¡Descarga Inflamación: Mecanismos, Mediadores y Consecuencias y más Resúmenes en PDF de Medicina solo en Docsity!
INFLAMACIÓN
La inflamación es la respuesta del tejido vivo vascularizado a una lesión. Obedece a infecciones microbianas, agente físicos, sustancias químicas, tejido necrótico o reacciones inmunitarias. La inflamación tiene por objeto contener y aislar la lesión, destruir microorganismos invasores e inactivar toxinas, así como preparar el tejido para la cicatrización y la respiración. Se caracteriza por los siguientes aspectos: Dos componentes principales: respuestas de la pared vascular y respuesta de células inflamatorias. Efectos mediados por proteínas plasmáticas circulantes y por factores producidos localmente, por la pared del vaso o por células inflamatorias. Respuestas locales y sistémicas; aunque las principales son las respuestas inflamatorias locales a la lesión, se producen también efectos sistémicos (p. ej., fiebre, liberación de leucocitos en la médula ósea y respuestas de fase aguda en el hígado). Finalización cuando se eliminan el agente agresor y los mecanismos antiiflamatorios activos. Estrecha asociación con la cicatrización; aunque la inflamación destruye, diluye o, de algún modo, contiene la lesión, activa mecanismos que, en última instancia, conducen a la regeneración de tejidos y/o a fibrosis (cicatriz). Respuestas fundamentalmente protectora; sin embargo, a veces la inflamación es también perjudicial (p. ej., provocando reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales o daño continuo y progresivo de órganos por inflamación crónico y posterior fibrosis [p. ej., arritis reumatoide, arteroescleroris]). HITOS HISTÓRICOS Existen cinco signos clínicos clásicos de inflamación (más patentes en la inflamación aguda): Calor, debido a dilatación vascular. Eritema (latín: rubor), debido a dilatación vascular y congestión. Edema (latín: tumor), debido al aumento de la permeabilidad vascular. Dolor, debido a la liberación de mediadores. Pérdida de función (latín: functio laesa), consecuencia de dolor, edema, lesión tisular y/o cicatriz).
Causa de inflamación
Infección: los diferentes tipos de microorganismos (virus, bacterias, hongos, parásitos) provocan distintas respuestas inflamatorias. Necrosis tisular: la isquemia, los traumatismos y las toxinas provocan inflamación. Cuerpos extraños: entre ellos, astillas, suciedad, puntos de sutura, prótesis, cristales de urato (gota) y ésteres de colesterol. Reacciones inmunitarias (respuestas de hipersensibilidad), dirigidas contra uno mismo (autoinmunidad) o contra agentes exógenos (alergia).
RECONOCIMIENTO DE MICROBIOS Y CÉLULAS DAÑANDAS
Los receptores microbianos de las células se expresan en una amplia variedad de células (cel. Epiteliales, endoteliales e inmunitarias) y se localizan en membranas plasmáticas (para patógenos extracelulares), en endosomas (microbios ingeridos) o en citosol (agentes intercelulares). Los sensores de lesión celular están presentes en el citosol de todas las células; estos sensores reconocen las moléculas procedentes de una lesión celular (p. ej., ácido úrico [producto de la degradación de ADN], trifosfato de adenosina [ATP] [liberado a partir de mitocondrias dañadas], K+ intracelular [signo de fuga por lesión de la membrana plasmática] e incluso ADN no nuclear). Otros receptores celulares implicadas en la inflamación son receptores leucocitos para las proteínas del complemento, así como la porción Fc de anticuerpos. Estos reconocen microbios recubiertos (opsonizados) con anticuerpos o complemento.
INFLAMACIÓN AGUDA
La inflamación aguda presenta tres componentes principales:
- Dilatación vascular, que induce aumento del flujo sanguíneos.
- Cambios estructurales en la microsvasculatura, que permiten la salida de la circulación de proteínas plasmáticas y leucocitos.
- Migración de leucocitos a partir de los vasos sanguíneos, y acumulación y activación en el lugar de la lesión. Reacciones de los vasos sanguíneos en la inflamación aguda El intercambio normal de líquidos en los lechos vasculares depende de un endotelio intecto y se halla modulado por dos fuerzas opuestas:
- La presión hidrostática
- La presión coloidosmótica. El edema es el exceso de líquido en el tejido intersticial o en cavidades corporales, y puede ser un exudado o un trasudado. Exudado: es un líquido inflamatorio extravascular con restos celulares y una elevada concentración de proteínas (alta densidad); su presencia refleja un aumento de la permeabilidad vascular.
Respuestas de los vasos linfáticos Los vasos y ganglios linfáticos filtran y <> los líquidos extravasculares. Junto con el sistema de fagocitos mononucleares, constituyen una línea secundaria de defensa cuando las respuestas inflamatorias locales no son capaces de contener la infección. En la inflamación, el flujo linfático aumenta para drenar el líquido del edema, los leucocitos y restos de células desde el espacio extravascular. En la lesiones graves, es posible que la circulación linfática también transporte al agente agresor; los vasos linfáticos pueden inflamarse, al igual que los ganglios linfáticos regionales. El aumento de tamaño de los ganglios suele deberse, en general, a hiperplasia de los fagocitos de los sinusoides y de los folículos linfoides. Reclutamiento de leucocitos para los sitios de inflamación Los leucocitos (especialmente macrófagos y neutrófilos fagocíticos) son atraídos hacia los sítios de lesión, en los que reconocen los patógenos invasores y restos necróticos, los eliminan factores de crecimiento que favorecen la reparación. El tipo de leucocitos que migra a la localización de la lesión depende del estímulo original y de la duración de la respuesta inflamatoria. Las infecciones bacterianas tienen a atraer inicialmente neutrófilos mientras que las infecciones víricas reclutan reclutan linfocitos, las reacciones alérgicas cursan con incremento de eosinófilos y las reacciones de hipersensibilidad inducen un infiltrado mixto. La necrosis atrae al principio neutrófilos; los neutrófilos predominan durante las primeras 6-24 h y después son sustituidos por monocitos, al cabo de 24-48h. Los leucocitos se mueven desde la luz del vaso hacia el intersticio tisular en un proceso que consta de varios pasos. Marginación, rodamiento y adhesión de los leucocitos al endotelio. Transmigración a través del endotelio. Migración en los tejidos intersticiales hacia un estímulo quimiotáctico. Adhesión de leucocitos al endotelio En presencia de estasis progresiva, los leucocitos van distribuyéndose a lo largo de la periferia del vaso (marginación), sobre la cual pueden rodar, para luego adherirse firmenete a ella, antes de cruzar finalmente la pared vascular. El rodamiento, la adhesión y la transmigración se producen por interacciones entre las moléculas complementarias de adhesión sobre los leucocitos y el endotelio. La expresión de estas moléculas de adhesión se ve reforzada por proteínas segregadas, llamadas citosinas. El rodamiento se produce mediado por selectinas; La adhesión firme tiene lugar mediada por moléculas de la familia de las inmunoglobulinas sobre las células endoteliales, que se unen a integrinas de la superficie de los leucocitos. Las moléculas quimiotácticas (quimiocinas) y citosinas afectan a la adhesión y a la transmigración mediante la modulación de la expresión de superficie o la avidez de las moléculas de adhesión:
- Redistribución de las moléculas de adhesión preformadas hacia la superficie celular.
- Inducción de moléculas de adhesión sobre el endotelio.
- Avidez de unión incrementada. Migración de leucocitos a través del endotelio
La transmigración (también llamada diapédesis) se produce mediada por interacciones homotípicas entre las plaquetas y la molécula de adhesión a células endoteliales 1 (PECAM-1, CD31) en la superficie de leucocitos y células endoteliales; tiene lugar principalmente en las vénulas poscapilares. Quimiotaxia de los leucocitos Después de migrar a través de uniones interendoteliales y de atravesar la membrana basal, los leucocitos se dirigen hacia los sitios de lesión siguiendo gradientes de agentes quimiotácticos (quimiotaxia). Para losneutrófilos, estos agentes son productos bacterianos exógenos y mediadores endógenos, tales como fragmentos de complemento (particularmente C5a), metabolitos del ácido araquidónico (AA) (sobre todo LTB4) y quimiocinas (p. ej., interleucina 8). Fagocitosis y eliminación del agente causal Las consecuencias más importantes de la activación son aumento de la fagocitosis y de la destrucción intracelular del material fagocitado, y liberación de citosinas, factores de crecimiento y mediadores inflamatorios (p. ej., prostaglandinas [PG]). Receptores Los receptores de manosa se unen a los residuos terminales de manosa y fucosa de glucoproteínas y glucolípidos presentes en las paredes de la célula microbiana. Los receptores barredores se unen a partículas de lipoproteínas de baja densidade (LDL) oxidadas o acetiladas, así como a diversos microbios, y median en su endocitosis. Opsoninas. La eficacia fagocítica se ve notablemente potenciada cuando los microbios están recubiertos por proteínas específicas (opsoninas) para las cuales los fagocitos expresan receptores de alta afinidad. Las principales opsoninas son anticuerpos IgG, el producto C3b de descomposición del complemento y lectina de unión a la manosa. Atrapamiento Después de la unión a los receptores, seudópodos citoplasmáticos rodean la partícula y finalmente forman una vesícula o fagosoma. Desctrucción intracelular de microbios y residuos La inactivación de los microbios fagocitados corre en gran medida a cargo de las ERO y de especies reactivas del nitrógeno, sobre todo óxido nítrico (NO). Especies reactivas del oxígeno La fagocitosis estimula un estallido oxidativo, es decir un pico en el consumo de oxígeno que produce metabolitos reactivos de oxígeno por activación de la NADPH oxidasa (oxidasa de la forma reducida del dinucleótido fosfato de adenina y nicotinamida). La enzima convierte el oxígeno en anión superóxido (O 2 - ), formando después peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ). La mieloperoxiadasa (MPO) lisosómica convierte el H 2 O 2 y el Cl- en HOCl, de potente acción bactericida (hipoclorito, el ingrediente activo de la lejía). Óxido nítrico El NO se sintetiza a partir de la arginina, del oxígeno molecular, del NADPH y otros cofactores, por acción de la óxido nítrico sintasa (NOS). Las especies de nitrógeno, tales como el radical peroxinitrito (ONOO -), derivadas de NO y superóxido, modifican los lípidos, las proteínas y los ácidos nucleicos y son altamente microbicida. El NO relaja además el músculo liso vascular, favoreciendo la vasodilatación.
MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN
Los episodios vasculares y celulares de la inflmación son mediados por moléculas que proceden del plasma o de células. Los mediadores derivados del plasma son sintetizados de manera característica en el hígado y circulan como precursores inactivos, activados por proteólisis. Los mediadores derivados de las células son preformados y liberados por exocitosis de gránulos (dando lugar a actividad inmediata) o son sintetizados de novo después de un estímulo (con cierta acción retardada intrínseca). Los mediadores se producen en respuesta a productos microbianos o a factores liberados por los tejidos necróticos, asegurando así que la inflamación solo se desencadena normalmente cuando y donde se requiere. La mayoría de los mediadores actúan por unión a receptores específicos, aunque algunos tienen actividad enzimática directa (p. ej., proteasas) o median en el daño oxidativo (p. ej., ERO). Los mediadores actúan en las cascadas de reacciones estimulando la liberación de otros factores distales. Una vez generados, la mayoría de los mediadores son de vida corta, siendo degradados por enzimas, desactivados por inhibidores específicos o depurados por antioxidante, o bien simplemente se degradan de manera espontánea. Aminas vasoactivas: histamina y serotonina Liberadas a partir de depósitos celulares preformados, se cuentan entre los primeros mediadores de la inflamación; causan dilatación arteriolar y aumento de la permeabilidad de las vénulas. Los mastocitos son la principal fuente de histamina, también aportada por basófilos y plaquetas. La liberación de mastocitos se provocada por agentes físicos (p. ej., traumatismo, calor), reacciones inmunitarias alérgicas en las que interviene la IgE, fragmentos del complemento C3a y C5a (anafilotoxinas), citosinas (p. ej., IL-1 e IL-8), neuropeptidos (p. ej., sustancia P) factores liberados de histamina derivados de los leucocitos. La serotonina (5-hidroxitripamina) tiene efectos similares a los de la histamina. Sus efectos principales son las plaquetas y las células neuroendocrinas (no los mastocitos). La liberación plaquetaria tanto de histamina como de serotonina es estimulada por el contacto con colágeno, trombina, disfosfato de adenosina (ADP) y complejos antígeno-anticuerpo, una de las distintas conexiones existentes entre coagulación e inflamación. Metabolitos del ácido araquidónico Las células activadas liberan AA unido a la membrana por la actividad enzimática de la fosfolipasa A 2. El AA poliinsaturado de 20 átomos de carbono es a continuación catabolizado y genera mediadores lipídicos de corto alcance (eicosanoides) a través de la actividad de las dos principales clases de enzimas. Los eicosanoides se unen a receptores de membrana acoplados a proteínas G e intervienen en casi todos los
aspectos de la inflamación.
Prostaglandinas
Distintas células producen PG, entre ellas mastocitos, macrófagos, células endoteliales y plaquetas. Se generan por acción de dos formas de la enzima ciclooxigenasa (COX): La COX-1 puede inducirse por la inflamación, pero también se expresa constitutivamente en distintos tejidos, donde juega un papel homeostático (p. ej., el equilibrio de líquidos y electrólitos en riñones, la citoprotección en el tubo digestivo). La COX-2 se induce por estímulos inflamatorios, pero su concetración es baja o nula en la mayoría de los tejidos normales.
Las distintas PG se nombran mediante una letra (p. ej., PGD, PGE), con subíndice que indica el número de dobles enlaces; cada prostaglandina deriva de la acción de una enzima específica (algunas con distribución tisular limitada) en una vía intermedia. Las plaquetas contienen la enzima tromboxano sintasa que genera de forma única tromboxano A 2 (TxA 2 ), potente inductor de agregación plaquetaria y acción vasoconstrictora. El endotelio no tiene tromboxano sintasa, pero sí prostaciclina sintasa y, por tanto, genera de forma única prostaciclina (PGI 2 ), un vasodilatador y potente inhibidor de la agregación plaquetaria. Los mastocitos sintetizan PGD 2 , causando vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y atracción de neutrófilos. La PGE 2 tiene efectos vasodilatadores y de permabilidad similares, pero es sintetizada por una variedad más amplia de células. La PGF2alfa estimula la contracción del músculo liso uterino y bronquial, y de las pequeñas arteriolas. Las PG también interviene en el dolor y la fiebre de la inflamación; por lo tanto, la PGE 2 está implicada en la fiebre inducida por citosinas y es hiperalgésica, dando lugar a hipersensibilidad de la piel a los estímulos dolorosos. Los LT influyen en la reactividad del músculo liso y ayudan a reclutar leucocitos; leucocitos y mastocitos producen por acción de lipooxigensas. Las lipoxinas también se generan por la vía de la lipoxigenasa. Sin embargo, estos metabolitos del AA inhiben la quimiotaxia y la adhesión de neutrófilos, lo cual reduce el reclutamiento de leucocitos.
Inhibidores farmacológicos de prostaglandinas y leucocitos
Entre los inhibidores de la COX se cuentan el ácido acetilsalicílico y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que, bloqueando la síntesis de PG, reducen el dolor y la fiebre. Antagonistas del receptor de lipooxigenasa y LT. La 5-lipooxigenasa no se ve afectada por los AINE; los nuevos agentes que inhiben la producción de LT son útiles para tratar el asma, como los más recientes fármacos que bloquean los receptores de LT. Los corticoesteroides son antiinflamatorios de amplio espectro que reducen la transcripción de genes que codifican la COX-2, la fosfolipasa A 2 , las citosinas proinflamatorias (p. ej., IL-1 y TNF) y la iNOS. Los cambios en la dieta (p. ej., ciertos ácidos grasos poliinsaturados de aceites de pescado) reducen la inflamación mediante la conversión a productos lípidos antiinflamatorios en lugar de PG y LT proinflamatorios.
Citocinas y quimiocinas
Las citosinas son proteínas producidas principalmente por macrófagos y linfocitos activados (pero también por el endotelio, el epitelio y las células del tejido conectivo), que modulan la función de otros tipos celulares. Las quimiocinas son citosinas que, adempas, estimulan el movimiento de los leucocitos (quimiotaxia).
Quimiocinas
Las quimiocinas son una familia de pequeñas proteínas (>40 conocidas) que se expresan en múltiples tipos de células y actúan principalmente como activadores y quimiotácticos de leucocitos. Las
La activación del complemento está estrechamente regulada por proteínas circulante y asociadas a células
Otros mediadores de la inflamación
Factor activador de plaquetas (PAF) El factor activador de plaquetas (PAF) es un mediador derivado de fosfolípidos y producidos por mastocitos, plaquetas y leucocitos, y por el endotelio. Además de la agregación plaquetaria y de la liberación de gránulos (de ahí su nombre), el PAF es capaz de desencadenar la mayoría de las reacciones vasculares y celulares de la inflamción: vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular (de 100 a 10.000 veces más potente que la histamina), broncoconstricción, aumento de la adhesión leucocítica, quimiotaxia y estallido oxidativo. Productos de la coagulación Los receptores activados por proteasas (PAR), expresados en la superficie de plaquetas y leucocitos, son activados por la trombina (la proteasa que escinde el fibrinógeno para producir fibrina en la cascada de coagulación). Cininas Las cininas son péptidos vasoactivos derivados del cininógeno, que es una proteína plasmática. La calicreína escinde el cininógeno de alto peso molecular para generar bradicinina, que incrementa la permeabilidad vascular, la contracción del músculo liso, la dilatación de los vasos sanguíneos y el dolor. Neuropéptidos Los neuropéptidos son pequeños péptidos segregados por los nervios sensitivos y diversos leucocitos; inician y regulan las respuestas inflamatorias, incluida la transmisión de dolor.
Patrones morofológicos de la inflamación aguda
Inflamación serosa
La inflamación serosa se caracteriza por la presencia de trasudado líquido, que refleja un aumento moderado de la permeabilidad vascular. Estas acumulaciones en las cavidades peritoneal, pleural y pericárdica reciben el nombre de derrames; el líquido seroso también puede acumularse en otro lugares.
Inflamación fibrinosa
La inflamación fibrinosa es un aumento más pronunciado de la permeabilidad vascular, con exudados que contienen grandes cantidades de fibrinógeno. El fibrinógeno se convierte en fibrina por activación del sistema de coagulación.
Inflamación purulenta (supurativa) absceso
Este patrón se caracteriza por exudados purulentos (pus) consituidos por neutrófilos, células necróticas y edema. Un absceso es una acumulación localizada de inflamación purulenta, acompañada de necrosis por licuefacción, a menudo en un contexto de marco de siembra bacteriana. Con el tiempo, el absceso puede rodearse de una pared y después organizarse en una cicatriz fibrosa.
Evolución de la inflamación aguda
La inflamación aguda se ve afectada por la naturaleza y la intensidad de la lesión, el tejido implica y la sensibilidad de la persona afectada; el proceso evoluciona de una de las tres formas siguientes: Resolución completa, con regeneración de las células nativas y restauración hasta la normalidad. Curación por reposición de tejido conjuntivo (fibrosis), después de destrucción importante de tejido, cuando la inflamación tiene lugar en tejidos sin capacidad de regeneración, o en un contexto de abundante exudación de fibrina (también llamada organización). Progresión a inflamación crónica.
Resumen de la inflamación aguda
Al encontrar un elemento nociso (p. ej., microbios o células muertas), los fagocitos intentan eliminarlo y segregan citosinas, PG, LT y otros mediadores. Estos actúan sobre las células de la pared vascular para inducir la vasodilatación, concretamente sobre las células endoteliales para favorecer el flujo de salida de plasma y la posterior atracción de los leucocitos. Los leucocitos atraídos son activados, fagocitan a los agentes agresores y producen mediadores adicionales. Al ser eliminado el agente lesivo, mecanismos reguladores adicionales. Al ser eliminado el agente lesivo, mecanismos reguladores antiinflamatorios se oponen al proceso, recuperándose el estado de salud normal. Si el elemento nociso no puede ser eliminado eficazmente, es ´posible la inflamación crónica.
