la patología causada por NETosis en el lupus ocurre de manera independiente de las ROS celulares (es decir, NETosis celular viable). En cambio, las ROS generadas por las mitocondrias pueden ser suficientes para proporcionar un mecanismo para la NETosis. Si bien la inhibición farmacológica de ROS mejoraría la NETosis y posiblemente gran parte de la patología del LES, los efectos secundarios de dicha inhibición ciertamente serían devastadores para el huésped debido a la supuesta disfunción resultante de los neutrófilos.
Sin embargo, los inhibidores de ROS mitocondriales podrían ser prometedores como terapias específicas para mejorar la NETosis. Lood et al. muestran que tras la administración profilácCca de MitoTEMPO, que inhibe selecCvamente el ROS mitocondiral, los ratones MLR/lpr tenían una patología de lupus atenuada con una marcada disminución en la liberación de NETosis y IFNα [34]. Finalmente, destacando la importancia de las mitocondrias en la NETosis, la importancia del ADN mitocondrial (ADNmt) en las NET viables en células. En este caso, el ADNmt es más potente en los NET que el ADNds nuclear y además proporciona otra fuente de autoanCcuerpos que elaboran la patogénesis del LES mediante la producción de IFNα. Estos resultados se ven corroborados por el hallazgo de anCcuerpos anC- ADNmt en un estudio de pacientes con LES [35]. Por lo tanto, los anCcuerpos de ADNmt y anC-ADNmt pueden servir como biomarcador potencial y diana terapéuCca, respecCvamente, en el lupus. Especies de oxígeno reacCvo de neutrófilos Hay dos fuentes de ROS en los neutrófilos La fuente más importante de ROS en los neutrófilos se genera a par5r del complejo enzimá5co NADPH oxidasa 2 (NOX2): se expresa selecCvamente en células fagocíCcas y produce grandes canCdades de ROS durante el estallido oxidaCvo. Las ROS de los neutrófilos pueden formarse mediante fosforilación oxida5va durante la producción de ATP mitocondria. El papel de las ROS en las enfermedades autoinmunes es muy complejo, donde una producción normal de ROS es necesaria tanto para la defensa del huésped durante la infección como para la regulación redox del sistema inmunológico. Las ROS pueden ser tóxicas para las células huésped y, por lo tanto, tradicionalmente se han considerado dañinas, pero la úlCma década de invesCgación ha demostrado claramente que las ROS derivadas de NOX2 son importantes segundos mensajeros y reguladores inmunológicos, que suprimen la inflamación excesiva (79). ROS derivado de NOX &&&Proceso de estallido oxidaCvo está altamente controlado y solo ocurre en células cebadas o esCmuladas, ya que el complejo mulCcomponente NOX2 en las células en reposo está inacCvo, separado entre la membrana plasmáCca y el citosol. &&&Las proteínas de membrana NOX2 y el polipépCdo alfa del citocromo b-245 (CYBA) forman el flavocitocromo b558 catalíCco, uClizando NADPH para producir superóxido. Sin embargo, la producción de oxígeno reac5vo sólo es posible si las proteínas de membrana están asociadas con los componentes citosólicos factor citosólico de neutrófilos 1 (NCF1), NCF2 y una pequeña GTPasa (es decir, Rac 1 o 2). Tras la ac5vación de los neutrófilos , NCF1 es fuertemente fosforilado por la proteína quinasa C y el cambio conformacional posterior permite la unión a NCF2 y NCF4. El complejo citosólico se transporta a la membrana plasmáCca donde se acopla al flavocitocromo b558, lo que acCva el complejo NOX2 (80, 81). La producción alterada de ROS y el LES: la deficiencia de la función NOX2 da como resultado una enfermedad exacerbada. El polimorfismo de un solo nucleóCdo (SNP) NCF1-339, donde el alelo menor T reduce la capacidad de explosión de los neutrófilos, es una de las asociaciones genéCcas en LES, Se ha demostrado que el alelo T NCF1- 339 aumenta la expresión de genes regulados por IFN Cpo I y se asocia con una edad más temprana en el momento del diagnósCco de LES. Las variantes genéCcas en NCF2 y NCF4 que generan una disminución de la producción de ROS también se han asociado con LES y/u otras enfermedades reumáCcas (85, 87). En las células que expresan NOX2, como los neutrófilos, las ROS producidas por el complejo NOX2 son importantes para la regulación de la autofagia, la fagocitosis mediada por LC3 (proteína asociada a microtúbulos 1 cadena ligera 3α) asociada a la eliminación, la regulación del pH en endosomas y fagosomas para el manejo inacCvo de material necróCco , así como la desgranulación y la liberación de NET. Uso de ROS como molécula mensajera: Las ROS derivadas de NOX2 Cenen efectos supresores sobre la proliferación de células T CD4+ y CD8+ y la producción de citocinas proinflamatorias, que se anula en presencia de un eliminador de ROS. Cuando se libera dentro de la sinapsis inmunológica, las ROS pueden regular negaCvamente la reacCvidad de las células T al inhibir la acCvación del receptor de células T (98). Los macrófagos pueden inducir la expansión de las células T reguladoras de forma dependiente de NOX2: ya que las células T reguladoras son importantes para mantener la tolerancia, y el número de células y la función se reducen en el LES
