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Una revisión sobre las enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patógenos, incluyendo bacterias, hongos, virus, protozoos y otros parásitos, así como agentes no convencionales como los priones. Se discuten las diez causas principales de muerte por enfermedades infecciosas entre 2001 y 2002, y el concepto de enfermedades emergentes, que se refiere a enfermedades nuevas o evolucionadas que pueden ser más graves y difusibles. Se mencionan ejemplos históricos y actuales de enfermedades emergentes, y se discuten factores que contribuyen a su aparición y difusión, como el crecimiento de la población humana, el cambio climático y la práctica de sexo sin protección. Se destacan la importancia de la seguridad alimentaria y la aparición de enfermedades emergentes en animales no zoonóticas.
Tipo: Apuntes
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LO QUE VD. DEBE SABER SOBRE
de
la gripe del pollo a la tuberculosis
Elías F. Rodríguez Ferri
INFECCIONES EMERGENTES Y
ENFERMEDADES NUEVAS
(de la gripe del pollo a la tuberculosis)
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades infecciosas están causadas por micro- organismos patógenos que incluyen bacterias, hongos mi- croscópicos, virus, protozoos y otros parásitos (helmintos y ar- trópodos), a los que recientemente se ha añadido también otros agentes no convencionales como los priones, que causan en- fermedades neurológicas degenerativas, como el mal de las vacas locas o encefalopatía espongiforme bovina.
El término ‘infección’ refiere solamente la situación en la que un microorganismo patógeno se instala en un hospeda- dor susceptible. Después ese agente tendrá que superar las barreras defensivas (la inmunidad innata y la específica) y solo si logra vencerlas, colonizará los tejidos, se difundirá y, si es capaz de ello, producirá los síntomas y lesiones que caracte- rizan el cuadro clínico de la enfermedad. Con frecuencia, ‘in- fección’ se hace sinónimo de ‘enfermedad infecciosa’ aunque, en rigor, lo primero no implica necesariamente lo segundo, siendo siempre un paso previo para ella.
Con los grandes descubrimientos del siglo XX, en particu- lar el desarrollo de los antibióticos y de las vacunas, el ser hu- mano estuvo tentado a imaginar un mundo exento de enfer- medades infecciosas. Contribuyó, también, algunas medidas como la introducción de la cloración del agua para el abaste- cimiento público y la pasteurización de la leche. La realidad ha puesto de manifiesto, sin embargo, un panorama claramente diferente al deseado, como puede observarse por las estadís- ticas oficiales de muerte atribuidas a enfermedades infeccio- sas (Tabla 1) y ello sin contar otros problemas añadidos que incluyen, secuelas, pérdida de calidad de vida, problemas la- borales, sociales, etc.. Según puede verse, las diez enferme- dades más mortíferas produjeron en 2002 casi trece millones de fallecimientos y hay que estar de enhorabuena, porque en el año anterior habían sido quince. Es de destacar el peso re-
(^1) OMS: Organización Mundial de la Salud
lativo de cinco enfermedades (enfermedades respiratorias, SIDA, tuberculosis, diarreas y malaria) que producen el 91,8% del total. Por otro lado, solo la viruela ha sido erradicada ofi- cialmente y han hecho su aparición numerosas enfermedades nuevas; a estos procesos, se les ha dado en denominar pro- cesos nuevos o emergentes. Tabla 1. Las diez causas principales de muerte por enfermedades in- fecciosas en 2001 y 2002 (Hamburg y Lederberg, 2003 y OMS^1 , 2004)
Enfermedad Orden preferente Número estimado de muertes al año 2001/2002 (000) Infecciones respiratorias 1 3.871 /3. SIDA 2 2.866/2. Diarreas 3 2.001/1. Tuberculosis 4 1.644 / 1. Malaria 51.124/1. Sarampión 6 745/ Tosferina 7 285./ Tetanos 8 282/ Meningitis 9 173/ Sifilis 10 167/ Total de casos 15.158/12.
El término emergente se aplica a aquellas enfermedades que se describen por primera vez y que destacan por su gra- vedad y capacidad de difusión. Una enfermedad emergente es el resultado de la evolución o el cambio de un agente patógeno existente con anterioridad, y que da lugar a un cambio de clase de hospedador, vector, patogenicidad o cepa, o también como una infección o enfermedad nueva, no conocida hasta enton- ces. En otras ocasiones, una enfermedad conocida por la cien-
Fig.1. La peste bubónica, un prototipo de enfermedad emergente en la Edad Media. Detalle de ‘La Peste en Ashdod’ (Nicolas Poussin. 1630) y de la vesti- menta utilizada por los médicos de la época (Doctor Peste) para la atención y tratamiento de los enfermos. El traje de lino protegía de las picaduras de las pul- gas y el pico, lleno de aceites dulzones y olorosos, neutralizaba la pestilencia de los cuerpos (gallery.euroweb.hu/.art/p/poussin/1/09plague.jpg; en.wikipe- dia.org/.wiki/Butonic_plague).
Los ejemplos de enfermedades emergentes son, en suma, muy numerosos y existen listas confeccionadas por organis- mos internacionales que recogen con bastante coincidencia gru- pos de problemas con este carácter (Tabla 2).
En el campo animal la situación es similar, aunque el fe- nómeno sea menos conocido por la opinión pública, con ex- cepción de aquellos casos que tienen el carácter de zoonosis. La peste bovina en el siglo XVIII, el carbunco bacteridiano y la rabia en el XIX o la enfermedad de Newcastle en la primera mitad del XX, constituyen ejemplos bien significativos. A partir de los años cincuenta, asociados a diversos factores, han ido apareciendo procesos nuevos y emergentes, como es el caso de las pestes porcinas (clásica y africana) y otros muchos o, más recientemente, la parvovirosis canina, el síndrome respi- ratorio reproductivo porcino, la pleuroneumonía porcina, la mi- xomatosis y la enfermedad hemorrágica vírica del conejo, la encefalopatía espongiforme bovina, etc.
Tabla 2. Enfermedades emergentes (E) y reemergentes (RE) (NIH, 1999) Enfermedad Agente Reconocimiento
Cólera humano Vibrio cholerae 0139 1992
Criptosporidiosis C riptosporidium parvum RE Difteria Corynebacterium diphteriae R Enfermedad de Lyme Borrelia burdorgferi 1982
Esquistosomiasis Schistosoma spp RE Fiebre amarilla Flavivirus RE
Fiebre de Ébola Filoviridae 1977 Fiebre de Lassa Arenaviridae 1969 Influenza pandémica Orthomyxoviridae emergencia periódica
Legionelosis Legionella pneumophila 1977 Malaria Plasmodium spp RE
Meningitis y otras Streptococcus grupo A RE Rabia Rhabdovirus RE Sarampión Morbillivirus RE
SIDA HIV Retrovirus 1983 Síndrome pulmonar Bunyaviridae. Virus sin nombre 1993
Síndrome urémico hemolítico Escherichia coli 0157:H7 1982 Tosferina (pertusis) Bordetella pertussis RE
Tuberculosis Mycobacterium tuberculosis RE Ulceras gástricas Helicobacter pylori 1983
Las enfermedades reemergentes se refieren a desórdenes que en el pasado constituyeron problemas de salud principa- les, bien de forma global o en un determinado territorio, pero que después redujeron su incidencia (y consecuentemente, su preocupación por ellas), hasta casi la eliminación. Por razones distintas, vuelven a representar problema para una proporción importante de la población; es el caso de la malaria o de la tu- berculosis ( Mycobacterium tuberculosis ). Otros ejemplos po- drían encontrarse en la tosferina, la rabia, el sarampión, etc.
sios, mesas redondas, etc. en los que el análisis de estas en- fermedades se llevó a cabo de forma conjunta con la descrip- ción de una doctrina nueva y principios para su mejor conoci- miento y control. Recientemente, Hamburg y Lederberg (2003) han publicado una actualización de dicha obra con idéntica re- percusión, o más, que la primera. A modo de conclusión, pues, el carácter emergente de un microorganismo puede expresarse mediante (Cuadro 1):
a) su aparición por primera vez, lo que no es fácil de es- tablecer y probablemente es raro (ejemplo la legionelosis) b) un aumento de la capacidad de difusión apareciendo en zonas diferentes de las que resultaban habituales y afec- tando a mayores poblaciones (como en el SIDA o la fiebre hemorrágica por el virus ebola) o en poblaciones nuevas (trabajadores en áreas sometidas a cambios ecológicos, por ejemplo en los trabajos de deforestación o reforestación, al exponerse a insectos, animales o ambientes que pueden albergar agentes nuevos o inusuales). c) un incremento evidente en la patogenicidad en el caso de enfermedades conocidas (ejemplo la gripe) d) el reconocimiento del carácter infecto-contagioso en enfermedades conocidas pero no vinculadas a agentes in- fecciosos (como en la enfermedad de Lyme o las úlceras gastroduodenales) e) dificultades añadidas en la lucha; aparición de resis- tencias frente a fármacos (en enfermedades nosocomiales por MRS o VRS^4 ) f) nuevos tipos de transmisión, en particular a través de los alimentos (como en la EEB)
Cuadro 1. Resumen de las condiciones que definen el carácter emergente
(^4) MRS: Staphylococcus aureus meticilin resistente; VRS: Streptococcus van- comicina resistente
Aunque los mecanismos de emergencia no siempre se com- prenden con facilidad, cuando se estudian de forma conjunta los agentes, las infecciones y las enfermedades por ellos produci- das (es decir, causas y consecuencias), se observan circuns- tancias asociadas, bien como elementos predisponentes o de- sencadenantes de la situación. La convergencia o asociación de este tipo de factores crean o pueden hacerlo un entorno par- ticular en el que puede surgir la enfermedad y, después, man- tenerse. Una de las cuestiones más evidentes en la actualidad es la creciente interacción entre animales (domésticos y silves- tres) y el ser humano, que representa un factor crítico y cada vez más importante en la dinámica de las enfermedades emer- gentes en general y en la transmisión de los agentes de zoo- nosis en particular. Analizaremos, a continuación cada uno de estos factores que pueden observarse agrupados en la Fig. 2.
Fig. 2. Un modelo de convergencia para la aparición de enfermedades emer- gentes y reemergentes (L. J. King. 72ª Sesión OIE, 2004). El centro del modelo representa la convergencia de los factores que conducen a la emergencia de una enfermedad infecciosa.
lléndose del sistema inmune. Otros se recubren con compo- nentes de superficie que mimetizan otros de los tejidos, lo que permite que el sistema inmune no les reconozca como extra- ños y que así no active la respuesta. Los microorganismos pa- tógenos poseen capacidad para colonizar tejidos, órganos o sistemas de los animales o el hombre y, para ese fin, han de- sarrollado o simplemente adquirido mediante incorporación o intercambio, genes o productos que les permite esta función.
Fig. 3. Algunos ejemplos de microorganismos patógenos, causantes de enfer- medades emergentes en los animales y el hombre: E.coli 0157:H7 (colitis he- morrágica), Listeria monocytogenes (listeriosis), Borrelia burdorgferi (enferme- dad de Lyme (www.punkki.net/ numerokuvat/67.html), influenza o gripe aviar (vi- rus influenza A), Mycobacterium tuberculosis (tuberculosis), y virus rábico.
Las modernas tecnologías demuestran que la transferen- cia horizontal o lateral del ADN es un suceso común en la naturaleza y que, en la práctica, puede ser la responsable de la emergencia de muchas especies microbianas nuevas. La transferencia puede implicar el intercambio de genes de viru- lencia (que confieren capacidad patógena) y/o de otros genes que se requieren para adaptarse a un hospedador o un am- biente particular. El intercambio de genes es un mecanismo tan consolidado entre las bacterias que algunas regiones cro- mosómicas específicas de especie se denominan ‘ islas de pa- togenicidad ’. La transferencia de una isla de patogenicidad de una bacteria a otra puede convertir una cepa atenuada en otra patógena y lo contrario.
En definitiva pues, la capacidad para adaptarse es un re- quisito fundamental para el éxito en la supervivencia evolu- tiva de cualquier forma de vida, pero resulta crucial en el caso de los microorganismos patógenos que deben hacer frente a las defensas del hospedador y a la competencia con otros mi- croorganismos de la microbiota.
La adaptación y la evolución hacen uso de distintos me- canismos que revisaremos brevemente.
Mutación.- Todos los tipos de microorganismos sufren mu- taciones (cambios en el material genético, ADN), siendo la tasa con la que se producen inversamente proporcional al tamaño de su genoma, lo que en la práctica implica que los virus mu- ten con mas frecuencia que las bacterias, que éstas lo hagan más que los hongos y estos que los protozoos. De modo par- ticular los virus ARN y, especialmente los retrovirus, presentan tasas de mutación muy altas, que les permite adaptarse con rapidez a cualquier cambio en su entorno ambiental^5 , incluyendo la presencia de fármacos, igual que a la presión inmunológica.
(^5) Incluso, muchas bacterias y virus son capaces de ‘sentir’ los cambios en el medio ambiente y dependiendo de ello, sus genes pueden responder de modo instantáneo regulando ciertos sets de otros genes que permiten al microor- ganismo adaptarse al nuevo ambiente.
bioquímicos se ha podido demostrar que la resistencia obe- dece a una mutación espontánea en uno de los genes de la bacteria cuya consecuencia es, bien la modificación del obje- tivo celular del antibiótico (por ej., es el caso de las enzimas necesarias para la síntesis de la pared celular), o la reducción del acceso por disminución del transporte del antibiótico a tra- vés de las capas externas de la bacteria.
Cuando se utiliza un antibiótico eficaz, la emergencia de microorganismos resistentes, que tiene lugar siempre, se se- lecciona a partir de la población inicialmente susceptible. Existen ejemplos en prácticamente todos los grupos microbianos res- pecto de diversos agentes. Veamos algunos:
Fig. 4. Resistencia antibiótica. Antibiogramas. Detalles de la inhi- bición del crecimiento (correio.ff.nl.pt/~aduarte/ p_bactprogram.html).
-La mayoría de las cepas de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa resistentes a la meticilina han de- sarrollado en la actualidad también resistencias frente a qui- nolonas. En el caso de estafilococos y enterococos están emer- giendo en los últimos años cepas resistentes a la vancomicina.
-En Mycobacterium tuberculosis han aparecido cepas mul- tirresistentes, incluyendo a la isoniazida y la rifampicina.
-En 1988 fue aislada en el Reino Unido una cepa de Salmonella enterica Typhimurium multirresistente (cepa DT 104,
aislada de ganado bovino, resistente a ampicilina, cloramfeni- col, estreptomicina, tetraciclinas y sulfamidas) y estable (retiene la resistencia), cuya difusión ha sido espectacular en el am- biente médico, asociándose con tasas de hospitalización dos veces mayores que las de otros serotipos y de letalidad diez veces más altas. En los Estados Unidos es en la actualidad el serotipo más aislado con tasas cercanas al 30% y algo pare- cido está observándose en otros países europeos y asiáticos. En este mismo año investigadores de la Universidad de Taiwán han aislado una nueva cepa de Salmonella enterica Choleraesuis multirresistente, incluyendo resistencias frente a ceftriaxone y ciprofloxacino.
Como es conocido la utilización masiva de antibióticos en producción animal, en el tratamiento de infecciones bacteria- nas de árboles frutales y en la clínica humana y animal, ha fa- vorecido la selección de cepas resistentes 7. El medio hospi- talario, por su parte, es particularmente propicio para la difu- sión de resistencias, hecho que resulta favorecido por la concentración de los enfermos.
- Presión inmunológica
La presión inmunológica manifestada, por ejemplo, mediante las vacunaciones sistemáticas , o simplemente como forma de defensa natural a cargo del sistema inmune , puede ser el origen de cambios o pérdidas en antígenos críticos para la neu- tralización del microorganismo, lo que representa una ventaja del patógeno epidemiológicamente útil. Así ocurre por ejemplo en el caso de los virus influenza, en los que la redistribución
(^7) Las primeras autorizaciones de antibióticos como aditivos promotores del cre- cimiento animal incluyeron 13 productos (Directiva 70/524/CEE) y aumentó hasta 24 en diciembre de 1998. En la actualidad el Consejo de la UE ha prohibido ya la utilización de la mayoría mánteniéndose únicamente de forma temporal 4 (prohibición a partir de enero de 2006) : flavofosfolipol, mo- nensina sódica, salinomicina sódica y avilamicina.
(^8) Completamente demostrado entre los africanos, determinadas tribus del pa- cífico y algunas poblaciones de indios americanos, de Canadá; entre los bo- vinos, se ha mantenido siempre que las razas rústicas son mucho más re- sistentes a la tuberculosis que las razas mejoradas.
ácido glutámico en la hemoglobina. Igual ocurre en otras como la EEB , la tuberculosis 8 o la fiebre amarilla.
El MHC (Complejo Principal de Histocompatibilidad) es, pro- bablemente, la agrupación de genes más polimórfica del ge- noma de los animales. Desde que Haldane propuso en 1949 que las enfermedades infecciosas habían representado una fuerza de selección muy importante en la evolución, se ha dis- cutido mucho acerca de los factores que dirigen y mantienen ese extraordinario grado de polimorfismo.
Zinkernagel y Doherty demostraron que la respuesta de los linfocitos T citotóxicos (Tc) a las infecciones víricas estaba res- tringida por los alelos de clase I del MHC, a partir de lo cual se propuso que los polimorfismos del MHC estaban dirigi- dos por la selección natural causada por las enfermeda- des infecciosas.
Las dos principales hipótesis para explicar el modo en que los microorganismos patógenos pueden dirigir la diversidad del MHC son, por un lado, la que supone la ventaja del he- terocigoto (o selección sobredominante) y, por otro, la que supone la ventaja de los alelos raros. Doherty y Zinkernagel argumentaron que en una población expuesta a un orden de patógenos podría tener ventaja para un individuo el tener la condición de heterocigoto en el loci MHC, ya que ello permi- tiría una respuesta inmune más fuerte que en el caso del homocigoto. La otra hipótesis propone que los individuos con alelos MHC raros responden mejor a las nuevas varian- tes de patógenos que se han organizado para evadir los alelos comunes del MHC. Es posible que ambos mecanis- mos operen simultáneamente, aunque datos experimenta-
les recientes dan más importancia de la ventaja del hetero- cigoto en la resistencia a las enfermedades infecciosas.
Fig. 5. Peter Doherty veterinario australiano y Rolf Zinkernagel médico suizo, re- cibieron en 1996 el Premio Nobel por sus estudios sobre la restricción del MHC (las células T, a través de su receptor de antígeno, solo reconocen pequeños péptidos presentados por las células presentadoras en unión de una molécula del MHC de clase I o de clase II)
Aunque el MHC desempeña un papel central en la defensa, otros muchos factores son también importantes y pueden ser genéticamente polimórficos, como sucede con el TNF (Factor de Necrosis Tumoral). Las reacciones inmunes mediadas por sus receptores son críticas en la patogénesis y control de una amplia variedad de infecciones causadas por bacterias, hon- gos, virus y protozoos; El TNF-α es producido por los macró- fagos y células T y desempeña múltiples funciones en la res- puesta inmune, mientras que el TNF-β (linfotoxina) es secre- tado por las células T CD4+^ inflamatorias y posee actividad citotóxica directa para algunas células.
Existen todavía otros muchos caminos por los que los fac- tores genéticos influyen la susceptibilidad del hospedador. La susceptibilidad a muchas infecciones víricas depende de la pre- sencia de receptores específicos para los virus en la su- perficie de las células hospedadoras, los cuales están deter- minados genéticamente.
